Медицина сна — относительно новое и прогрессивно развивающееся направление современной кардиологии. Синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) признается значимым фактором риска многих сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) [1], в том числе у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Описано его влияние на состояние коллатеральных артерий и развитие коронарной окклюзии [2]. Однако ассоциации острой коронарной патологии с нарушением дыхания во время сна изучены недостаточно. Вместе с тем признается, что распространенность СОАС у больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) в 2—3 раза выше, чем при хронической форме ИБС [3]. При этом большинство больных остаются не выявленными, а механизмы влияния СОАС на их функциональный статус в острой стадии ИМ — неизученными. Одновременно с этим представляется важным определить время развития ИМ и особенности состояния больных, проходящих стационарное лечение и реабилитацию в связи с наличием у них СОАС. Данные аспекты проблемы и явились целью проведения настоящего исследования.
Материал и методы
Ретроспективно проведен анализ клинико-функциональных показателей 476 больных, поступавших в 2009—2010 гг. на лечение с диагнозом острый ИМ с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ), которым при поступлении в стационар проводилось одновременное мониторирование ЭКГ и дыхания. Наличие ИМ верифицировано на основании клинических и электрокардиографических параметров и динамики биохимических маркеров (тропонин I) некротического процесса.
Всем пациентам, включенным в исследование и подписавшим информированное согласие на его проведение, предлагалось ответить на вопросы Берлинского анкетного опросника, позволяющего оценить клинико-анамнестические характеристики сна и дневной сонливости [4]. Ввиду невозможности при поступлении в блок интенсивной терапии проведения полного полисомнологичес-кого исследования, являющегося «золотым стандартом» дифференциации обструктивных и центральных нарушений дыхания, при проведении мониторного наблюдения оценивали эпизоды апноэ при одновременной регистрации ЭКГ и дыхания с применением носового датчика потока воздуха [5] с использованием мониторной системы «Митар 01 Р-Д». Эта система позволяет оценивать дыхательные движения с помощью реопневмографии. При одновременном анализе потока воздуха методом спирографии с учетом наличия или отсутствия дыхательных движений грудной клетки определяли форму нарушения дыханий. Отсутствие дыхательных движений грудной клетки в момент развития апноэ, имевших место в 24 случаях, считали признаком его центрального характера [6], и этих пациентов исключали из дальнейшего исследования. В исследование также не включали 29 больных с патологией уха, горла и носа и обструктивными заболеваниями легких, способными существенно влиять на развитие СОАС.
В ближайшие 3—7 дней с момента поступления в стационар 423 больным ИМ, не имевшим центрального апноэ во время сна и других критериев исключения, проведено повторное кардиореспираторное мониторирование с применением аппаратно-программного комплекса «Кардиотехника-04-3 РМ» для детального анализа наличия и выраженности СОАС. Одновременно с регистрацией ЭКГ в 3 отведениях осуществляли анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) с помощью спектрального метода с выделением общей мощности спектра (TF), а также его высоких, низких и очень низких составляющих (HF, LF, VLF) согласно общепринятому способу [7]. Характер дыхания изучали по реопневмограмме. Дополнительно к этому оценивали показатели ночной пульсоксиметрии с помощью пальцевого инфракрасного датчика. Критериями СОАС считали регистрацию эпизодов апноэ в виде полного прекращения дыхания во время сна или снижение дыхательного потока более чем на 80% длительностью не менее 10 с или периодов гипопноэ в форме уменьшения его амплитуды более чем на 50—80 %, соотнося их количество ко времени сна при сохранении дыхательных усилий. Согласно рекомендациям Американской академии медицины сна (American Academy of Sleep Medicine) рассчитывали интегральный показатель — индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) как суммарное количество эпизодов апноэ и гипопноэ за час сна. Во внимание принимали ИАГ >5 в час, а также уменьшение насыщения крови кислородом (SpO2) на 3% и более [8].
При проведении клинико-лабораторного обследования оценивали липидный состав крови, определяя концентрацию в крови общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛВП) и триглицеридов (ТГ), а также уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ).
Пациентам, поступавшим в стационар с ИМ, имевшим давность не более 12 ч от момента развития, проводили тромболитическую терапию согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2007) [9]. Для этих целей использовали рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (алтеплаза), который вводили в дозе 1 мг/кг болюсом 15 мг и последующей инфузией в дозе 0,75 мг/кг в течение 30 мин и 0,5 мг/кг на протяжении 60 мин с общей длительностью инфузии 1,5—2 ч. Одновременно вводили эноксапарин внутривенно болюсом 30 мг с последующим 2-кратным введением из расчета 1 мг/кг в течение 7 сут.
Комплексное клинико-функциональное обследование проводили больным перед выпиской из стационара и спустя 3 мес амбулаторного лечения. В период стационарного и амбулаторного лечения применяли статины, β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты кальция.
Анализ данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.1. Определяли следующие показатели: среднее (М), минимум, максимум, ошибку средней арифметической (m), среднее квадратичное отклонение (SD). В зависимости от характера данных и вида их распределения применяли параметрические (парный и непарный t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок, коэффициент линейной корреляции Пирсона) и непараметрические (критерий Фишера, Вилкоксона, U-критерий Манна—Уитни, χ2 с поправкой Йетса). Анализ частот дискретных параметров выполняли с применением таблиц сопряженности, χ2 Пирсона и критерия МакНемара. Для оценки качественных признаков применяли точный критерий Фишера или χ2 в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Для сравнения показателей в исходном и проспективном исследованиях использовали критерий парных сравнений Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В результате проведенного клинико-функционального обследования 476 больных в первые сутки после поступления в стационар центральный характер апноэ выявлен у 24 (5%) пациентов, исключенных из настоящего исследования, в 29 случаях имелись другие критерии исключения, СОАС определен у 64 (13,4%) пациентов, которые составили основную группу. В контрольную группу включены остальные 359 больных, у которых при кардиореспираторном мониторировании эпизоды остановок дыхания во время сна отсутствовали. Среди включенных в исследование пациентов преобладали мужчины (319; 75,4%), возраст больных составлял от 31 до 65 лет (в среднем 51,4±1,2 года). Показатели, характеризующие клинико-функциональный статус, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-инструментальные показатели больных ИМ, включенных в исследование.
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3 данные представлены в виде среднего значения и его ошибки (М±m) или абсолютного числа больных (%). ИМ — инфаркт миокарда; ИМТ — индекс массы тела; ИАГ — индекс апноэ/гипопноэ; АГ — артериальная гипертония; СД — сахарный диабет; СН — сердечная недостаточность; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ХС — холестерин; ТГ — триглицериды.
Из представленных данных следует, что группы, сформированные в зависимости от наличия СОАС, существенно не различались по большинству анализируемых показателей. Вместе с тем среди больных ИМ с СОАС чаще встречались лица с избыточной массой тела, индекс массы тела (ИМТ) в этой группе оказался существенно выше (в 1,3 раза; p=0,01), чем в контрольной группе. Наряду с этим при СОАС у больных ИМ чаще в анамнезе имелись указания на сахарный диабет (СД) (в 2,3 раза; p=0,01). Однако по концентрации в крови глюкозы группы достоверно не различались.
Не выявлено различий и по характеру проводимой в стационаре терапии. Так, тромболизис осуществлен в основной и контрольной группах у 52 (81,2%) и 280 (77,9%) больных соответственно. Ацетилсалициловую кислоту принимали соответственно 35 и 24% пациентов, β-адреноблокаторы — 62 и 68%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — 16 и 24%, антагонисты кальция — 34 и 31% обследованных (во всех случаях р>0,05).
Анализ времени развития ИМ в основной и контрольной группах выявил некоторые особенности. Так, среди больных, ИМ у которых возник на фоне СОАС, болевой синдром чаще возникал в ночные часы (0—6 ч). При этом число таких пациентов в основной и контрольной группах составило 19 (29,7%) и 28 (7,7%) соответственно (р=0,01). В то же время учет только ранних утренних часов (4—10 ч) показал, что в сравниваемых группах ИМ развился соответственно у 31 (48,4%) и 50 (13,9%) соответственно (р=0,01). Расчет относительного риска (ОР) развития ИМ при СОАС показал, что в период времени с 0 до 6 ч ОР составил 6,0 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,3 до 27,3 (р=0,01), а для периода с 4 до 10 ч — 7,41 при 95% ДИ от 2,17 до 31,4 (р=0,001).
В то же время в подгруппе пациентов с СОАС и развитием ИМ в ночные и утренние часы (с 0 до 10 ч) выявлена достоверная зависимость возникновения ночных болевых симптомов от выраженности СОАС согласно оценке с помощью ИАГ. Так, при ИАГ >15 в час они отмечены у 33,1% пациентов, тогда как при ИАГ ≤10 в час — только у 14,4% (р=0,03). В свою очередь при тяжелой форме СОАС с ИАГ>30 в час ангинозные ночные боли регистрировались у 47% больных в сравнении с ИАГ≤15 в час (у 17,1%; р=0,003).
С учетом наиболее значимого ОР развития ИМ в ночные и ранние утренние часы у больных с СОАС привлекает внимание анализ клинико-инструментальных показателей пациентов этой группы по сравнению с лицами, ИМ у которых развился на фоне СОАС в дневные и вечерние часы. Показатели, характеризующие их клинико-функциональный статус, приведены в табл. 2.
Таблица 2.Клинико-инструментальные показатели у больных, включенных в исследование, в зависимости от времени возникновения ИМ.
Примечание. ХС — холестерин; ЛНП — липопротеиды низкой плотности; ЛВП — липопротеиды высокой плотности; вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок. Здесь и в табл. 3: р — для различий в группах в зависимости инфаркта миокарда (ИМ); р1 — для различий между основной и контрольной группами.
Как следует из представленных данных, больные ИМ с СОАС при развитии у них ангинозных приступов в ночные и ранние утренние часы характеризовались большим ИМТ и более значимым уровнем ИАГ, в анамнезе чаще имели СД и чаще являлись курильщиками. При этом расчет ОР выявил значимость различий только по наличию в анамнезе СД (ОР 2,1 при 95% ДИ от 1,13 до 3,34; р=0,01). Обращает внимание, что в этой группе наиболее существенно отличалась концентрация в крови ЛВП: в группе больных с возникновением ИМ в ночные и ранние утренние часы она была в 1,2 раза ниже, чем у лиц основной группы, у которых ИМ развился позже (ОР 3,3 при 95% ДИ от 1,17 до 9,97; р=0,01). Одновременно с этим развитие ИМ при СОАС в ранние утренние и ночные часы ассоциировалось с увеличением уровня ТГ (ОР 3,1 при 95% ДИ от 1,11 до 8,15; р=0,01) и вч-СРБ (ОР 1,9 при 95% ДИ от 0,94 до 3,62; р=0,01). В контрольной группе развитие ИМ в ранние утренние и ночные часы также оказалось связанным с большей частотой СД и артериальной гипертонии (АГ) в анамнезе, наличием курения и повышением концентрации в крови вч-СРБ. Однако развитие ИМ в ночное время и ранним утром в этой группе ассоциировалось с более низким, чем в аналогичной по времени развития ИМ основной группе, ИМТ (ОР 1,1 при 95% ДИ от 0,32 до 6,11; p<0,05), более редким по частоте СД в анамнезе (ОР 1,4 при 95% ДИ от 0,41 до 5,73; р=0,011), а также достоверно более низким уровнем ТГ (ОР 1,5 при 95% ДИ от 0,78 до 6,15; p<0,05) и вч-СРБ (ОР 1,7 при 95% ДИ от 0,62 до 6,19; p<0,05).
Одновременно с этим анализ показателей ВРС в основной группе больных с ИМ и СОАС также выявил особенности состояния вегетативной нервной системы в зависимости от времени развития заболевания. Результаты исследований представлены в табл. 3.
Таблица 3. Показатели спектрального анализа ВРС при ХМ ЭКГ у больных, включенных в исследование, в зависимости от времени возникновения ИМ.
Примечание. ВРС — вариабельность ритма сердца; ХМ — холтеровское мониторирование; ЭКГ — электрокардиограмма.
Наиболее существенные изменения ВРС при спектральном анализе обнаружены у больных основной группы, в которой отмечено снижение общей мощности спектра с одновременным увеличением всех его компонентов, характеризующих низко- и высокочастотные колебания. При этом наиболее значимо увеличивалась мощность спектра VLF, что свидетельствует о преобладании у этих пациентов нейрогуморальных влияний. Этот показатель оказался существенно выше, чем у лиц контрольной группы, у которых ИМ также развился в ночные и ранние утренние часы. Следовательно, можно предполагать существенное влияние избыточной нейрогуморальной активности при развитии ИМ у больных с СОАС в ночной и ранний утренний периоды.
Обсуждение
У больных с ССЗ наличие СОАС признается значимым фактором риска развития осложнений [10]. Ранее показано, что возникновение ночных апноэ часто ассоциируется с развитием внезапной сердечной смерти во время сна [11]. Одним из грозных заболеваний, имеющих подчас фатальные исходы, является ИМ, который часто развивается в период времени от 6 ч утра до полудня [12]. Однако наличие СОАС может сдвигать время развития ИМ на более ранние, в том числе ночные, часы. Так, в нашем исследовании у 38 из 64 больных ИМ возник в период времени с 0 до 10 ч дня. Это объяснимо, если учитывать, что у больных ИБС при сопутствующем СОАС имеется более высокая частота ночной депрессии сегмента ST на ЭКГ [13, 14]. При этом исходы хронической формы ИБС хуже при наличии СОАС, чем в его отсутствие [15, 16].
Одним из сопутствующих заболеваний, увеличивающих риск неблагоприятных исходов, ассоциируемых с СОАС, является наличие СД в анамнезе [17]. В нашем исследовании СД имели существенно большее число больных ИМ (25%) по сравнению с лицами без СОАС (10,8%; р=0,01). Одновременно с этим имело значение и увеличение ИМТ, который оказался существенно выше как при сочетании ИМ с СОАС, так и при развитии ИМ в ночные и ранние утренние часы. Подобная корреляция описана в литературе [18, 19], однако патофизиологические звенья этого авторы признавали не совсем понятными [20, 21]. В литературе сообщается о роли гипоксемии и гиперкапнии с последующей активацией хеморецепторов, вызывающей увеличение потребности миокарда в кислороде [22], что сопровождается повышением симпатической активности и возрастанием артериального давления (АД) [23]. Одновременно с этим затрудненное дыхание с увеличивающимся внутригрудным давлением способствует повышению напряжения стенок миокарда [24]. Все это вместе способно увеличить ишемию миокарда в ночные часы [14, 25]. В нашем исследовании мы не выявили существенного влияния АД на возникновение ИМ в ночные и ранние утренние часы, что, возможно, объясняется отсутствием межгрупповых различий больных ИМ в зависимости от наличия у них АГ. Вместе с тем отчетливо прослеживаются увеличение активности симпатической части вегетативной нервной системы и снижение общей мощности волн спектра при анализе ВРС. Одновременно обращает внимание значительное увеличение мощности VLF диапазона спектра ВРС, что указывает на возрастание активности нейрогуморальных механизмов при развитии ИМ при СОАС в ночные и ранние утренние часы.
Одновременно с этим нельзя не отметить, что как сочетание ИМ и СОАС, так и его развитие в ночные и ранние утренние часы происходит на фоне значительного увеличения в крови уровня общего ХС. При этом примечательно, что для развития ИМ в ночное время более характерно не увеличение концентрации ХС ЛНП, а наоборот, уменьшение уровня ХС ЛВП с одновременным повышением уровня ТГ в периферической крови. Подобные изменения описаны в литературе, однако только при стабильной ИБС [25]. Можно полагать, что этот механизм развития ИМ при СОАС, в сочетании с нарушенным тромбообразованием и повышенной фибринолитической активностью крови, может стать ведущим в развитии осложнений заболевания [26, 27].
Заключение
Таким образом, наличие синдрома обструктивного апноэ сна у больных, поступающих в стационар с инфарктом миокарда, может быть фактором риска неблагоприятного течения заболевания. Это требует быстрого выявления нарушений дыхания во время сна и их своевременной коррекции, начиная со стационарного этапа лечения с последующим динамическим контролем за состоянием больных с острой коронарной патологией.
