Развитие острого повреждения почек (ОПП), сопровождающееся снижением функции почки, является независимым фактором риска смерти у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1, 2]. Прогноз у больного с острой декомпенсацией сердечной недостаточности (ОДСН) при последующем формировании дисфункции почек (кардиоренального синдрома первого типа) ухудшается в 2—2,5 раза, а распространенность данного состояния может достигать 30—40% [3—5]. Венозный застой, который формируется при декомпенсации ХСН в системе почечных вен, вероятнее всего, является значимым гемодинамическим фактором ухудшения функции почки и других органов брюшной полости, тогда как терапия, направленная на коррекцию уровня центрального венозного давления, может предотвращать развитие кардиоренального синдрома [6]. В клинической практике для медикаментозной терапии ОДСН используются петлевые диуретики, нитраты и инотропные препараты в зависимости от уровня системного артериального давления (АД), которые, воздействуя на соответствующие звенья патогенеза при ОДСН, не оказывают влияния на отдаленный прогноз пациента после выписки из стационара [7]. В настоящее время в Российской Федерации эпидемиология кардиоренального синдрома в клинической практике у больных с ОДСН остается малоизученной. Оценка распространенности ОПП, исследование его влияния на прогноз у больного с ОДСН и выявление предикторов неблагоприятного исхода позволят улучшить стратегии диагностики сердечной недостаточности и лечения таких пациентов.
Цель работы: определить распространенность ОПП среди больных с ОДСН и оценить его влияние на прогноз у пациента в клинической практике в условиях стационара.
Материал и методы
В рамках исследования ЭПОХА-Декомпенсация-ХСН [8] была создана выборка больных с ХСН, госпитализированных по поводу декомпенсации заболевания (необходимость проведения интенсивной терапии и внутривенного введения петлевых диуретиков) в один из стационаров Нижнего Новгорода. Выборка сформирована путем отбора историй болезни всех пациентов, госпитализированных за период с 1-го июля 2014 г. по 1-е июля 2015 г. Комитет экспертов осуществлял анализ каждого клинического случая с целью выявления признаков декомпенсации ХСН. В исследование отбирали пациентов, у которых отмечались клинические признаки ОДСН: усиление отечного синдрома, отека легких, формирование асцита или анасарки вне зависимости от этиологических причин ХСН, которым потребовалось внутривенное введение петлевых диуретиков в 1-е сутки. Пациенты поступали экстренно по направлению скорой медицинской помощи или из 10 поликлиник Нижнего Новгорода.
Общее число карт стационарного больного за год исследования составило 5374. В 852 (15,9%) картах были зафиксированы выраженные признаки декомпенсации ХСН. В данной выборке анализировались биометрические и клинические данные пациентов, диагноз при поступлении и выписке, проводимая в стационаре терапия, отмечались данные лабораторных и инструментальных исследований, фиксировался исход госпитализации.
За основу для критериев выявления ОПП у больных с ОДСН были взяты критерии ОПП, в рекомендациях KDIGO [9], которые были нами модифицированы с целью адаптации к возможностям ретроспективного исследования. Несмотря на то что в исходном тексте рекомендаций было указано, что признаком ОПП является повышение показателя креатинина в сыворотке ≥26,5 мкмоль/л в течение 48 ч или увеличение в ≥1,5 раза в течение 7 дней после оценки базового уровня, мы сочли уместным использовать равнозначное по модулю, но противоположное по знаку (уменьшение) изменение уровня креатинина в указанные сроки, что позволило нам диагностировать ОПП на момент поступления. Важным критерием, позволяющим констатировать различие ОПП и хронической почечной недостаточности, является объем диуреза в пересчете на массу тела, который в нашей работе не анализировался по причине отсутствия в историях болезни записей о массе тела пациента. Таким образом, основными критериями, согласно которым выставлялся диагноз ОПП в нашей работе, являлись следующие: в период пребывания больного в стационаре уровень креатинина в сыворотке изменялся (повышался/понижался) в 1,5 раза и более в течение 7 дней; в период пребывания больного в стационаре уровень креатинина в сыворотке изменялся (повышался/понижался) на 26,5 мкмоль/л и более в течение 48 ч; уровень креатинина в период пребывания больного в стационаре как минимум в одном из измерений оказался 353,6 мкмоль/л или выше; этот критерий в изученной нами выборке не встречался изолированно от других критериев и использовался нами как маркер тяжелого повреждения функции почек.
Поскольку критерии, выбранные в качестве диагностики повреждения почек, рассчитываются на основании динамики уровня креатинина, мы анализировали динамику маркеров повреждения почек не менее 2 раз в период пребывания больного в стационаре.
Так как нет единого мнения о риске повреждения печени при повышении уровня трансаминаз в крови, мы выбрали два критерия: 1) уровни аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), превышающие 123 и 111 ед/л соответственно; 2) уровни АлАТ и АсАТ, превышающие 300 и 200 ед/л соответственно [10, 11].
В исследовании OPTIME-CHF показано, что концентрация мочевины в плазме является независимым предиктором летального исхода в стационаре у больных с ОДСН [12], потому в качестве дополнительного предиктора риска, не определенного как непосредственный маркер повреждения печени или почек, но влияющего на прогноз у пациентов с данной патологией, в анализ была включена оценка динамики уровня мочевины.
Статистическая обработка полученных данных. Для статистической проверки гипотез использовали критерий t Стьюдента в случае параметрического распределения данных, критерии χ2 и Манна—Уитни в случае непараметрического распределения данных. Анализ логит-регрессии выполнен при помощи пакета прикладных программ StatSoft Statistica 10.0. Уровнем статистической значимости результатов был определен при р≤0,05.
Результаты
Среди пациентов, госпитализированных в стационар по поводу ОДСН, мы выявили половые различия: 41,9% мужчин и 58,1% женщин (р<0,001). Средний возраст выборки составил 72,6±10,0 года. Мужчины оказались статистически значимо моложе (средний возраст 70,3±10,2 года), чем женщины (средний возраст 74,3±9,5 года; p<0,001). Основные этиологические причины декомпенсации ХСН, которые потребовали экстренной госпитализации, представлены постинфарктным кардиосклерозом и ишемической кардиомиопатией, хронической или пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, гипертоническим кризом, хроническим легочным сердцем. В 9,6% случаев был установлен диагноз дилатационной кардиомиопатии.
Клинические синдромы декомпенсации, по поводу которых больные с ХСН были госпитализированы, представлены отеком легких (1,6%), быстро сформировавшимися клиническими признаками недостаточности функции левого желудочка (18,5%), прогрессированием асцита или анасарки (21,1%) или постепенной (более суток) декомпенсации с увеличением отеков, появлением застойных хрипов в легких, что привело к нестабильности гемодинамики (58,5%).
Уровень креатинина в крови на момент госпитализации или в течение последующих 24—48 ч пребывания в стационаре был оценен у 679 (79,7%) пациентов. Повторный анализ уровня креатинина в ходе госпитализации выполнен у 308 пациентов.
Описанные выше критерии ОПП в полученной выборке были выявлены у 23,1% анализируемых больных с ОДСН. При уровне креатинина выше 353,6 мкмоль/л (8,5%) или повышении уровня креатинина в плазме в 1,5 раза в течение 7 дней (69,1%) дисфункцию почек расценивали как средней степени тяжести и тяжелую, а при изменении уровня креатинина в сыворотке крови на 26,5 мкмоль/л в течение 48 ч (22,5%) — как дисфункцию почки легкой степени. В целом в полученной нами выборке среди пациентов с ОПП превалировала тяжелая и средняя дисфункция почек: суммарная доля этих пациентов составила 77,5%. Менее 25% пациентов с ОПП имели легкую степень нарушения функции почек.
Повышение печеночных трансаминаз до уровня, достаточного, чтобы диагностировать повреждение печени по критерию 1 (в 3 раза выше верхней границы нормы), отмечалось у 5,5% пациентов, а по критерию 2 (повышение уровня трансаминаз в 5—10 раз выше верхней границы нормы) — у 2,3%.
Клиническая характеристика пациентов с ОДСН, различных по наличию ОПП, представлена в табл.1.
Не было статистически значимых половых различий в частоте развития ОПП. Вероятнее всего, риск формирования данного синдрома в меньшей степени зависит от пола, а в большей ассоциирован с выраженностью и быстротой нарушения гемодинамики при ОДСН. Средний возраст пациентов, госпитализированных с признаками ОПП, статистически значимо не отличался от аналогичного показателя в группе без ОПП. Распространенность данного синдрома статистически значимо выше только в возрастной группе старше 80 лет (см. рисунок). Это объясняется тем, что ОПП у больных с ОДСН — достаточно частое явление, а риск его развития с возрастом постепенно увеличивается, достигая максимальных показателей в старших возрастных группах.
Обращает внимание, что среднестатистический пациент с ОПП госпитализируется в стационар с относительно стабильными показателями гемодинамики и сохраненной фракцией выброса — ФВ (50%). На момент обследования в приемном покое средний уровень АД составлял 141,6±28,9/83,5±13,2 мм рт.ст., а средняя ЧСС — 92,6±26,5 уд/мин. При этом доля пациентов, у которых уровень систолического АД (САД) оказался ниже 125 мм рт.ст., составила 29,6% от числа пациентов с критериями ОПП. Среди пациентов, у которых выявлены критерии ОПП, медиана уровня креатинина при поступлении (137,0 мкмоль/л) и медиана максимального уровня креатинина (191,8 мкмоль/л) оказались ожидаемо более высокими, чем у пациентов без критериев ОПП (медиана при поступлении и максимальное значение составляли 114,4 и 125,3 мкмоль/л соответственно).
Сходная тенденция прослеживалась и в отношении уровня мочевины: медиана этого показателя при поступлении (11,9 ммоль/л), а также медиана максимальных достигнутых показателей во время пребывания в стационаре (15,7 ммоль/л) оказались статистически значимо выше у больных с ОПП, чем у пациентов без данного состояния (8,6 и 10,3 ммоль/л соответственно).
Согласно представленной выше стратификации доли пациентов, у которых отмечались маркеры повреждения печени по критерию 1 (более легкому) и по критерию 2 (более тяжелому), оказались статистически значимо более высокими (в 2—3 раза выше) среди больных с ОПП (12,9 и 5,7% соответственно) по сравнению с пациентами без критериев ОПП (4,7 и 1,9% соответственно).
Используя в качестве независимых переменных пол, возраст, уровни креатинина, мочевины, АсАТ, АлАТ при поступлении, максимальные и минимальные, средние уровни САД, дистолического АД (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), показатель ФВ, долю лиц с уровнем САД менее 125 мм рт.ст., а также критерии повреждения печени, мы провели анализ влияния этих ковариат в отношении риска формирования ОПП методом многофакторной бинарной логит-регрессии с пошаговым включением. Результаты анализа представлены в табл. 2. Прогностически наиболее значимыми ковариатами, оказывающими влияние на риск развития ОПП, кроме максимального уровня креатинина (отношение шансов — ОШ 1,18 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,11 до 1,26). Кроме того, выявлены отрицательные связи высокого уровня САД при поступлении (ОШ 0,98 при 95% ДИ от 0,96 до 0,99), минимального уровня креатинина (ОШ 0,82 при 95% ДИ от 0,76 до 0,88) и минимального уровня АлАТ (ОШ 0,95 при 95% ДИ от 0,90 до 0,99). При более высоком САД, меньшем уровне минимального креатинина, меньшем уровне минимальной АлАТ риск развития ОПП снижался.
Мы разделили группу пациентов с ОДСН и ОПП в зависимости от клинического исхода (выжил/умер в стационаре) и провели сравнительный анализ получившихся подгрупп, сопоставив уровни маркеров повреждения почек, печени и гемодинамические показатели (табл. 3).
Мы не выявили статистически значимого влияния пола и возраста на прогноз у пациентов с ОДСН и ОПП. В однофакторной модели уровни креатинина не влияли на исход госпитализации, тогда как уровни мочевины (9,8 ммоль/л у выживших и 13,3 ммоль/л у умерших), а также максимальный уровень АлАТ (32,0 ед/л у выживших и 57,0 ед/л у умерших) и АсАТ (25,2 ед/л у выживших и 35,7 ед/л у умерших) оказались статистически значимо более высокими в подгруппе умерших пациентов. Кроме того, частота выявления критерия 1 повреждения печени (6,9% у выживших и 38,5% у умерших) оказалась выше в 5,6 раза, а критерия 2 (1,7% у выживших и 23,1% у умерших) — в 13,6 раза среди умерших пациентов с ОПП. Эти факты могут указывать на то, что формирование дисфункции печени у больных с ОПП является одним из предикторов летального исхода, при этом тяжелая дисфункция печени при ОПП формируется чаще, чем при легкой. Летальность больных с ОДСН и ОПП не ассоциировалась с ЧСС и ФВ при поступлении. Из гемодинамических параметров на прогноз у пациента влиял уровень САД: в подгруппе умерших пациентов выявлена меньшая медиана САД при поступлении (120 мм рт.ст.), а также большая доля пациентов с САД менее 125 мм рт.ст. (53,8%) по сравнению с выжившими пациентами (аналогичные показатели 140 мм рт.ст. и 24,1% соответственно).
В полученной выборке больных с ОДСН мы выполнили многофакторный анализ влияния возраста, пола, гемодинамических (уровни АД, ЧСС, ФВ) и биохимических (уровни креатинина, мочевины, печеночных трансаминаз) показателей на риск смерти методом бинарной логит-регрессии. Результаты этого анализа представлены в табл.4. Полученные данные позволяют сделать вывод, что риск летального исхода при госпитализации в стационар у больных с ОДСН находится в прямой зависимости от максимального уровня креатинина (ОШ 1,009 при 95% ДИ от 1,003 до 1,014) и максимального уровня АсАТ (ОШ 1,03 при 95% ДИ от 1,007 до 1,050), а также обратно связан с уровнем ДАД при поступлении (ОШ 0,94 при 95% ДИ от 0,92 до 0,96). Таким образом, не только степень нарушения функции почек и состояние гемодинамики, но и степень дисфункции печени могут быть предикторами летального исхода.
Проведен анализ риска летальности пациентов с ОДСН в зависимости от наличия критериев ОПП. Оказалось, что летальность за 13 дней пребывания в стационаре при формировании ОПП при ОДСН составила 18,3% против 3% без данного синдрома (ОШ 7,4 при 95% ДИ от 2,8 до 19,3; р<0,001).
Обсуждение
В Российской Федерации сердечно-сосудистая патология ассоциирована с женским полом только за счет большей продолжительности жизни [13]. Декомпенсация ХСН у более пожилых женщин развивалась достоверно чаще, чем у мужчин.
В полученной нами выборке больных с ОДСН биохимические маркеры, соответствующие определенным нами критериям ОПП, отмечались почти у каждого четвертого пациента (23,1% случаев). Ранее получены сопоставимые показатели в работе D. Forman и соавт. (28%), H. Krumholz и соавт. (28%), регистрах ADHERE (20,4%), ESC-HF Pilot (23%) [3—5, 14].
Мы показали, что среднестатистический пациент с ОДСН и явлениями ОПП в полученной нами выборке не имеет выраженной гипотонии, тахикардии и систолической дисфункции. В регистре ADHERE от 44 до 61% пациентов с ОДСН при поступлении в стационар имели САД 140 мм рт.ст. и выше, и только от 1 до 4% пациентов имели САД менее 90 мм рт.ст. [5]; у 50% госпитализируемых имелась сохраненная ФВ [15].
Выявленная нами распространенность маркеров повреждения печени среди больных с ОДСН оказалась относительно небольшой (не более 5,5%). По данным литературы, частота поражения печени у больных с ОДСН составляет от 9 до 46% [16—18]. Такая высокая вариация показателей может быть обусловлена типом биомаркеров и их количественными значениями, на основании которых диагностировалось поражение печени, сопутствующими коморбидными состояниями и лекарственной терапией [19, 20].
При развитии ОДСН повреждение печени происходит преимущественно по механизму цитолиза с повышением уровня трансаминаз и билирубина [20]. По мнению D.Dufour и соавт. [19], прогностически наиболее значимыми маркерами острого повреждения печени являются уровни АсАТ, превышающие 200 ед/л (чувствительность 91%, специфичность 95%), и АлАТ, превышающие 300 ед/л (чувствительность 96%, специфичность 94%), что составляет в 5—10 раз выше верхней границы нормы, в то время как повышение АсАТ более чем в 10 раз выше верхней границы нормы было выявлено всего лишь у 50% пациентов с острым вирусным гепатитом. При этом в работе J. Biegus и соавт. [20] показано, что менее выраженная дисфункция печени с повышением активности трансаминаз в 3 раза выше верхней границы нормы будет оказывать влияние на прогноз у пациента с ОДСН. Эта же цифра фигурирует и в систематическом обзоре по безопасности статинотерапии [21]. Таким образом, в настоящее время нет общепринятого соглашения относительно уровней маркеров АлАТ и АсАТ для диагностики повреждения печени.
В клиническом исследовании RELAX-AHF было показано, что повышение уровней печеночных трансаминаз ассоциировано с почти в 2 раза более высоким риском смерти по любой причине к 180-му дню наблюдения [16]. В исследовании EVEREST также продемонстрирована положительная связь между дисфункцией печени (низкий уровень альбумина и повышенный уровень общего билирубина) и увеличением риска смерти больных с ОДСН [10].
В регистре ADHERE [22] основными предикторами летального исхода в стационаре у больных с ОДСН оказались уровень мочевины и креатинина крови, низкий уровень АД, что в целом согласуется с полученными нами результатами. Согласно полученным нами данным, статистически значимое влияние на риск смерти в стационаре оказывает сочетание дисфункции печени и почек.
В работе S. Gottlieb и соавт. [23] показано, что даже небольшое повышение уровня креатинина в сыворотке крови (0,1 мг/дл) может являться маркером повреждения почек и будет ухудшать прогноз у пациентов данной категории. В полученной нами выборке отсутствие предикторного влияния уровня креатинина на риск летального исхода в однофакторном анализе среди умерших пациентов с ОПП и его присутствие в многофакторном анализе у пациентов с ОДСН может быть объяснено недостаточным размером выборки.
Летальность в регистре ADHERE у пациентов с ОДСН составляла 2,8% при систолической дисфункции и 3,9% при сохраненной функции миокарда. При этом независимо от функции миокарда повышение уровня креатинина более 2 мг/дл удваивало летальность [22]. В работе H. Krumholz и соавт. получены аналогичные результаты: при формировании ОПП летальность увеличивалась с 3 до 7% [4]. В нашей работе среди пациентов с ОПП выявлен неожиданно высокий риск смерти в стационаре (18,3%), что оказалось в 2 раза выше, чем результаты регистра ADHERE. Летальность среди пациентов без ОПП в нашем исследовании и в регистре были сопоставимы.
Возможными причинами такого расхождения могут быть как более тяжелое клиническое состояние больных с ОДСН к моменту госпитализации, ассоциированное с низкой популяционной эффективностью терапии ХСН на амбулаторном этапе [24], так и низкая эффективность терапии острого кардиоренального синдрома в стационаре.
Таким образом, на основании полученных данных в клинической практике ОПП у больных с ОДСН встречается у каждого пятого пациента, а риск смерти при развитии кардиоренального синдрома увеличивается в 7 раз. Среди больных с ОПП в 3 раза чаще отмечаются критерии повреждения печени, что является дополнительным фактором, ухудшающим прогноз у пациента. В данных условиях применение устоявшихся алгоритмов медикаментозной терапии (петлевые диуретики, нитраты и инотропные препараты), не влияющие на долгосрочный прогноз пациента, окажется недостаточным для снижения летальности и смертности у больных с ОДСН. Тактика лечения таких пациентов должна предусматривать применение препаратов, способных уменьшить не только выраженность симптомов декомпенсации, но также степень дисфункции почек и печени. Одним из перспективных вариантов может оказаться расширение существующей схемы медикаментозной терапии ОДСН за счет добавления препарата серелаксин. В клинических испытаниях данного лекарственного средства по сравнению с плацебо продемонстрировано снижение выраженности клинической симптоматики ОДСН и уровней в плазме крови биохимических маркеров декомпенсации, маркеров повреждения почек и печени уже в первые дни от начала терапии [16]. При оценке долгосрочного прогноза у пациентов в группе активной терапии к 180-му дню отмечалось снижение риска смерти как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых заболеваний на 37% [25].
Ограничения исследования. Специфика получения информации о пациентах с ОДСН (ретроспективное исследование) и специфика заполнения первичной медицинской документации, использование которой исходно не планировалось для проведения эпидемиологического исследования, повлекли за собой неполноту сбора данных и могли повлиять на результаты анализа. Следствием этих особенностей исследования явилась низкая прогностическая значимость предикторов при многофакторном анализе, которая позволила лишь определить основные тенденции, но не выразить риск количественно.
Расчетная скорость клубочковой фильтрации является более точной оценкой функционального состояния почки, так как помимо уровня креатинина учитываются такие факторы, как возраст, пол, масса тела пациента. Однако в полученных нами данных оценка массы тела пациента врачами лечебно-профилактического учреждения была выполнена лишь в 36,2% случаев, поэтому перенос результатов анализа данного показателя на всю выборку без систематической ошибки был бы маловероятным.
Риск развития ОПП или летального исхода в стационаре, безусловно, коррелирует с уровнем САД при поступлении и в период пребывания в стационаре. Однако эта зависимость не линейная, а скорее всего, носит U-образный характер: как при более высоких, так и при более низких уровнях САД риск развития ОПП и летального исхода будет возрастать. На основании представленных в статье данных нельзя определить оптимальный диапазон САД или целевые значения САД, при которых риск ОПП или летального исхода оказался бы минимальным.
Заключение
В клинической практике маркеры острого повреждения почек и печени у больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности отмечаются в 23,1% случаев, тогда как маркеры повреждения печени — в 2,3—5,5%. При развитии острого повреждения почек вероятность сопутствующего повреждения печени возрастает в 2,7—3,0 раза.
Острое повреждение почек у больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности приводит к увеличению риска смерти в 7 раз. Летальность 18,3% у пациентов с острым повреждением почек оказалась в 2—3 раза выше, чем у аналогичных пациентов в зарубежных исследованиях. Риск смерти у больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности при развитии острого повреждения почек был обратно связан с уровнем диастолического артериального давления при поступлении и находился в прямой зависимости от максимальных уровней креатинина и аспартатаминотрансферазы, достигнутых в период пребывания в стационаре. Среди умерших пациентов с острым повреждением почек критерии повреждения печени отмечались в 13,6 раза чаще, чем среди выживших.
Вероятность формирования острого повреждения почек и вероятность летального исхода в стационаре при развитии острой декомпенсации сердечной недостаточности не зависят от возраста (вплоть до возрастной группы старше 80 лет) и от пола больного.
Показатель фракции выброса не оказывал статистически значимого влияния ни на риск развития острого повреждения почек, ни на прогноз пациента с острым повреждением почек. Более того, для больных с острым повреждением почек и острой декомпенсацией сердечной недостаточности были характерны сохранные уровни гемодинамики (доля пациентов с уровнем систолического артериального давления менее 125 мм рт.ст. составила 26,9%) и сократимости миокарда (средняя фракция выброса составила 50,2±13,7%).
В лекарственной терапии пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности целесообразно использовать не только патогенетические лекарственные средства, уменьшающие симптоматику застоя, но и препараты, способные снижать степень повреждения почек и печени, а также влияющие на выживаемость пациентов в отдаленном периоде.
