Первый опыт клинического применения нового антиаритмического препарата III класса ниферидила у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий

Ранее было показано, что нибентан обладает холинолитической активностью. Подобное влияние может рассматри­ваться в качестве свидетельства существования еще одной мишени для достижения антиаритмического действия. Такой мишенью, в частности, могут быть холинорецепторы (напри­мер, М2).

На предсердных волокнах крысы и кролика было показано, что ниферидил в дозе 1 мкмоль ослабляет действие негид­ролизуемого аналога ацетилхолина карбохола (рис. 3) [30]. Подобное действие может быть особенно важно при вагусзависимых наджелудочковых тахиаритмиях, включая мерца­ние и трепетание.

Рисунок 3. Восстановление под действием ниферидила (1 мкмоль) длительности ПД предсердных клеток крысы (А) и кролика (Б), укороченных под действием карбохола (Кх).

Представлены записи ПД крысы (А) и кролика (Б) в контроле, после добавления карбохола и последующего добавления ниферидила на фоне карбохола. ПД - потенциал действия.

Действие ниферидила на рефрактерные периоды и скорость проведения возбуждения

Было установлено, что увеличение рефрактер­ных периодов под действием ниферидила значитель­но более выражено в предсердиях, чем в желудочках (рис. 4).

Рисунок 4. Зависимое от дозы действие ниферидила на эффективные рефрактерные периоды (ЭРП) предсердий и желудочков собаки.

Степень увеличения эффективного рефрактерного периода (ЭРП) под действием ниферидила (дозы 1, 5, 10, 20, 40, 80 мкг/кг) как в предсердиях, так и в желудочках не зависела от исходной частоты стимуляции. Изменения ЭРП предсердия были досто­верно выше контроля при всех испытанных дозах (кроме дозы 1 мкг/кг) и при всех межстимуляционных интервалах (р<0,01). В то же время ЭРП желудочка достоверно возрастал только при дозе 40 мкг/кг (р<0,05) (см. рис. 4).

При регистрации электрограммы пучка Гиса ниферидил при всех испытанных дозах не влиял на интервалы AH и HV. При картировании правого предсердия было показано, что ниферидил в дозах 20 и 40 мкг/кг не влиял на скорость прове­дения возбуждения по предсердиям.

Ниферидил не влиял на продолжительность интервала PQ и комплекса QRS у собак в дозах от 1 до 80 мкг/кг. Начиная с дозы 10 мкг/кг происходило достовер­ное увеличение сердечного цикла. Следует отметить влияние препарата на интервал QT, который статистически достоверно увеличивался при дозе 20 мкг/кг. Однако при дальнейшем увеличении дозы вплоть до максимальной (80 мкг/кг) допол­нительного увеличения этого интервала не происходило. При этом корригированный интервал QT (QTc) не изменялся ни при одной из тестированных доз.

Антиаритмическая активность ниферидила на моделях ваготонической ФП

Антиаритмическую активность ниферидила изучали на ФП, которую поддерживали с помощью стимуляции блуж­дающих нервов у наркотизированных собак на сердце in situ. ФП вызывали стимуляцией правого и левого блуждающих нервов в сочетании с кратковременной электростимуляцией ушка правого предсердия.

Эффективность ниферидила в прекращении и предотвра­щении ФП оказалась дозозависимой. Доза 5 мкг/кг при внутривенном введении более чем в 60% случаев прекращала ФП и ни в одном случае не предотвращала ее возникновения. По мере повышения дозы препарата возрастал процент пре­кращения и предотвращения ФП. При дозах 20 и 40 мкг/кг в 100% случаев прекращалась аритмия, а предотвращение ФП максимально достигало 80% [31].

Модель, в которой ФП поддерживается с помощью стимуля­ции блуждающих нервов, является одной из часто используемых для проверки активности ААП на предсердиях. Вагусная стимуляция вызывает неоднородные уменьшения рефрактерности в разных участках предсердий, создавая условия, необходимые для возникновения и поддержания ФП фун­кциональной природы. Эта модель применялась разными группами исследователей для тестирования ряда препаратов III класса, таких как d-соталол, амбазилид, дофетилид, азимилид, MS-551, NIP-142, нибентан.

В этих работах показано, что основным механизмом дейс­твия ААП III класса является увеличение предсердной длины волны (произведение ЭРП на скорость проведения). В резуль­тате увеличения предсердной длины волны увеличивается размер индивидуального контура циркулирующей волны, что приводит к уменьшению числа контуров re-entry, способных одновременно уместиться в границах предсердной ткани. Когда длина волны достигает критической величины, поддер­жание циркуляции возбуждения становится невозможным и ФП прекращается. Таким образом, эффективность ААП зависит от его влияния на длину волны.

Аналогичную картину наблюдали в условиях картирования. По данным анализа эпикардиального картирования предсер­дий во время прекращения ФП, под действием ниферидила снижалась частота активации предсердий (увеличение дли­тельности предсердного цикла) за счет постепенного умень­шения числа одновременно существующих волн возбуждения до полного прекращения re-entry. Эти изменения коррелиро­вали с увеличением ЭРП предсердий под действием препарата на фоне стимуляции блуждающих нервов. Введение первой дозы ниферидила (5 мкг/кг) купировало ФП у 4 из 6 собак, что сопровождалось увеличением ЭРП от 93 до 121±6 мс. Следует еще раз подчеркнуть, что ниферидил не влиял на скорость проведения по предсердиям. Таким образом, антиаритмическое действие препарата при ФП объясняется увеличением предсердного ЭРП, сопровождающееся ростом длины волны и прекращением re-entry (рис. 5).

Рисунок 5. Пример купирования ФП под действием 20 мкг/кг ниферидила.

Верхняя кривая — электрограмма предсердий; П — активность предсердий; Ж — активность желудочков; А и Б, включенные в квадрат, соответствуют картам тотального суправентрикулярного картирования (карты А и Б). На каждой из карт — ВПВ и НПВ — верхняя и нижняя полые вены; УЛП и УПП — ушко левого и правого предсердия; ЛВ — легочные вены. Изохроны на картах А и Б построены с шагом 10 мс. Стрелками обозначена ротация волны возбуждения; пунктирной линией на Б — область блокады распространения волны возбуждения в результате увеличения рефрактерности под действием ниферидила.

Обобщающие данные об эффективности прекращения и предотвращения ФП в диапазоне доз от 5 до 40 мкг/кг ука­зывают на то, что именно в этом диапазоне доз может быть достигнуто искомое антиаритмическое действие ниферидила при его клиническом использовании [30, 31].

Таким образом, в ходе экспериментального изучения ниферидила было обнаружено следующее.

Ниферидил достоверно замедляет синусовый ритм в дозе 10 мкг/кг (внутривенно) и с той же достоверностью увеличивает интервал QT. Однако интервалы QTc, QRS и PQ остаются практически неизменными. Параметры гисограмм остаются неизменными или незначительно (недостоверно) изменяются в широком диапазоне дозировок (от 1 до 80 мкг/кг внутривен­но). Прямые измерения скорости проведения по предсердиям не выявили изменений под влиянием ниферидила в широком диапазоне доз (5—40 мкг/кг внутривенно). Анализ трансмемб­ранных ПД на предсердных волокнах кролика и крысы позво­лил выявить рост ПД на уровне 90% реполяризации, который достоверно (р<0,05) начинался с дозы ниферидила 0,1 мкмоль. Удивительные различия выявлены при измерении рефрактер­ных периодов в разных отделах сердца: достоверные различия в рефрактерности по сравнению с контролем в предсердиях начинаются уже при дозе в 5 мкг/кг внутривенно, тогда как с той же степенью достоверности (р<0,05) рост ЭРП периода желудочков отмечен при дозе 40 мкг/кг, т.е. получены 8-кратные различия по дозе. Эти различия имеют принципиальное значе­ние, так как указывают на то, что при использовании данного препарата угроза появления осложнений типа TdP при купиро­вании мерцательной аритмии в результате непосредственного действия препарата может быть существенно меньше, и поэтому применение ниферидила может оказаться более безопасным по сравнению с другими препаратами III класса.

Полученные данные свидетельствуют об определенном сходстве механизма действия ниферидила с ионным механиз­мом действия нибентана, главным из которых является его способность подавлять калиевые токи. Аналогичным свойс­твом обладает не только нибентан, но и целый ряд других новых ААП III класса.

Представленные данные свидетельствуют о том, что ниферидил — новый отечественный ААП III класса, действующий на миокард предсердий в исключительно низкой дозе, может внести свой вклад в эффективное и безопасное лекарствен­ное лечение ФП, ТП и других форм нарушений ритма сердца [30—32].

Результаты клинического исследования ниферидила

Электрофизиологические эффекты ниферидила (I фаза клинических испытаний)

Электрофизиологические эффекты препарата изучались в условиях рентгеноперационной при проведении диагности­ческого внутрисердечного исследования у 10 индивидуумов без органического поражения сердца и сопутствующей пато­логии внутренних органов. Ниферидил вводился внутривенно в дозах от 5 до 20 мкг/кг. Обнаружено, что любая из указанных доз не изменяла показателей, характеризующих проводимость. Увеличение ЭРП предсердий и правого желудочка, а также интервала QT происходило, только начиная с дозы 15 мкг/кг. Введение ниферидила в дозе 20 мкг/кг сопровождалось даль­нейшим достоверным удлинением ЭРП обоих предсердий без дополнительного удлинения ЭРП правого желудочка (рис. 6).

Рисунок 6. Удлинение эффективных рефрактерных периодов правого предсердия (ПП), левого предсердия (ЛП), правого желудочка (ПЖ) и интервала QT под дествием ниферидила в дозе 20 мкг/кг.

Ниферидил в дозе 20 мкг/кг незначительно удлинял сред­ний сердечный цикл. Ни в одном случае не было зарегистри­ровано побочного, в том числе проаритмического действия.

Таким образом, спектр электрофизиологических эффек­тов ниферидила, проявившихся у обследованных пациентов в дозах 15 и 20 мкг/кг, характерен для ААП III класса.

Эффективность и безопасность ниферидила при медикаментозной кардиоверсии (МКВ) у больных с персистирующей формой ФП и ТП (II фаза клинических испытаний)

Выраженное увеличение ЭРП под действием ниферидила, выявленное в ходе I фазы клинических испытаний, явилось весомым обоснованием дальнейшего изучения противоаритмического действия препарата у больных с ФП и ТП.

Целью исследования была оценка эффективности и безо­пасности внутривенного введения ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг для восстановления синусового ритма у больных с персистирующей формой ФП и ТП. В исследование включа­ли пациентов в возрасте от 18 лет с персистирующей формой ФП и ТП (длительность не менее 7 сут), мужчин и женщин (недетородного возраста), подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения явились органическая патология сердца (постинфарктный кардиосклероз, хроническая сердечная недостаточность, пороки сердца, первичные заболевания миокарда), фракция выброса левого желудочка <40% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ); острый коронарный синдром; в анамнезе проаритмическое действие какого-либо ААП, ЖТ или фибрилля­ция желудочков, синкопальные состояния; имплантирован­ный электрокардиостимулятор; семейный анамнез синдро­ма удлиненного интервала QT; отрицательные результаты предшествовавшей электрической и/или МКВ; признаки дисфункции синусного узла (синусовая брадикардия с часто­той сердечных сокращений (ЧСС) <50 уд/мин, синоатриаль­ные блокады), предшествовавшие возникновению аритмии, зафиксированные на ЭКГ в покое или во время суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ ЭКГ); нарушения АВ проводимости, зафиксированные на ЭКГ в покое или во время ХМ ЭКГ; длительность комплекса QRS >120 мс в отсутствие признаков предвозбуждения желудочков, удли­нение интервала QT >440 мс; брадисистолическая форма ФП или ТП при средней ЧСС <60 уд/мин в дневное время или паузы >3 с в ночное время по результатам ХМ ЭКГ; выражен­ный гипер- или гипотиреоз; гипокалиемия (<3,5 ммоль/л) или гипомагниемия (<0,45 ммоль/л); клинически значимые повышения активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и креатинина; активный инфекционно­воспалительный процесс; бронхиальная астма; осложненный аллергологический анамнез.

В исследование были включены 30 пациентов (из них 22 мужчины) со средней продолжительностью текущего эпи­зода аритмии 6,1±4,8 мес (от 2 нед до 24 мес). Длительность заболевания, определяемая как время от первого возникнове­ния ФП или ТП до момента включения в настоящее исследова­ние, составила 41,5 ± 88,35 мес (от 1 мес до 35 лет). Из 30 боль­ных у 28 имелась персистирующая форма ФП, у 2 — ТП.

Клиническое обследование включало проведение клини­ческого и биохимического анализов крови, коагулограммы, анализа мочи, определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина Т4 в сыворотке крови, регист­рацию ЭКГ, ХМ ЭКГ, трансторакальную и чреспищеводную ЭхоКГ (для исключения тромбоза левого предсердия).

В качестве основного заболевания были диагностированы: артериальная гипертензия у 24 (80%) пациентов, постмиокардитический кардиосклероз у 2 (6,7%), атеросклеротический стеноз устья аорты легкой степени у одного (3,3%), открытое овальное окно у 3 (10%). У 3 (10%) пациентов по резуль­татам обследования патологии сердечно-сосудистой систе­мы выявлено не было и мерцательная аритмия расценена как идиопатическая.

У 2 пациенток был выявлен субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ 5,64 и 4,86 мМЕ/л), у остальных пациентов уро­вень ТТГ и свободного тироксина Т4 был в пределах нормы.

По данным трансторакальной ЭхоКГ средний поперечный размер левого предсердия составил 4,21 см (от 2,9 до 4,75 см), а средняя фракция левого желудочка — 58,67% (от 50 до 60%).

У всех больных были заблаговременно отменены любые ААП (в том числе β-адреноблокаторы и дигоксин). Препараты отменяли не менее чем за 5 периодов их полувыведения. В случае приема кордарона этот период был не менее 3 мес при условии нормализации длительности интервала QT на момент включения в исследование. Обязательным условием была адекватная антитромботическая терапия варфарином (меж­дународное нормализованное отношение 2—3) или низкомо­лекулярными гепаринами.

Методика введения ниферидила

Для МКВ использовали 0,1% раствор ниферидила — ампу­лы по 2 мл. Препарат разводили в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида. Ниферидил вводили в условиях блока интенсивной терапии при непрерывном мониторировании ЭКГ в 12 отведениях (прикроватный монитор-станция) в течение 24 ч после введения препарата.

Процедура МКВ состояла из 3 последовательных этапов: 1) введение 0,1% раствора ниферидила в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела, разведенного в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно в течение 2—3 мин; 2) в отсутс­твие эффекта (синусовый ритм не восстановлен) через 15 мин повторное внутривенное введение 0,1% раствора ниферидила в дозе 10 мкг/кг (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела); 3) в отсутствие эффекта (синусовый ритм не восста­новлен) через 15 мин повторное внутривенное введение 0,1% раствора ниферидила в дозе 10 мкг/кг (суммарная доза пре­парата 30 мкг/кг массы тела).

Условиями прекращения введения препарата на любом из перечисленных этапов явились восстановление синусового ритма; снижение ЧСС <50 уд/мин; увеличение длительности интервала QT >500 мс; развитие проаритмических эффектов; любые изменения в состоянии пациента, требующие допол­нительных медицинских вмешательств.

Перед введением каждой из представленных выше после­довательных доз препарата и непосредственно после каждого введения регистрировали ЭКГ в 12 отведениях для контроля ЧСС, длительности интервалов QRS, QT, QTc. Оценку интер­вала QT проводили по методу Lepeshkin и Surawics [33] в отве­дении, где данный интервал имел максимальное значение. Коррекцию интервала QT осуществляли по формуле Bazett.

Динамику показателей ЭКГ (PQ, QRS, QT, RR) определя­ли по данным 12-канального прикроватного мониторирования ЭКГ (аппарат монитор-станция Astrocard, Медитек, РФ) в течение 24 ч через 15, 30 и 60 мин после введения последнего болюса или восстановления синусового ритма, затем каждый час в течение суток.

Кроме того, проводили ХМ ЭКГ в 12 отведениях (Astrocard, Медитек, РФ) с включением записи регистратора за 1 ч до нача­ла введения препарата.

Эффективность препарата оценивали по восстановлению синусового ритма в течение 24 ч после его внутривенного введения при постоянном мониторировании ЭКГ больного в палате интенсивной терапии. Через сутки после ведения препарата проводили клинический анализ крови, биохими­ческий анализ крови, общий анализ мочи, регистрацию ЭКГ.

Результаты

Характерным последствием введения ниферидила при ФП служило изменение электрокардиографической картины предсердной аритмии: высокочастотная нерегулярная пред­сердная активность на протяжении 5—10 мин после перво­го введения препарата постепенно снижала свою частоту, приобретая регулярность в значительной части случаев, т.е. трансформируясь в ТП. За этим следовало либо купиро­вание аритмии (рис. 7), либо персистирование ее во вновь приобретенной форме вплоть до последующих инфузий ниферидила.

Рисунок 7. Трансформация ФП в ТП после введения ниферидила (10 мкг/кг) с последующим купированием.

ФП - фибрилляция предсердий; ТП - трепетание предсердий.

При используемой схеме введения препарата после вве­дения 1 болюса ниферидила (10 мкг/кг) синусовый ритм был восстановлен у 18 из 30 больных (т.е. у 60% включенных в исследование).

В число этих 18 больных вошли оба пациента с ТП. Во всех случаях успешной кардиоверсии первым болюсом ниферидила восстановление синусового ритма произошло в течение 8,9±3,3 мин (от 5 до 15 мин) от начала введения препарата.

У 12 из 30 больных через 15 мин после первого введения синусовый ритм не был восстановлен. Из них в одном случае дальнейшее введение препарата было ограничено удлинением интервала QT до 600 мс на фоне сохраняющейся нормосисто­лической аритмии.

Остальным 11 пациентам был введен второй болюс пре­парата в той же относительной дозе 10 мкг/кг, что составило суммарную дозу 20 мкг/кг. У 3 пациентов (т.е. у 10% от числа включенных в исследование) после введения 20 мкг/кг ниферидила произошло купирование ФП. Синусовый ритм у них был восстановлен в течение 23,3±3,5 мин (от 20 до 27 мин).

Оставшимся 8 пациентам ниферидил был введен в третий раз в той же дозе 10 мкг/кг, что составило с учетом двух пре­дыдущих болюсов 30 мкг/кг массы тела. Синусовый ритм был восстановлен у 6 из них, т.е. у 20% от исходного числа включенных в исследование больных. У 5 пациентов восста­новление синусового ритма произошло в срок от 41 до 83 мин после введения третьей дозы препарата. Еще у одного паци­ента синусовый ритм восстановился через 24 ч, с учетом этого среднее время до купирования ФП составило 335±617,8 мин.

Таким образом, при использовании трехэтапной схемы введения антиаритмическое действие ниферидила достиг­нуто у 27 из 30 пациентов и суммарная эффективность препарата составила 90% (рис. 8): в 89% случаев у пациентов с ФП (25 из 28) и у обоих пациентов с ТП.

Рисунок 8. Эффективность НФ в дозе 10-30 мкг/кг в купировании персистирующей форму ФП/ТП.

ФП - фибрилляция предсердий; ТП - трепетание предсердий; НФ - ниферидил.

Средние дозы ниферидила, которые потребовались для восстановления синусового ритма, составили 16±8,5 мкг/кг, а время достижения эффекта — 20,7±21,9 мин. В тех случаях, когда ритм не был нормализован, введенные дозы препарата составили 23,3±11,5 мкг/кг.

Среди пациентов, у которых синусовый ритм был восстанов­лен первым болюсом ниферидила, длительность интервала QT, измеренная в пределах 1 мин после устранения ФП или ТП, составила 473±45 мс, продолжительность QTc — 463±44 мс, а длительность QTU и QTUc 478±54 и 467±45 мс соответс­твенно. У 3 пациентов, у которых аритмия купировалась после введения 20 мкг/кг ниферидила, интервалы QT и QTc составили соответственно 487±12 и 475±36 мс. В 6 случаях, для восста­новления синусового ритма потребовалось введение 30 мкг/кг ниферидила, при этом продолжительность интервала QT сразу после купирования аритмии составила 458±26 мс, а длительность QTc — 486±47 мс. Общая доля пациентов, у которых удлинение QTc после устранения аритмии ниферидилом превысило потен­циально опасную величину 500 мс, составила 22,2% (6 из 27): у 2 после восстановления ритма введением одного болюса нифе­ридила, что составило 7,4% от всех пациентов с эффективной кардиоверсией; у одного пациента после введения 20 мкг/кг ниферидила, что вместе с 2 пациентами 1-й группы составило 11,1% и 3 пациентов, у которых МА была купирована ниферидилом в дозе 30 мкг/кг (рис. 9).

Рисунок 9.Эффективность и безопасность ниферидила (НФ) в дозах 10—30 мкг/кг.

При почасовой оценке длительности интервала QT по дан­ным 12-канального 24-часового ХМ ЭКГ максимальная про­должительность интервала QT составила 502±60 мс, а QTc 550±52 мс. После восстановления синусового ритма у 27 паци­ентов средние значения QT и QTc составили 500±52 и 539±42 мс соответственно. По данным этого же исследования, эпизоды синусовой брадикардии с ЧСС менее 50 уд/мин в дневное время наблюдались у 11 (36,6%) пациентов, в том числе у 8 с эффектом от первого болюса (10 мг/кг), у 2 из тех, кому было введено 20 мкг/кг ниферидила и у одного пациента с синусо­вым ритмом, восстановленным введением 30 мкг/кг нифери­дила. Во всех случаях синусовая брадикардия была гемодина­мически незначимой, пациентами не ощущалась и коррекции не требовала. У 3 пациентов после введения ниферидила в дозе 10 мкг/кг были зарегистрированы неустойчивые пробежки ЖТ, а у одного — короткий эпизод ускоренного идиовентрикулярного ритма. Ни в одном случае не было зарегистрировано ЖТ типа TdP — проаритмического эффекта, характерного для ААП III класса (см. рис. 9). У всех пациентов действие препа­рата сопровождалось электрокардиографическим феноменом частотно-зависимого аберрантного расширения отдельных комплексов или группы комплексов QRS, что наблюдалось нафонетахисистолической ФП, а после восстановления синусо­вого ритма — только в предсердных эктопических комплексах. Данное явление не относится к числу проаритмических эффектов препарата.

Обсуждение

Результаты недавно завершенного международного регистра Record AF показали, что восстановление и удер­жание синусового ритма является доминирующей тактикой лечения больных, страдающих ФП, которая перешагну­ла по своей распространенности эпидемический барьер. Именно этой тактики, а не ритмурежающей терапии отдают предпочтение в большинстве случаев кардиологи во всем мире, включая Россию.

При персистирующей форме ФП или ТП электрическая кардиоверсия (ЭКВ) все еще остается «золотым стандартом» как метод восстановления синусового ритма. Ее эффектив­ность у больных данной категории может превышать 90% и в большей мере зависит от длительности непрерывного течения аритмии, определяющей выраженность электрического ремоде­лирования миокарда предсердий. Последнее является важней­шим фактором отрицательного влияния на успех кардиоверсии. Риски, связанные с ЭКВ, обусловлены электротравмой органов грудной клетки, прежде всего сердца. Кроме того, выполнение процедуры обусловливает необходимость наркоза, не лишенного вероятности тяжелых осложнений. Для многих пациентов нелег­ко решиться на эту процедуру.

До недавнего времени МКВ при персистирующем течении ФП или ТП воспринималась как весьма призрачная альтер­натива ЭКВ. Прежде всего, из-за существенно более низких показателей эффективности используемых в этих целях ААП. Кроме того, при невысокой эффективности всегда существует риск опасного проаритмического действия ААП. Вместе с тем при таком способе купирования перистирующей формы ФП или ТП отсутствует повреждающий фактор электрической травмы сердца. Видимо, с этим связано то, что после лекарс­твенного восстановления синусового ритма нормализация насосной функции предсердий происходит в несколько раз быстрее, чем после ЭКВ, что имеет самостоятельное кли­ническое значение [34]. Помимо этого, исчезновение стаза крови в предсердиях как одной из составляющих триады Вирхова, может оказывать положительное влияние в плане снижения риска постконверсионных (нормализационных) тромбоэмболий.

В последние годы особое внимание исследователей привле­кают ААП III класса как средства купирования ФП или ТП, а также профилактики их рецидивов. Интерес к этим средствам обусловлен в частности тем, что увеличение длительности ЭРП (действие, характерное для препаратов этого класса) обратно тому, что происходит в ходе электрического ремоделирова­ния миокарда предсердий при персистировании ФП [35, 36]. Увеличение ЭРП как одного из сомножителей в формуле длины волны возбуждения, приводит к увеличению последней. При увеличении контура циркулирующей волны возбуждения до раз­меров, которые не в состоянии уложиться в ограниченной массе предсердного миокарда, дальнейшее течение аритмии становит­ся невозможным и она прекращается. Таков основной механизм противоаритмического действия препаратов этого класса при ФП или ТП.

Следует подчеркнуть, что в последней версии Европейских рекомендаций по обследованию и лечению больных с ФП, при­нятой в сентябре 2010 г. на конгрессе кардиологов в Стокгольме, отсутствуют сформулированные предложения по проведению МКВ при персистирующей (длящейся >7 дней) ФП. Столь зыбкими, видимо, представляются европейским экспертам шансы успеха применения ААП у больных этой категории. Рекомендации по проведению МКВ сформулированы в этом документе лишь для недавно (<48 ч) возникшей ФП. Вместе с тем в американо-европейских (AHA/ACC/ESC) рекоменда­циях (2006) предложения по проведению МКВ при персистирующей ФП существуют. В них значатся препараты III класса дофетилид, ибутилид и амиодарон [37].

Однако эффективность этих препаратов при персистирующем течении ФП или ТП далека от тех результатов, которые могут быть достигнуты с помощью ЭКВ. Амиодарон устраняет персистирующую ФП не более чем в 50% случаев [38], ибутилид — в 31—51% [2, 39—42], а максимальная эффективность дофетилида больных у этой категории составляет 61% [38, 43—46].

Развитие TdP реже всего (в пределах 0,5%) наблюдается при применении амиодарона. Это опасное нежелательное явление развивается в 1,6—8,3% случаев при использовании ибутилида и у 3—13% больных как результат действия дофетилида [2, 38, 39, 44].

Опыт применения первого отечественного ААП III класса нибентана как средства МКВ при персистирующем тече­нии ФП или ТП демонстрирует существенно более высо­кую его эффективность по сравнению с любыми дру­гими ААП при их использовании в этих целях. Нибентан обрывает течение песистирующей ФП у 50—80% больных, и при таком же характере течения ТП синусовый ритм уда­ется восстановить в 80—100% случаев [15—23]. При стро­гом соблюдении режима дозирования и рекомендуемой схемы применения этого препарата частота развития TdP не превышает 3% [14, 15, 17—23].

Результаты нашей работы, по-видимому, могут рассмат­риваться как начало нового перспективного этапа разви­тия проблемы МКВ у больных с персистирующей ФП. При использовании у больных этой категории трехэтапной схемы введения ниферидила в диапазоне доз от 10 до 30 мкг/кг впер­вые удалось восстановить синусовый ритм в 90% случаев, что поставило достигнутый результат в один ряд с известными возможностями ЭКВ.

Важно отметить, что сроки текущего эпизода аритмии у наших больных превышали таковые в упоминавшихся выше исследованиях с применением других ААП III класса. А это значит, что степень выраженности электрического ремодели­рования миокарда предсердий у пациентов, участвовавших в настоящем исследовании, была выше, а исходные шансы лекарственного восстановления нормального ритма сердца — ниже.

Введение ниферидила ожидаемо не сопровождалось раз­витием проаритмического эффекта в виде тахикардии типа TdP. Эти клинические результаты согласуются с представ­ленными выше данными экспериментальных исследований о существенно большем влиянии ниферидила на процессы реполяризации предсердий, чем желудочков, и такой харак­тер действия препарата может служить основой безопас­ности его применения с точки зрения риска аритмогенных эффектов. Наш первый клинический опыт служит первым тому подтверждением.

Выводы

Новый антиаритмический препарат III класса ниферидил при использовании 3-этапной схемы внутривенного введе­ния с увеличением дозы от 10 до 30 мкг/кг обладает высокой эффективностью (90%) в восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой течения фибрилляции и трепетания предсердий.

Ниферидил вызывает умеренное удлинение интервалов QT и QTc.

Препарат в дозах от 10 до 30 мкг/кг массы тела не вызывает клинически значимых побочных эффектов, в том числе проаритмического действия, и хорошо переносится.

Примечание. Препарат ниферидил не зарегистрирован и нахо­дится на стадии клинических исследований.