ВВЕДЕНИЕ
Ввиду большого охвата, быстрого распространения и неблагоприятного прогноза хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является многогранной проблемой XXI в. Распространенность этого заболевания увеличивается с возрастом как среди мужчин, так и женщин. За несколько десятилетий средний возраст пациента с ХСН увеличился с 64,0 (±11,9) до 69,9 (±12,2) года. Не менее важный аспект в течении ХСН – гендерные различия: патогенетические механизмы ее развития у мужчин и женщин имеют свои особенности и могут оказывать значимое влияние как на клиническое течение заболевания, так и на краткосрочный и долгосрочный прогноз [1]. Патофизиологические причины гендерных особенностей течения ХСН изучены недостаточно. По статистике, ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) у женщин носит концентрический характер; следовательно, у них формируется ХСН с сохраненной фракцией выброса (ФВ), тогда как для мужчин более характерно развитие ХСН с низкой ФВ [2]. Согласно результатам Фремингемского исследования, процент мужчин среди пациентов с ХСН является наибольшим в трудоспособном возрасте, у женщин же, наоборот, заболевание чаще выявляется в старшем трудоспособном возрасте [3].
Оценка прогноза у пациентов с ХСН привлекает особое внимание специалистов. На начальном диагностическом этапе в рамках обследования больных с подозрением ХСН в крови проводят определение натрийуретических пептидов (НУП). Этим маркерам отводится важная роль в структурно‑функциональном состоянии сердечно‑сосудистой системы и установлении риска развития ХСН.
Определенная доля пациентов имеет генетическую предрасположенность к развитию или прогрессированию сердечной недостаточности [4]. Есть четкое различие между повреждениями в определенных генах, которые приводят к заболеванию, и генетическими разнообразиями в генах, влияющими на заболевание [5]. Для части заболеваний, способствующих развитию сердечной недостаточности, эта связь с генетическими дефектами отчетливо прослеживается, но ввиду противоречивых результатов клинических исследований по оценке полиморфизмов генов их определение не входит в диагностические критерии ХСН [6, 7]. В настоящем исследовании изучены два генетических маркера, которые по результатам исследований показали ассоциацию с развитием и прогрессированием ХСН: полиморфизм rs632793 гена NPPB (кодирует мозговой натрийуретический пептид) и полиморфизм rs5065 гена NPPA (кодирует предсердный натрийуретический пептид) [8, 9].
Цель исследования – оценить клинико-функциональные и молекулярно-генетические особенности пациентов с ХСН.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования одобрил этический комитет ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (№ 147 от 17.10.2022). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие на участие в нем. Исследование проводилось с 01.12.2022 по 01.02.2024.
В исследование вошли 157 пациентов (79 мужчин и 78 женщин) с диагностированной ХСН I–III стадии и I–IV функционального класса (ФК), в возрасте 38–90 лет, которые поступили в отделения круглосуточного стационара ГБУЗ Новосибирской области «Новосибирский областной клинический госпиталь ветеранов войн № 3» и ГБУЗ Новосибирской области «Городская клиническая больница № 1».
Критерии исключения: иммунодефицит, терминальная стадия хронической болезни почек (скорость клубочковой фильтрации < 15 мл/ мин./1,73 м²), онкологическая патология, проведение химиотерапии и прием комбинированных оральных контрацептивов, острые воспалительные и инфекционные заболевания, психические заболевания, которые могли бы затруднять подписание информированного согласия и дальнейший контакт с пациентом.
Диагноз ХСН верифицировали в соответствии с действующими клиническими рекомендациями Российского кардиологического общества (2020) и Европейского общества кардиологов (2021) [10, 11].
В зависимости от ФВ ЛЖ ХСН разделяют на три основные категории: ХСН с сохраненной ФВ (ХСНсФВ; ФВ ЛЖ ≥ 50%), умеренно сниженной (ХСНунФВ; ФВ ЛЖ 41–49%) и сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ; ФВ ЛЖ ≤ 40%).
Участникам исследования проводилось комплексное обследование, которое включало сбор жалоб, данных анамнеза, физикальное обследование, в том числе с проведением антропометрии (определение массы тела, роста, расчет индекса массы тела), определение функционального класса ХСН с помощью теста 6-минутной ходьбы (ФК I 426–550 м, ФК II 301–425 м, ФК III 151–300 м и ФК IV < 150 м). Лабораторные исследования предполагали определение уровня натрийуретического пептида посредством иммуноферментного анализа (набор компании «Вектор-Бест», Россия; референсные значения маркера – 0,00–200,00 пг/ нм), общий анализ крови, биохимический анализ крови. Молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов rs632793 гена NPPB и rs5065 гена NPPA выполнялось на базе лаборатории молекулярно-генетических исследований в ФГБУН «Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук». Генотипирование осуществляли с помощью метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК. Также проводились инструментальные обследования – электрокардиография и эхокардиография.
При определении антропометрических данных пациентов оценивался ИМТ. Показатель в диапазоне 25,0–29,9 соответствовал категории избыточного веса, 30,0–34,9 – ожирению 1-й степени, 35,0–39,9 – ожирению 2-й степени, свыше 40 – ожирению 3-й степени.
Статистический анализ данных осуществлялся с помощью пакета программ SPSS Statistic версия 23.0 версии и Microsoft Excel 2016. Характер распределения количественных признаков в исследуемой когорте пациентов определялся методом Колмогорова – Смирнова. В случае нормального распределения количественных признаков рассчитывались средние значения и стандартные отклонения (M ± SD), при ненормальном распределении данных – медиана с нижним и верхним квартилем (Ме [LQ; UQ]). Качественные признаки приведены в виде абсолютных чисел и/ или относительных величин в процентах (%). При сравнении количественных данных двух несвязанных выборок в случае нормального распределения применялся t-критерий Стьюдента, при ненормальном распределении – тест Манна – Уитни. При определении ассоциации полиморфизмов использовались критерий хи-квадрат Пирсона, метод отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ). В качестве критического уровня значимости при проверке статистических гипотез рассматривались показатели p ≤ 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Согласно Росстату, к населению моложе трудоспособного возраста относят детей в возрасте 0–15 лет, трудоспособного возраста – женщины 16–54 лет и мужчины 16–59 лет, старше трудоспособного возраста – женщины от 55 лет и старше, мужчины от 60 лет и старше. По классификации Всемирной организации здравоохранения, лица 18–44 лет соответствуют молодому, 45–59 лет – среднему, 60–74 года – пожилому, 75–90 лет – старческому возрасту, люди старше 90 лет считаются долгожителями.
На основании приведенных данных в нашем исследовании мужчины и женщины были распределены по возрасту следующим образом: в группе мужчин доля пациентов молодого возраста составила 8,8% (n = 7), среднего – 19,1% (n = 15), пожилого – 49,4% (n = 39), старческого – 22,7% (n = 18). В группе женщин пациентки молодого возраста составили 1,3% (n = 1), среднего – 7,6% (n =6), пожилого – 42,4% (n = 33), старческого возраста – 48,7% (n = 38; табл. 1). В группах среднего возраста преобладали мужчины (p = 0,04), старческого возраста – женщины (р < 0,001).
Среди всех исследуемых (n = 157) ХСН I стадии была выявлена у 5,1% пациентов (n = 8), IIа стадии – у 52,3% (n = 82), IIб стадии – у 41,4% (n = 65), III стадии – у 1,2% (n = 2). По данным теста 6-минутной ходьбы функциональный статус у 3,9% (n = 6) пациентов соответствовал ФК I, у 29,9% (n = 47) – ФК II, у 63% (n = 99) – ФК III, у 3,2% (n = 5) – ФК IV. В 22,2% (n = 35) случаев была установлена ХСНнФВ, в 24,8% (n = 39) – ХСНпФВ, в 52,8% (n = 83) – ХСНсФВ. При оценке коморбидности ишемическая болезнь сердца встречалась у 63% (n = 99), гипертоническая болезнь – у 96,8% (n = 152), нарушение ритма сердца (НРС) – у 52,2% (n = 82) больных; в когорте пациентов с аритмиями пароксизмальная форма фибрилляции предсердий (ФП) наблюдалась в 32,9% (n = 27), постоянная форма ФП – в 48,8% (n = 40), другие НРС – в 18,3% (n = 15) случаев. Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) имел место у 32,4% (n = 51), приобретенные пороки сердца (ППС) – у 19,7% (n = 31), кардиомиопатии – у 8,2% (n = 13), хроническая болезнь почек (ХБП) 1–4-й стадий – у 54,7% (n = 86) участников. В ходе анализа мультиморбидности атеросклероз брахиоцефальных артерий регистрировался в 28,6% (n = 45), нарушение функции щитовидной железы – в 11,4% (n = 18), заболевания бронхолегочной системы – в 8,9% (n = 14) случаев. Среднее количество нозологий на одного больного составило 2,7 ± 0,8 при оценке коморбидности и 3,0 ± 0,9 при анализе мультиморбидности.
Оценка клинических показателей при разделении исследуемых на подгруппы по гендерному принципу показала, что в группе пациентов мужского пола достоверно чаще фиксировался низкий функциональный класс ХСН (р = 0,01); по остальным параметрам статистически значимых отличий обнаружено не было (табл. 2).
Больные ХСН подвержены высокому риску развития коморбидных состояний, которые связаны с более высоким риском смертности и неблагоприятными исходами [5]. Дополнительные хронические состояния являются серьезной проблемой при сердечной недостаточности. В результате анализа сопутствующей патологии у пациентов в группе мужчин преобладала постоянная форма ФП (р = 0,04). По остальным показателям достоверных различий между группами найдено не было (табл. 3).
Лабораторно-инструментальные данные пациентов общей группы
Средний уровень натрийуретического пептида (n = 157) составил 1545,5 ± 928,75 пг/мл. При оценке липидного профиля были установлены следующие показатели: уровень холестерина (ХС) – 4,1 ± 1,1, липопротеидов низкой плотности – 2,3 ± 0,8, липопротеидов высокой плотности – 2,1 ± 1,9 ммоль/л. При анализе почечной функции среднее значение уровня креатинина составило 111,8 ± 28,6, мочевины – 11 ± 3 мкмоль/л. Распределение по стадиям ХБП оказалось следующим: С1 – 22,2% (n = 35), С2 – 30,5% (n = 48), С3а – 32,4% (n = 51), С3б – 11,4% (n = 18), С4 – 3,5% (n = 6). Средний уровень гемоглобина равнялся 131,7 ± 15,7, эритроцитов – 4,4 ± 0,5 г/л. У 27,3% (n = 43) пациентов была выявлена анемия. Средний уровень глюкозы крови составил 6 ± 1,1 ммоль/л. При разделении исследуемых пациентов на подгруппы по полу достоверных различий по представленным лабораторным данным обнаружено не было (табл. 4).
При оценке эхокардиографических параметров средний объем левого предсердия составил 44,5 ± 11,2 мл/м2, средний конечно-диастолический объем – 111,8 ± 28,3 мл, средний конечно-систолический объем – 61,5 ± 29 мл, средний уровень систолического давления в легочной артерии – 37,6 ± 12 мм рт. ст. При разделении исследуемых пациентов на подгруппы по гендерному признаку статистически значимых различий выявлено не было (табл. 5).
Анализ молекулярно-генетической характеристики
Среди исследуемых (n = 157) была выделена подгруппа пациентов с результатами молекулярно-генетического исследования в количестве 68 человек (36 мужчин и 32 женщины). В таблице 6 представлен перечень 6 генотипов исследованных полиморфизмов. Сначала нами проводился анализ частоты генотипов выбранных однонуклеотидных полиморфизмов в общей группе (табл. 7) и с разделением по половой принадлежности. При анализе генотипов полиморфизмов rs632793 гена NPPB и rs5065 гена NPPA с учетом пола достоверных различий установлено не было (табл. 8).
Затем производилось сравнение частоты генотипов в группе пациентов с ХСН и ФП и в группе с ХСН без ФП, без разделения и с разделением по гендерному признаку, с использованием таблиц сопряженности и критерия хи-квадрата Пирсона. При оценке частоты генотипов и расчете ОШ полиморфизмов rs632793 гена NPPB и rs5065 гена NPPA среди мужчин отмечалась тенденция взаимосвязи генотипа A/G полиморфизма rs5065 гена NPPA (ОШ 2,500; 95% ДИ: 0,467–13,393, р = 0,28) и генотипа T/C полиморфизма rs632793 гена NPPB (ОШ 2,100; 95% ДИ: 0,414–10,664; р = 0,37) с ФП при ХСН. При этом указанная взаимосвязь не была статистически достоверной, вероятно, ввиду небольшой выборки пациентов, в связи с чем нами планируются увеличение выборки и продолжение исследования (табл. 9).
При оценке частоты генотипов и расчете ОШ полиморфизмов rs632793 гена NPPB и rs5065 гена NPPA среди женщин была установлена статистически значимая взаимосвязь генотипа T/C полиморфизма rs632793 гена NPPB с ФП при ХСН (ОШ 6,600; 95% ДИ: 1,229–35,439; р = 0,02). Также наблюдалась тенденция к взаимосвязи генотипа A/G rs5065 с ФП при ХСН (ОШ 2,037; 95% ДИ: 0,379–10,938; р = 0,40; табл. 10).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По данным представленного исследования, выявлен ряд гендерных особенностей у больных ХСН. Пациенты мужского пола были более молодыми, имели более низкий ФК заболевания, в этой группе также достоверно чаще встречалась постоянная форма ФП. При оценке общих лабораторных и инструментальных показателей достоверных различий обнаружено не было. При анализе генетических параметров отмечена статистически значимая взаимосвязь генотипа T/C полиморфизма rs632793 гена NPPB с ФП при ХСН (ОШ 6,600; 95% ДИ: 1,229–35,439; р = 0,02).
Полученные результаты исследования могут быть использованы с целью раннего выявления и профилактики сердечной недостаточности, а также для создания персонализированного подхода к пациентам, что даст возможность оптимизировать диагностику заболевания. Это, в свою очередь, создаст условия для снижения осложнений ХСН и сердечно-сосудистой смертности. Отмеченные гендерные различия обусловливают клинические особенности течения заболевания, что необходимо учитывать при разработке индивидуальной тактики ведения женщин с сердечной недостаточностью.
