ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает 3-е место среди причин смерти в мире [1]. Это заболевание, кроме формирования частично обратимой или необратимой обструкции, прогрессирующей одышки и гиперинфляции легких, оказывает негативное системное действие, проявляющееся в том числе потерей массы тела (вплоть до кахексии), саркопенией, остеопорозом и депрессией [2].
Столь неблагоприятный прогноз при ХОБЛ может объясняться сложностью контроля над ее течением, и прежде всего над возникновением обострений, которые можно определить как остро возникшее ухудшение респираторных симптомов, выходящее за рамки обычных ежедневных колебаний, что приводит к изменению режима используемой терапии. Обострения ХОБЛ вызывают не только существенное снижение качества жизни пациентов, но и возрастание риска фатальных событий со стороны различных органов и систем.
Установлено, что в условиях стационара летальность у пациентов, которые поступили с обострением ХОБЛ, сопровождающейся ацидозом и гиперкапнией, составляет 10%. Через год после выписки у больных, находившихся на респираторной поддержке, летальность была в пределах 40%, а спустя 3 года после госпитализации смертность от всех причин достигала 50% [3]. В другом исследовании с участием 25 857 пациентов, страдающих ХОБЛ, было показано более чем 2-кратное увеличение отношения рисков (ОР) возникновения инфаркта миокарда в первые 5 дней и возрастание на 26% ОР развития ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки в первые 49 дней после обострения ХОБЛ [4].
ВЛИЯНИЕ ОБОСТРЕНИЙ ХОБЛ НА РЕСПИРАТОРНЫЕ ФУНКЦИИ
Неуклонно прогрессируя с течением времени, ХОБЛ приводит к потере функции легких. Кроме того, каждое обострение ХОБЛ вносит собственный вклад в прогрессию заболевания. Результаты исследования COPDGene, где анализировались изменения функции легких у больных ХОБЛ с различной степенью тяжести заболевания в течение 5 лет [5], показали, что при легкой степени тяжести этой болезни (GOLD 1) без обострений скорость снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) составляла 25 мл в год. Однако при каждом обострении наблюдалось дополнительное снижение ОФВ1 – на 23 мл в год. Таким образом, у пациентов с ХОБЛ GOLD 1 с одним, двумя или тремя обострениями любой тяжести годовая скорость снижения ОФВ1 равнялась 48, 71 и 94 мл/год соответственно. При средней степени тяжести ХОБЛ (GOLD 2) ОФВ1 в отсутствие обострений уменьшался на 19 мл/год, а дополнительное снижение этого показателя во время каждого обострения любой степени тяжести достигало 10 мл/год. Динамика изменения ОФВ1 при тяжелой ХОБЛ (GOLD 3) была менее выраженной, чем при GOLD 1 и 2 степени, и составила по 8 мл/год при стабильном течении болезни и каждом обострении. Авторы исследования отметили, что ОФВ1 падал независимо от тяжести обострения ХОБЛ.
Крупное когортное исследование, посвященное наблюдению пациентов с ХОБЛ (73 106 пациентов в течение 17 лет), продемонстрировало, что по мере увеличения частоты обострений риск следующего обострения заболевания возрастает [6]. Так, после второго тяжелого обострения такой риск возрастал в 3 раза, а после 10-го – в 24 раза по сравнению с первым. Кроме того, медиана времени между очередными обострениями также сокращалась: примерно 5 лет между 1 и 2-м событиями и менее 4 мес между 9 и 10-м. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о резком ухудшении течения ХОБЛ уже после второго тяжелого обострения, что определяет необходимость интенсификации терапии для недопущения повторного тяжелого обострения болезни.
ВЛИЯНИЕ БАКТЕРИАЛЬНОЙ И ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЙ НА ОБОСТРЕНИЯ ХОБЛ
Многочисленные данные о значимости обострений ХОБЛ для прогноза жизни пациентов позволили сформулировать отдельный фенотип заболевания с частыми обострениями (два и более обострений в год или наличие одного, приведшего к госпитализации). Указанный фенотип характеризует течение ХОБЛ у конкретного пациента как крайне неблагоприятное.
Этиология обострений ХОБЛ продолжает активно изучаться. Отмечено, что сигаретный дым вызывает повреждение и ремоделирование эпителия дыхательных путей, который начинает синтезировать провоспалительные вещества, что вызывает нарушение мукоцилиарного клиренса и дефекты барьерной функции. Все это создает благоприятную среду для персистенции различных микроорганизмов в легких.
К настоящему времени установлено, что дыхательные пути пациентов с ХОБЛ часто колонизированы патогенными видами бактерий, даже когда заболевание стабильно [7–9]. К часто выявляемым патогенам относятся Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonia, Moraxella catarrhalis и Pseudomonas aeruginosa. Отмечено, что уровни интерлейкина 1β и миелопероксидазы были повышены у больных ХОБЛ с бактериальной колонизацией нижних дыхательных путей, а общая бактериальная нагрузка была связана с усилением воспаления дыхательных путей [10]. Вместе с тем на сегодняшний день нет единого мнения, является ли дисбактериоз микробиоты, выявленный в стабильном периоде ХОБЛ, предиктором частоты обострений в будущем. Некоторые исследователи сообщают о взаимосвязи между колонизацией патогенными бактериями дыхательных путей и повышенной частотой обострений ХОБЛ [8], другие же не обнаруживают подобной связи [9] или придерживаются точки зрения, что только часть обострений болезни может быть ассоциирована с микробным дисбиозом [11].
Обнаружено, что риск обострений ХОБЛ увеличивается при присоединении новых штаммов уже присутствующих в легких бактерий. Так, было показано, что после лечения обострения ХОБЛ моксифлоксацином только последующее добавление новых штаммов бактерий было статистически значимо связано с повышенным риском возникновения нового обострения [12].
С обострениями ХОБЛ долгое время ассоциировались лишь бактериальные инфекции, и только в начале этого века использование молекулярной диагностики выявило их связь с респираторными вирусами. Многие исследования подтвердили, что различные вирусы, включая риновирус, вирусы гриппа, парагриппа, коронавирус и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), могут обнаруживаться при обострениях ХОБЛ [13–15]. Преобладающим типом вируса (примерно 40–60%), связанным с обострениями ХОБЛ, являются риновирусы человека. Следует отметить, что подобные данные объясняются относительно большей распространенностью риновирусов в циркуляции, а не их патогенностью.
При этом выявление вирусов при обострениях ХОБЛ подтверждает наличие ассоциации между ними, но не указывает на причинную роль данной группы патогенов в развитии обострений. В связи с этим в целях последующего изучения причинноследственной связи между риновирусной инфекцией и обострениями рассматриваемого заболевания в эксперименте пациенты с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести были инфицированы риновирусной инфекцией [16]. Результаты показали, что симптомы поражения нижних дыхательных путей с развитием обструктивных нарушений и системным воспалением были более выражены по интенсивности и продолжительности среди инфицированных больных в сравнении с группой контроля.
Другие вирусные инфекции также имеют определенное значение в патогенезе обострений ХОБЛ. Обзор многочисленных исследований позволил сделать вывод о меньшей частоте обострений и госпитализаций среди ежегодно вакцинируемых против гриппа пациентов с ХОБЛ [17]. Кроме того, уже известно, что противовирусная защита хозяина на уровне эпителиальных клеток дыхательных путей снижается при воздействии сигаретного дыма (ведущего этиотропного фактора ХОБЛ), что приводит к увеличению репликации РСВ [18, 19].
Этот факт лишний раз подтверждает важность такого магистрального направления терапии ХОБЛ, как отказ от курения, в том числе (в отсутствие противопоказаний) с помощью фармакологических средств для лечения табачной зависимости [1]. К лекарственным препаратам этого ряда, зарегистрированным в России, наряду с прочими относится н-холиномиметик цитизин [20], конкурентно подавляющий взаимодействие никотина с соответствующими рецепторами, что способствует постепенному уменьшению и исчезновению никотиновой (табачной) зависимости. По данным метаанализа длительных (от 6 мес и более) зарубежных рандомизированных клинических исследований, выполненного Е.В. Радченко с соавт., цитизин при использовании в рекомендованной разовой дозе 1,5 мг значимо превосходил плацебо на разных временных отрезках терапии по такому критерию эффективности, как длительная и непрерывная абстиненция: отношение шансов (ОШ) прекращения курения на 12, 24 и 52-й неделях применения препарата в сравнении с контролем (плацебо) составило соответственно 3,3 (доверительный интервал (ДИ): 1,8–5,8), 3,9 (ДИ: 2,4–6,7) и 3,8 (ДИ: 1,3–11,9). При этом отличий по частоте серьезных нежелательных эффектов между цитизином и плацебо выявлено не было [21].
Возвращаясь к вопросу влияния бактерий и вирусов на обострения ХОБЛ, необходимо отдельно отметить такое явление, как вирусно-бактериальная коинфекция при этом заболевании. У госпитализированных пациентов с ХОБЛ при коинфекциях наблюдались более выраженное нарушение функции легких и более длительные сроки госпитализации [22]. Несмотря на то что некоторые коинфекции возникают в результате сочетания независимых спонтанных вирусных и бактериальных агентов, имеются четкие доказательства, что вирусные инфекции могут служить причиной развития вторичной бактериальной инфекции при ХОБЛ. Например, экспериментальное заражение риновирусом больных ХОБЛ средней степени тяжести, курильщиков с нормальной функцией легких и здоровых некурящих лиц влекло за собой развитие вторичной бактериальной инфекции у 60% пациентов с ХОБЛ, в то время как среди курильщиков с нормальной функцией легких и некурящих присоединение бактериального процесса произошло только в 9,5 и 10% случаях соответственно [23].
ВЛИЯНИЕ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ НА ОБОСТРЕНИЯ ХОБЛ
Активно исследуется явление колонизации дыхательных путей пациентов с ХОБЛ грибковыми микроорганизмами и влияние их на различные характеристики течения заболевания. Под колонизацией обычно понимают длительное присутствие микроорганизма без развития типичного инфекционного процесса, характерного для возбудителя. По данным литературы, частота встречаемости колонизации Aspergillus у больных ХОБЛ варьирует от 8,33 до 16,6% [24, 25]. Многоцентровое ретроспективное когортное исследование, проведенное в Китае, показало статистически значимое увеличение частоты возникновения обострений ХОБЛ у больных с колонизацией Aspergillus по сравнению с пациентами без колонизации после выписки из стационара (через 90 дней – 19,2 против 4,2%, p=0,029; через 180 дней – 23,1 против 4,2%, р=0,010). Смертность от всех причин в течение первого года после выписки оказалась также статистически значимо выше в группе колонизации Aspergillus (11,5 против 0,0%, р=0,017) [26].
Наряду с этим увеличивается объем данных, подтверждающих, что ХОБЛ выступает фактором риска развития инвазивного аспергиллеза легких (ИАЛ) с крайне неблагоприятным прогнозом. Например, в обсервационном исследовании 563 пациентов с инвазивным аспергиллезом наиболее частым сопутствующим заболеванием (31%) была именно ХОБЛ [27]. В 7-летнем ретроспективном исследовании 239 больных ХОБЛ с наличием аспергилл в респираторных выделениях ИАЛ был диагностирован в 22,1% случаях. При этом ХОБЛ была наиболее частым предрасполагающим фактором к развитию ИАЛ (53% всех исследованных эпизодов). Авторами в ходе исследования было отмечено возрастание числа выявленных случаев ИАЛ у больных ХОБЛ с 7 до 13 на 1000 госпитализаций за 7 лет [28].
Не меньший интерес представляют данные о широкой распространенности колонозации Pneumocystis среди пациентов с ХОБЛ. Многоцентровое ретроспективное исследование 403 больных ХОБЛ выявило колонизацию пневмоцистой в 69,7% случаев (n=281) [29]. Распространенность же пневмоцистной колонизации при обострении ХОБЛ была значительно выше, чем при стабильном течении заболевания (67,4 против 43,3%; p <0,01).
В другом проспективном когортном исследовании частота колонизации пневмоцистой у пациентов с ХОБЛ была зафиксирована на уровне 32,3% [30]. Из группы колонизированных лиц 52% имели категорию ХОБЛ D по GOLD, в то время как у 46% пациентов без пневмоцистной колонизации была категория GOLD B, что позволило авторам исследования предположить наличие более тяжелого течения заболевания у колонизированных пациентов. Правда, эти отличия не достигли статистически значимых величин.
Результаты нашего собственного проспективного наблюдательного исследования среди пациентов с ХОБЛ показали инфицированность пневмоцистой у 62,2% лиц [31, 32]. Выявление пневмоцисты было статистически значимо ассоциировано с более низкими значениями ОФВ1, отношения ОФВ1 к функциональной жизненной емкости легких (ОФВ1/ФЖЕЛ), более высоким баллом по CAT-тесту, а также с большей частотой последующих обострений ХОБЛ в течение года. После применения азоксимера бромида в дополнение к стандартной терапии обострения ХОБЛ у части пациентов активность пневмоцистной инфекции перестала определяться. При этом некоторым пациентам, имеющим фенотип ХОБЛ с частыми обострениями и сохраняющимися в динамике маркерами активного пневмоцистоза, была проведена этиотропная терапия фиксированной комбинацией триметоприма с сульфаметоксазолом, после которой в течение года наблюдалось значимое снижение частоты обострений болезни.
Таким образом, инфекционная гипотеза обострений ХОБЛ не только получила свое подтверждение, но и продолжает активно изучаться, оставаясь актуальной проблемой в пульмонологии.
РОЛЬ НЕДОЕДАНИЯ В ОБОСТРЕНИЯХ ХОБЛ
Современная парадигма комплексного подхода к оценке рисков у пациента с ХОБЛ, предложенная GOLD, предлагает активно исследовать неинфекционные факторы, влияющие на течение болезни. Одним из таких факторов признано недоедание – состояние, при котором определяется недостаток питательных веществ, отрицательно влияющее на структуру и/или способность организма функционировать.
У здорового человека затраты энергии на дыхание составляют около 36–72 ккал/сут. У пациентов с ХОБЛ этот параметр в 10 раз выше и чаще всего не компенсируется обыденным потреблением пищевых веществ, что неизбежно приводит к гипотрофии. Показано, что недостаточность питания при ХОБЛ встречается часто, в пределах 30–60% [33]. В связи с этим активно изучается ее влияние на течение ХОБЛ.
Результаты перекрестного исследования, выполненного в амбулаторном отделении в Японии, продемонстрировали, что пациенты с ХОБЛ и недостаточной массой тела (индекс массы тела ≤20 кг/м2) имели значительно более низкий показатель теста 6-минутной ходьбы, более выраженную одышку и худшее качество жизни, чем больные ХОБЛ с нормальным весом [34].
По данным проспективного исследования 118 пациентов с ХОБЛ, недостаточность питания в 3,9 раза увеличивала риск наступления летального исхода при 2-летнем наблюдении, а сниженный индекс безжировой массы тела (FFMI) был связан с 17-кратным увеличением риска смертности [35]. В другой работе была обнаружена значимая взаимосвязь между количеством потребляемого в сутки белка и значениями ЖЕЛ и ФЖЕЛ у пациентов с ХОБЛ [36].
В перекрестном исследовании 235 пациентов с ХОБЛ недоедание было определено у 48,5% субъектов. Низкий FFMI значимо коррелировал с частыми обострениями ХОБЛ, пожилым возрастом, снижением легочной функции, низкими значениями теста 6-минутной ходьбы, пиковым давлением на вдохе и усилением одышки [37].
По данным многоцентрового исследования, проведенного в Швеции, недостаточная масса тела и потеря веса в течение 12 мес после обострения выступали независимыми факторами риска наступления следующего обострения ХОБЛ [38]. Результаты австралийского проспективного когортного исследования с участием 834 больных ХОБЛ позволили сделать заключение о значительно большей частоте госпитализаций и более высокой годовой смертности среди пациентов с недоеданием, которые были независимо связаны с годовой смертностью [39]. Более того, продолжительность и стоимость пребывания в больнице пациентов с ХОБЛ и недоеданием оказалась в 2 раза больше, чем у пациентов с ХОБЛ без диагностированного недоедания. Таким образом, недостаточность питания может рассматриваться как самостоятельный фактор, влияющий на течение ХОБЛ. С учетом этого активно проводятся исследования по изучению возможностей коррекции недоедания у пациентов с этим заболеванием.
В японском проспективном рандомизированном исследовании пациенты с ХОБЛ и индексом массы тела <19 кг/м2 были разделены на основную группу, получавшую нутритивную поддержку в сочетании с режимом низкоинтенсивных физических упражнений, и контрольную группу без дополнительного питания. После 12 нед исследования в основной группе наблюдалось значимое увеличение массы тела и безжировой массы по сравнению с контролем. Также в опытной группе наблюдались значимо лучшие результаты теста 6-минутной ходьбы, силы четырехглавой мышцы и снижение уровня провоспалительных молекул в крови при сопоставлении с группой контроля [40]. Напротив, в турецком рандомизированном исследовании со схожим дизайном в группе больных ХОБЛ с дополнительным применением энтерального питания, несмотря на прибавку массы тела, не было обнаружено значимого изменения результатов теста 6-минутной ходьбы [41].
В датском проспективном рандомизированном исследовании пациенты с ХОБЛ были разделены на группы, получавшие и не получавшие белковые добавки (протеиновый батончик) в сочетании с физическими упражнениями. Спустя 9 нед при оценке физической работоспособности и максимальной мышечной силы значимых различий между группами выявлено не было [42].
Двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, выполненное в Нидерландах, оценивало влияние нутритивной поддержки на фоне физических упражнений на различные лабораторно-функциональные показатели у пациентов с ХОБЛ. Через 4 мес в группе, дополнительно получавшей нутритивную поддержку, статистически значимо возросли уровни витамина D, эйкозапентоеновой и докозагексаеновой кислот в крови, увеличились масса тела и количество шагов в день, тогда как в группе, получавшей плацебо, количество шагов в день значимо сократилось. Также было зарегистрировано, что сила дыхательных мышц значимо возросла только в группе дополнительной нутриционной поддержки [43].
Полученные неоднозначные результаты представленных исследований по коррекции недоедания у пациентов с ХОБЛ могут объясняться тем, что все они проводились в разных странах, и дополнительное питание различалось по суточному объему, составу и готовой форме.
Таким образом, остается много нерешенных вопросов относительно инфекционной и неинфекционной природы обострений ХОБЛ. К примеру, исследованы не все представители бактериальных, вирусных и грибковых возбудителей, которые могли бы иметь ассоциацию с течением ХОБЛ, а опубликованные исследования по обнаружению инфекционных агентов при этом заболевании нечасто углублялись в причины, послужившие фоном для персистенции определенного патогена.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Знание о многообразии микробиологических агентов, способных влиять на течение ХОБЛ, должно стимулировать врача к диагностическому поиску инфекционного патогена, особенно среди пациентов, имеющих фенотип ХОБЛ с частыми обострениями.
Значительная роль недоедания для негативного жизненного прогноза пациентов с ХОБЛ должна способствовать своевременному выявлению этого фактора риска с последующими попытками его коррекции.
Имеющиеся исследования и неоднозначность их результатов открывают путь к дальнейшему изучению и поиску потенциальных предикторов обострения ХОБЛ, на которые возможно эффективно воздействовать, с последующей разработкой мер для профилактики прогрессирования болезни.
