ВВЕДЕНИЕ
Сахарный диабет (СД) и связанные с ним осложнения (синдром диабетической стопы, ретинопатия, нефропатия) являются глобальной проблемой современного здравоохранения. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения и Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), в 2035 г. число больных СД во всем мире вырастет до 592 млн человек [1, 2].
СД – весьма гетерогенное метаболическое заболевание с гипергликемией вследствие нарушения секреции или действия инсулина. Учитывая это, выделяют следующие этиотипы СД [3]:
- СД 1-го типа (СД 1) – развивается вследствие аутоиммунной дисфункции β-клеток поджелудочной железы с абсолютным дефицитом инсулина;
- СД 2-го типа (СД 2) – развивается вследствие дисфункции β-клеток поджелудочной железы и сформированной резистентности к инсулину, что вызывает прогрессирующее нарушение обмена глюкозы;
- гестационный СД – развивается во II или III триместре беременности при отсутствии диабета до беременности;
- специфические типы СД – обусловлены иными причинами (например, моногенные формы СД, экзокринная недостаточность поджелудочной железы и диабет, индуцированный лекарственными препаратами или химическими веществами).
СД 2, на долю которого приходится до 90% всех случаев диабета в мире, – следствие нарушений регуляции глюкозы из-за сочетания дисфункции β-клеток поджелудочной железы и явлений резистентности к инсулину. Однако пациенты с СД 2 представляют собой очень гетерогенную группу. Большинство из них имеет алиментарное ожирение и гиподинамию, а у пациентов с нормальным весом тела СД 2 формируется годами при отсутствии контроля гликемии и достижении ими старшей возрастной группы [4].
Глобальная проблема больных СД 2 с плохим гликемическим контролем – риски отсроченных осложнений. К ним относят неврологические и макро- и микрососудистые нарушения. Микрососудистые осложнения предполагают развитие нефропатии и ретинопатии, они могут приводить к почечной недостаточности и слепоте. Макрососудистые осложнения сопряжены с развитием ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний, болезней периферических артерий, вплоть до развития синдрома диабетической стопы [4, 5].
Все чаще предметом научных исследований становятся жизнеугрожающие осложнения у пациентов с СД 2, связанные с повреждениями легочного матрикса, например прогрессивное снижение спирометрических показателей и диффузионной способности легких. В этом контексте формирование синдрома диабетического легкого уже не является фантазией и может рассматриваться как особое осложнение с малопонятной этиологией [6].
Подчеркнем, что эта статья отнюдь не первая, в которой сосредоточено внимание на формировании диабетического легкого. В значительной степени она воспроизводит уже имеющиеся данные зарубежных публикаций о реальных и гипотетических механизмах развития интерстициальных легочных повреждений и фиброза, а также о ключевых точках будущих исследований легочного аппарата как важного органа-мишени при СД 2.
ПРЕДПОСЫЛКИ К ФОРМИРОВАНИЮ ЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Патофизиология легочных нарушений у пациентов с СД сложна, многофакторна и до конца не изучена (рис. 1). Известные в настоящее время механизмы респираторной дисфункции у пациентов с СД включают гипергликемию (рис. 2), гиперинсулинемию (рис. 3), вегетативную нейропатию, окислительный стресс, микро/макроангиопатию капилляров и легочных артериол, гликозилирование тканевых белков, изменения коллагена и эластина, изменения соединительной ткани, дисфункцию сурфактанта и нарушения функции дыхательных мышц [7–16].
Впервые о снижении эластических свойств легких у пациентов с СД 1 (способности легких изменять объем в зависимости от приложенной силы) сообщили Schuyler M.R. et al. в 1976 г. [17]. В серии лонгитюдных исследований с периодом наблюдения от 3 до 7 лет было установлено ускоренное падение функциональных показателей у пациентов с СД 1 и СД 2 при неадекватном гликемическом контроле. У пациентов с СД 2 уменьшение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) происходит в 3 раза быстрее, чем у здоровых некурящих лиц (71 против 30 мл/год; p < 0,001). Такая обструкция более выражена на уровне мелких дыхательных путей [18]. Наряду с уменьшением ОФВ1 обнаружено снижение ФЖЕЛ, динамической податливости легких, а значит, нарушения растяжимости легких [19]. Это снижало у пациентов с СД диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLCO). Изменения DLCO коррелировали с утолщением базальной мембраны капилляров легких, уменьшением в них объема крови и микроангиопатией [20–21]. Более того, выявлена автономная респираторная нейропатия (АРН) с нарушением вентиляционного ответа на гипоксию. Так, симпатическая дисфункция нарушает ответные реакции на центральные и периферические стимулы, а парасимпатическая дисфункция увеличивает исходный диаметр дыхательных путей. Кроме того, АРН ухудшает мукоцилиарный клиренс и повышает склонность бронхолегочной системы к респираторным инфекциям. Из-за избыточного неферментативного гликозилирования белков во внеклеточном матриксе, локального эндотелиального сосудистого стресса и дисфункции вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы развиваются устойчивое снижение силы дыхательных мышц и закономерная нейропатия диафрагмального нерва [22–24].
У пациентов с СД 2 нейропатия диафрагмального нерва в корне меняет бронхиальную реактивность, усиливает мышечную дисфункцию, уменьшает легочные объемы, закономерно вызывая рестриктивные нарушения. При изучении силы дыхательных мышц установлено, что их выносливость обратно коррелирует со степенью метаболического контроля и уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) [13, 25–27]. Помимо этого, при кардиопульмональном нагрузочном тестировании таких пациентов выявляется существенное снижение максимальной рабочей нагрузки, максимального потребления кислорода, максимальной частоты сердечных сокращений, что говорит о низкой толерантности к физической нагрузке [28].
Важно помнить, что гипергликемия у пациентов с СД 2 формирует повышенную гиперреактивность дыхательных путей через активацию cерин-/ треонин-специфичных протеинкиназ, основных регуляторов цитоскелета (ROCK-протеинкиназ). Именно гипергликемия непосредственно индуцирует фиброзирование легочного матрикса путем активации сигнальных белков-активаторов транскрипции (STAT3), фактора роста соединительной ткани (CTGF) и трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta). Она усиливает образование раковых клеток (малигнизацию), индуцирует хроническое воспаление, окислительный стресс и высвобождение воспалительных цитокинов через следующие пути:
- активацию ядерного фактора каппа-би (NFκB);
- клеточный мембранно-связанный мультимолекулярный ферментный комплекс (НАДФН-оксидазы);
- образование в клетках активных форм кислорода (АФК) и реактивных форм азота.
Также высокие концентрации глюкозы у пациентов с СД в поверхностной жидкости дыхательных путей с дисфункцией иммунных клеток при снижении парасимпатического тонуса бронхов из-за АРН подавляют мукоцилиарный клиренс и повышают восприимчивость пациентов к респираторным инфекциям [29–31].
Системное хроническое воспаление у пациентов с СД, возникающее при развитии окислительного стресса с развитием антиоксидантной недостаточности, индуцирует эндотелиальную капиллярную дисфункцию и утолщение интерстиции [32]. Обнаружено, что инсулин ингибирует выработку сурфактантного белка A (SP-A) и D (SP-D) за счет активации универсального сигнального клеточного пути – фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Он также ингибирует пролиферацию Т-хелперных клеток 1-го типа (Th1) и сдвигает ответ в сторону Т-хелперных клеток 2-го типа (Th2). Инсулин активирует тучные клетки, их дегрануляцию и высвобождение гистамина, активирует воспалительные макрофаги. Посредством митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), ROCK-киназы и сигнальных путей PI3K он пролиферирует и сокращает гладкомышечные клетки дыхательных путей, увеличивает отложение внеклеточного матрикса и ускоряет эпителиально-мезенхимальный переход и фиброз интерстиции легких [6, 10–12].
Масштабная капиллярная сеть легких, имеющая площадь в 140 м2, характеризуется значительным микрососудистым резервом, который служит основным защитным механизмом. Именно это объясняет, почему макро- и микрососудистые повреждения легких у пациентов с СД 2 развиваются позже, чем в других органах. Однако сочетание СД и хронического легочного заболевания существенно снижает микрососудистый легочной резерв и повышает риски повреждений легочного матрикса [6, 32].
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
Взаимосвязь бронхиальной астмы (БА) и СД остается малопонятной. Признается, что БА является хроническим воспалительным заболеванием с участием Т-хелперов 2-го типа (Th2). Напротив, у пациентов с СД основными участниками воспаления выступают Т-хелперы 1-го типа (Th1). С учетом гипотезы о том, что Th1 подавляют активность Th2, должна существовать негативная связь между БА и СД 2. Такая закономерность была установлена Berg A.K. et al. (2023) в ретроспективном когортном анализе у педиатрических пациентов. Согласно его результатам, пациенты с БА имели высокий риск развития СД, а пациенты с СД, наоборот, низкую вероятность возникновения БА. Это указывало на одностороннюю взаимосвязь в развитии этих двух заболеваний [33].
В то же время в исследовании Kondrashova A. et al. (2013) была продемонстрирована положительная корреляция между СД и БА на популяционном уровне. Такая закономерность наблюдалась у больных, имеющих генетические и экологические факторы развития БА и СД [34]. Предположение о том, что образ и условия жизни человека оказывают влияние на аутоиммунное заболевание (например, СД, аллергическую БА), основано на положительной корреляция между уровнями HbA1c и симптомами БА у молодых пациентов. Например, у таких пациентов с наличием СД и БА выявлялся уникальный профиль цитокинов Th1 и Th2, сочетающий черты обоих заболеваний [35, 36].
Следует признать, что данные о взаимосвязях между СД 2 и аллергической БА очень противоречивы, особенно из-за различий в дизайнах исследований и выборке пациентов. Установлено, что ожирение у больных СД 2 повышает риск развития БА в 3 раза, снижает эффективность терапии в 2 раза и увеличивает частоту госпитализаций таких пациентов в 5 раз по сравнению с пациентами без ожирения [37]. Такая же закономерность установлена в исследовании пациенток с гестационным СД, в котором ожирение матерей в 3 раза повышало риск возникновения БА у рожденных детей [38]. В настоящее время считается, что именно инсулин ингибирует образование сурфактантного белка A (SP-A) и D (SP-D) через активацию фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Он сдвигает клеточный ответ в сторону T2-воспаления, способствует дегрануляции тучных клеток, усиливает макрофагальное легочное воспаление и активность митоген-активируемой протеинкиназы, индуцирует обструкцию дыхательных путей посредством сокращения гладких мышц бронхов [16, 30–32, 39] (см. рис. 3).
Обобщим: есть основания утверждать, что существует больше доказательств теории тесной взаимосвязи патофизиологических механизмов развития СД 2 и БА. Об этом говорит высокая вероятность развития БА среди пациентов с СД 2 и у детей, рожденных от матерей с СД. Тем не менее остаются актуальными клинические исследования, посвященные молекулярным механизмам развития и прогрессирования гипергликемии, гипо- и гиперинсулинемии у пациентов с СД и БА.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ
Общими чертами пациентов с СД и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) являются хроническое воспаление, оксидативный стресс, повышенные уровни С-реактивного белка, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина 1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и фибриногена. Однако взаимодействие СД и ХОБЛ остается малоизученным [40].
Высокая распространенность ХОБЛ среди пациентов с СД 2 была выявлена при индексе массы тела 29,80 ± 6,48 кг/м2 и гликемии HbA1c ≥ 6,7%. Показатель ОФВ1 у больных СД 2 со стажем табакокурения ≥ 10 пачка/лет существенно снижен по сравнению с некурящими пациентами с СД 2. Такой «функциональный дефицит» обусловлен низким качеством жизни, низкой физической активностью и низкой толерантностью к физической нагрузке [41]. У пациентов с СД 2 в 3 раза возрастает риск обострений ХОБЛ и преждевременной смерти в течение 90 дней после обострения. Так, гипергликемия ≥ 7,0 ммоль/л у пациентов с ХОБЛ была напрямую связана с фатальным сердечно-сосудистым событием и смертью госпитализированных пациентов. Установлено, что при тяжелых обострениях пациентов с ХОБЛ, требующих госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), именно гипергликемия выступает важным предиктором фатальных исходов и увеличивает риск неудачи проведения неинвазивной вентиляции легких [42, 43].
Вместе с тем роль ХОБЛ как фактора риска развития СД остается спорной. Так, в ряде исследований у пациентов с этим респираторным заболеванием отмечался высокий риск развития СД 2 по сравнению с контрольной группой [44], тогда как в других исследованиях такой связи найдено не было [45]. Убедительно доказано, что терапия ингаляционными кортикостероидами пациентов с ХОБЛ не вызывает новые случаи СД 2, гипергликемии и не ассоциировано с клинически важными изменениями HbA1c [8]. Согласно данным систематического обзора с метаанализом Liang Z. et al. (2022) по оценке терапии метформином пациентов ХОБЛ + СД 2, количество госпитализаций таких пациентов в ОРИТ оказалось существенно ниже, особенно среди больных, получавших фиксированные комбинации ингаляционных ультрапролонгированных бронхолитиков. В то же время метформин достоверно снижает и риск смерти от любых причин при ХОБЛ + СД 2 со стабильным течением болезни [46].
Таким образом, у пациентов с СД 2 имеется высокий риск развития ХОБЛ. Это существенно ухудшает качество жизни, увеличивает частоту обострений, повышает смертность от любых причин. Однако малопонятные взаимосвязи СД 2 и ХОБЛ требуют дальнейших рандомизированных клинических исследований (РКИ) нового дизайна, которые позволят оценить роль ведущего заболевания (ХОБЛ или СД), тяжесть и вариант СД или ХОБЛ, гликемический статус пациента, длительность табакокурения и ведущую стратегию терапии пациентов с такой коморбидностью.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И ЛЕГОЧНОЙ ФИБРОЗ
Старение легкого, или легочная сенесценция, – значимый фактор риска развития СД 2 и легочного фиброза. Именно легочная сенесценция многократно увеличивает вероятность связанных с образом жизни заболеваний, таких как СД и ожирение, а также провоцирует возникновение и/или прогрессирование легочного фиброза [13, 14]. При аутопсии легких пациентов с СД 2 обнаружены фиброзоподобные гистопатологические изменения – увеличение толщины стенок альвеолярных капилляров, самих альвеолярных стенок и стенок легочных артериол. Более того, были обнаружены специфические типы узлового фиброза, сочетающие отложение коллагена и воспалительных клеток во внеклеточном матриксе. Результаты недавней работы Kang Q. et al. убедительно показали, что альвеолярные эпителиальные клетки и базальная пластинка эндотелиальных капилляров были значительно толще у пациентов с СД 2, чем в контрольной группе [47]. В объединенном метаанализе 26 млн человек, выполненном Li C. et al. (2021), изучалась возможность развития легочного фиброза у пациентов с СД 2 и возможность развития СД 2 у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ). Установлена положительная корреляция между СД 2 и ИЛФ, причем самая сильная связь наблюдалась при использовании пациентами с СД 2 инсулина. Продемонстрировано, что СД 2 служит независимым фактором риска развития ИЛФ. Кроме того, у пациентов с ИЛФ + СД 2 по сравнению с пациентами с ИЛФ без СД 2 имела место высокая распространенность артериальной гипертонии (АГ), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и злокачественных новообразований (за исключением рака легких) [48]. По данным анализа мультинационального регистра EMPIRE, у пациентов с ИЛФ СД 2 является 3-м коморбидным заболеванием (после ССЗ и АГ), значительно увеличивающим смертность от любых причин [49].
Гипергликемия (рис. 4), как основная особенность пациентов с СД 2, значительно увеличивает накопление модифицированных белков конечного продукта гликирования (advanced glycation end product, AGE), что влечет за собой структурное ремоделирование легочного матрикса с формированием легочного фиброза. Чрезмерная продукция компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген и эластин, а также их активное неферментативное гликирование утолщают и уплотняют легочной матрикс. Это необратимо ремоделирует легочную ткань и способствует прогрессированию фиброза. Структурными изменениями у пациентов с диабетическим фиброзом легких будут макро- и микроангиопатии, сужения альвеолярного пространства, уплощения альвеолярного эпителия, утолщения альвеолярной базальной пластинки [48].
Инфильтрация врожденных/адаптивных иммунных клеток в легочную ткань у пациентов с СД приводит к полному высвобождению многочисленных провоспалительных и профибротических цитокинов, что индуцирует реактивный фиброз. АФК (супероксид) и активные формы азота (пероксинитрит) активируют клеточные и субклеточные структурные повреждения, ускоряя тем самым формирование фиброза легких [49].
Ранняя диагностика и терапия коморбидных заболеваний у пациентов с ИЛФ существенно снижают прогрессирование болезни и повышают выживаемость пациентов. Имеющиеся данные о патогенетических механизмах ассоциации СД 2 и ИЛФ позволяют выделить гипергликемию как отдельный прогностически важный фактор риска развития и прогрессирования ИЛФ [50]. Выяснение прочих механизмов взаимодействия СД 2 и ИЛФ потребует дальнейших экспериментальных и клинических исследований.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время многие авторы активно обсуждают наличие у больных СД наряду с хорошо изученными повреждениями сосудов, центральной нервной системы, почек и сетчатки глаза индуцированного нарушения структуры легочного матрикса, получившего название «диабетическое легкое». Несмотря на то что многие аспекты этой проблемы остаются малопонятными, мы постарались в контексте общепринятых знаний изложить свой взгляд на механизмы развития такой легочной дисфункции, возможно, во многом совпадающий с точкой зрения других авторов. Очевидно, что для дальнейшего изучения разнообразных аспектов диабетического легкого потребуются хорошо спланированные РКИ с исследованием патогенетических механизмов взаимодействия между диабетом и легочным фиброзом [12, 48, 49]. С другой стороны, профилактика многочисленных факторов риска у пациентов с гипергликемией имеет важное клиническое значение для сдерживания растущей распространенности СД 2 и прогрессирования у таких пациентов легочных осложнений. Нами полностью поддерживается концепция ранней терапии легочных заболеваний, таких как БА, ХОБЛ, ИЛФ у больных с гипергликемией и диагностированным СД 2, что может играть решающую роль в улучшении качества жизни и выживаемости таких пациентов [12, 50].
