Оценка эффективности и безопасности комбинированного применения препаратов 5-аминосалициловой кислоты и генно-инженерных биологических препаратов у пациентов со среднетяжелым язвенным колитом
Аннотация. На сегодняшний день недостаточно данных, определяющих показания к продолжению приема препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) пациентами, у которых в связи с их неэффективностью назначены генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). В настоящее время 60–80% больных одновременно c ГИБП продолжают получать 5-АСК, несмотря на зафиксированную ранее неэффективность монотерапии последними. Поскольку терапия воспалительных заболеваний кишечника сопряжена с высокими затратами, существует значительная потребность в снижении неоправданных расходов на лечение пациентов с язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона. Цель – изучить эффективность и безопасность комбинированного применения препаратов 5-АСК и ГИБП у пациентов с ЯК средней степени тяжести. Материал и методы. В рамках исследования в зависимости от проводившейся терапии были сформированы 4 группы пациентов: 1-я группа – 68 (26,6%) бионаивных пациентов с ЯК, которые получали комбинированную терапию препаратом инфликсимаба (ИНФЛ) и препаратами 5-АСК; 2-я группа – 60 (23,4%) бионаивных пациентов с ЯК, которые получали монотерапию препаратом ИНФЛ без 5-АСК; 3-я группа – 73 (28,5%) пациента с ЯК, которые ранее, до назначения терапии ИНФЛ, получали ГИБП и продолжают применять препараты 5-АСК; 4-я группа – 55 (21,5%) пациентов с ЯК, которые использовали ГИБП до назначения терапии ИНФЛ и не получают препараты 5-АСК. Конечной вторичной точкой являлось заживление слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) по индексу Мейо 0 баллов. Результаты. При сравнении 1-й и 4-й групп больных ЯК нами установлено, что у бионаивных и небионаивных пациентов вероятность заживления СОТК при сочетании ГИБП (ИНФЛ) с препаратами 5-АСК, выше, чем при применении терапии без 5-АСК (ОШ 9,402; 95% ДИ: 4,111–21,499; χ2 = 31,389; р <0,001), так же как и при сравнении 2-й и 4-й групп (ОШ 5,281; 95% ДИ: 2,358–11,831; χ2 = 17,325; р <0,001). Заключение. Для достижения заживления СОТК (индекс Мейо = 0 баллов) у пациентов с ЯК, ранее получавших ингибиторы ФНО-α, целесообразно применение комбинации ГИБП и препаратов 5-АСК.О.В. Князев , М.А. Приймак, А.В. Каграманова, А.А. Лищинская, Н.А. Фадеева, А.Н. Демченко
Ключевые слова
язвенный колит
заживление слизистой оболочки толстой кишки
препараты 5-аминосалициловой кислоты
генно-инженерные биологические препараты
Список литературы
1. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF. Ulcerative colitis. Lancet. 2017;389(10080):1756–70.
PMID: 27914657. PMCID: PMC6487890. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32126-2
2. Bressler B, Marshall JK, Bernstein CN, Bitton A, Jones J, Leontiadis GI et al.; Toronto Ulcerative Colitis Consensus Group. Clinical practice guidelines for the medical management of nonhospitalized ulcerative colitis: The Toronto consensus. Gastroenterology. 2015;148(5):1035–58.e3.
PMID: 25747596. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.03.001
3. Levine DS, Riff DS, Pruitt R, Wruble L, Koval G, Sales D et al. A randomized, double blind, dose-response comparison of balsalazide (6.75 g), balsalazide (2.25 g), and mesalamine (2.4 g) in the treatment of active, mild-to-moderate ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2002;97(6):1398–407.
PMID: 12094857. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2002.05781.x
4. Lawson MM, Thomas AG, Akobeng AK. Tumour necrosis factor alpha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006:(3):CD005112.
PMID: 16856078. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005112.pub2
5. Fumery M, Singh S, Dulai PS, Gower-Rousseau C, Peyrin-Biroulet L, Sandborn WJ. Natural history of adult ulcerative colitis in population-based cohorts: A systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(3):343–56.e3.
PMID: 28625817. PMCID: PMC6658168. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2017.06.016
6. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Kopylov U et al.; European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO). Third European Evidence-based Consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 2: Current management. J Crohns Colitis. 2017;11(7):769–84.
PMID: 28513805. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx009. Erratum in: J Crohns Colitis. 2023;17(1):149. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjac104
7. Loftus EV Jr, Kane SV, Bjorkman D. Systematic review: Short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19(2):179–89.
PMID: 14723609. https://doi.org/10.1111/j.0269-2813.2004.01827.x
8. Perrotta C, Pellegrino P, Moroni E, De Palma C, Cervia D, Danelli P, Clementi E. Five-aminosalicylic acid: An update for the reappraisal of an old drug. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:456895.
PMID: 25685145. PMCID: PMC4320793. https://doi.org/10.1155/2015/456895
9. Torres J, Boyapati RK, Kennedy NA, Louis E, Colombel JF, Satsangi J. Systematic review of effects of withdrawal of immunomodulators or biologic agents from patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2015;149(7):1716–30.
PMID: 26381892. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.08.055
10. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, Zhang H, Strauss R, Johanns J et al.; PURSUIT-SC Study Group. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2014;146(1):85–95.
PMID: 23735746. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.05.048
11. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2005;353(23):2462–76.
PMID: 16339095. https://doi.org/10.1056/NEJMoa050516. Erratum in: N Engl J Med. 2006;354(20):2200.
12. Andrews JM, Travis SP, Gibson PR, Gasche C. Systematic review: Does concurrent therapy with 5-ASA and immunomodulators in inflammatory bowel disease improve outcomes? Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(5):459–69.
PMID: 19077129. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2008.03915.x
13. Ben-Horin S, Andrews JM, Katsanos KH, Rieder F, Steinwurz F, Karmiris K et al. Combination of corticosteroids and 5-aminosalicylates or corticosteroids alone for patients with moderate-severe active ulcerative colitis: A global survey of physicians’ practice. World J Gastroenterol. 2017;23(16):2995–3002.
PMID: 28522918. PMCID: PMC5413795. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i16.2995
14. Князев О.В., Белоусова Е.А., Абдулганиева Д.И., Губонина И.В., Кайбуллаева Д.А., Мараховский Ю.Х. с соавт. Реальная практика лекарственной терапии среднетяжелых и тяжелых форм воспалительных заболеваний кишечника в России, Республике Беларусь и Республике Казахстан. Промежуточные результаты исследования INTENT. Альманах клинической медицины. 2021;49(7):443–454. (Knyazev OV, Belousova EA, Abdulganieva DI, Gubonina IV, Kaibullayeva JA, Marakhouski YuKh. et al. Real world practice of medical treatment for moderate and severe inflammatory bowel diseases in Russian Federation, Republic of Belarus and Republic of Kazakhstan: Intermediate results of the INTENT study. Al’manakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine. 2021;49(7):443–454 (In Russ.)).
EDN: RAOOTK. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2021-49-061
15. Веселов А.В., Белоусова Е.А., Бакулин И.Г., Успенский Ю.П., Древаль Р.О., Шкурко Т.В. с соавт. Оценка экономического бремени и текущего состояния организации лекарственного обеспечения пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями (на примере язвенного колита и болезни Крона) в Российской Федерации. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2020;28(S2):1137–1145. (Veselov AV, Belousova EA, Bakulin IG, Uspenskiy YuP, Dreval RO, Shkurko TV et al. Economic burden and current status of the drug supply management for immune inflammatory diseases (by example of ulcerative colitis and Crohn’s disease). Problemy sotsialnoy gigieny, zdravookhraneniya i istorii meditsini = Problems of Social Hygiene, Public Health and History of Medicine. 2020;28(S2):1137–1145 (In Russ.)).
EDN: IKHWYH. https://doi.org/10.32687/0869-866X-2020-28-s2-1137-1145
16. Nguyen GC, Boland K, Afif W, Bressler B, Jones JL, Weizman AV et al. Modified Delphi process for the development of choosing wisely for inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(6):858–65.
PMID: 28509817. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000001152
17. Dulai PS, Singh S, Ohno-Machado L, Sandborn WJ. Population health management for inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2018;154(1):37–45.
PMID: 29122544. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.09.052
18. Rubenstein JH, Waljee AK, Jeter JM, Velayos FS, Ladabaum U, Higgins PD. Cost effectiveness of ulcerative colitis surveillance in the setting of 5-aminosalicylates. Am J Gastroenterol. 2009;104(9):2222–32.
PMID: 19491824. PMCID: PMC2764368. https://doi.org/10.1038/ajg.2009.264
19. Singh S, Proudfoot J, Dulai PS, Jairath V, Fumery M, Xu R et al. Correction: No benefit of concomitant 5-aminosalicylates in patients with ulcerative colitis escalated to biologic therapy: Pooled analysis of individual participant data from clinical trials. Am J Gastroenterol. 2019;114(6):1010.
PMID: 31033520. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000254. Erratum for: Am J Gastroenterol. 2018;113(8):1197–205. https://doi.org/1010.1038/s41395-018-0144-2
20. Turner D, Ricciuto A, Lewis A, D’Amico F, Dhaliwal J, Griffiths AM et al.; International Organization for the Study of IBD. STRIDE-II: An update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining therapeutic goals for treat-to-target strategies in IBD. Gastroenterology. 2021;160(5):1570–83.
PMID: 33359090. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.12.031
21. Peyrin-Biroulet L, Sandborn W, Sands BE, Reinisch W, Bemelman W, Bryant RV et al. Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE): Determining therapeutic goals for treat-to-target. Am J Gastroenterol. 2015;110(9):1324–38.
PMID: 26303131. https://doi.org/10.1038/ajg.2015.233
22. Lichtenstein GR, Rutgeerts P. Importance of mucosal healing in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(2):338–46.
PMID: 19637362. https://doi.org/10.1002/ibd.20997
23. Liang RF, Lin H, Chau CY, Lim WC. Histologic healing and clinical outcomes in ulcerative colitis. Intest Res. 2025;23(2):182–92.
PMID: 39295311. PMCID: PMC12081077. https://doi.org/10.5217/ir.2024.00058
24. Armuzzi A, Tarallo M, Lucas J, Bluff D, Hoskin B, Bargo D et al. The association between disease activity and patient-reported outcomes in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis in the United States and Europe. BMC Gastroenterol. 2020;20(1):18.
PMID: 31964359. PMCID: PMC6975026. https://doi.org/10.1186/s12876-020-1164-0
25. Shah SC, Colombel JF, Sands BE, Narula N. Mucosal healing is associated with improved long-term outcomes of patients with ulcerative colitis: A systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(9):1245–55.e8.
PMID: 26829025. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.01.015
26. Ardizzone S, Cassinotti A, Duca P, Mazzali C, Penati C, Manes G et al. Mucosal healing predicts late outcomes after the first course of corticosteroids for newly diagnosed ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(6):483–89.e3.
PMID: 21195796. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2010.12.028
27. Neurath MF, Vieth M. Different levels of healing in inflammatory bowel diseases: Mucosal, histological, transmural, barrier and complete healing. Gut. 2023;72(11):2164–83.
PMID: 37640443. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-329964
28. Viscido A, Valvano M, Stefanelli G, Capannolo A, Castellini C, Onori E et al. Systematic review and meta-analysis: The advantage of endoscopic Mayo score 0 over 1 in patients with ulcerative colitis. BMC Gastroenterol. 2022;22(1):92.
PMID: 35240984. PMCID: PMC8895505. https://doi.org/10.1186/s12876-022-02157-5
29. Халиф И.Л. Лечебная тактика при язвенном колите. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006;16(3):58–62. (Khalif IL. Medical tactics at ulcerative colitis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii = Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, and Coloproctology. 2006;16(3):58–62 (In Russ.)). EDN: JSCNOX.
30. Шелыгин Ю.А., Ивашкин В.Т., Белоусова Е.А., Решетов И.В., Маев И.В., Ачкасов С.И. с соавт. Язвенный колит (К51), взрослые. Колопроктология. 2023;22(1):10–44. (Shelygin YuA, Ivashkin VT, Belousova EA, Reshetov IV, Maev IV, Achkasov SI et al. Ulcerative colitis (K51), adults. Koloproktologiya = Coloproctology. 2023;22(1):10–44 (In Russ.)).
EDN: GDYCMT. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2023-22-1-10-44
31. Сереброва С.Ю., Евтеев В.А., Демченкова Е.Ю., Журавлева М.В., Прокофьев А.Б. Современные препараты месалазина: различия кишечнорастворимых лекарственных форм и фармацевтические риски снижения клинической эффективности (обзор). Безопасность и риск фармакотерапии. 2024;12(4):367–379. (Serebrova SYu, Evteev VA, Demchenkova EYu, Zhuravleva MV, Prokofiev AB. Current mesalazine products: differences in enteric-coated dosage forms and pharmaceutical risks of clinical efficacy reduction (review). Bezopasnost’ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2024;12(4):367–79 (In Russ.)).
EDN: MLIZDS. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-4-367-379
32. Shin AE, Giancotti FG, Rustgi AK. Metastatic colorectal cancer: mechanisms and emerging therapeutics. Trends Pharmacol Sci. 2023;44(4):222–36.
PMID: 36828759. PMCID: PMC10365888. https://doi.org/10.1016/j.tips.2023.01.003
33. Balram B, Joshi H, Wong K, Kroeker KI, Dieleman LA, Halloran BP et al. Concomitant 5-aminosalicylate therapy in moderate-to-severe ulcerative colitis patients escalated to infliximab is not beneficial. Dig Dis Sci. 2021;66(11):3985–92.
PMID: 33184796. https://doi.org/10.1007/s10620-020-06704-6
34. Stolfi C, De Simone V, Pallone F, Monteleone G. Mechanisms of action of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and mesalazine in the chemoprevention of colorectal cancer. Int J Mol Sci. 2013;14(9):17972–85.
PMID: 24005861. PMCID: PMC3794763. https://doi.org/10.3390/ijms140917972
35. Stolfi C, Pellegrini R, Franze E, Pallone F, Monteleone G. Molecular basis of the potential of mesalazine to prevent colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2008;14(28):4434–39.
PMID: 18680220. PMCID: PMC2731267. https://doi.org/10.3748/wjg.14.4434
36. Collier HO, Francis AA, McDonald-Gibson WJ, Saeed SA. Inhibition of prostaglandin biosynthesis by sulphasalazine and its metabolites. Prostaglandins. 1976;11(2): 219–25.
PMID: 4854. https://doi.org/10.1016/0090-6980(76)90145-3
37. Sharon P, Ligumsky M, Rachmilewitz D, Zor U. Role of prostaglandins in ulcerative colitis. Enhanced production during active disease and inhibition by sulfasalazine. Gastroenterology. 1978;75(4):638–40. PMID: 30669.
38. Stolfi C, Fina D, Caruso R, Caprioli F, Sarra M, Fantini MC et al. Cyclooxygenase-2-dependent and -independent inhibition of proliferation of colon cancer cells by 5-aminosalicylic acid. Biochem Pharmacol. 2008;75(3):668–76.
PMID: 17981262. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2007.09.020
39. Kaiser GC, Yan F, Polk DB. Mesalamine blocks tumor necrosis factor growth inhibition and nuclear factor ?B activation in mouse colonocytes. Gastroenterology. 1999;116(3):602–9.
PMID: 10029619. PMCID: PMC3606885. https://doi.org/10.1016/s0016-5085(99)70182-4
40. Kim H, Jeon H, Kong H, Yang Y, Choi B, Kim YM et al. A molecular mechanism for the anti-inflammatory effect of taurine-conjugated 5-aminosalicylic acid in inflamed colon. Mol Pharmacol. 2006;69(4):1405–12.
PMID: 16407467. https://doi.org/10.1124/mol.105.020578
41. Fan H, Liao Y, Tang Q, Chen XY, Zhang LJ, Liu XX, Zhong M. Role of ?2-adrenoceptor-?-arrestin2-nuclear factor-?B signal transduction pathway and intervention effects of oxymatrine in ulcerative colitis. Chin J Integr Med. 2012;18(7):514–21.
PMID: 22772914. https://doi.org/10.1007/s11655-012-1146-3
42. Linard C, Gremy O, Benderitter M. Reduction of peroxisome proliferation-activated receptor gamma expression by gamma-irradiation as a mechanism contributing to inflammatory response in rat colon: Modulation by the 5-aminosalicylic acid agonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008;324(3):911–20.
PMID: 18077625. https://doi.org/10.1124/jpet.107.129122
43. Bos CL, Diks SH, Hardwick JC, Walburg KV, Peppelenbosch MP, Richel DJ. Protein phosphatase 2A is required for mesalazine-dependent inhibition of Wnt/?-catenin pathway activity. Carcinogenesis. 2006;27(12):2371–82.
PMID: 16728434. https://doi.org/10.1093/carcin/bgl071
44. Parenti S, Ferrarini F, Zini R, Montanari M, Losi L, Canovi B et al. Mesalazine inhibits the beta-catenin signalling pathway acting through the upregulation of mu-protocadherin gene in colo-rectal cancer cells. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):108–19.
PMID: 19785626. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04149.x
45. Khare V, Lyakhovich A, Dammann K, Lang M, Borgmann M, Tichy B et al. Mesalamine modulates intercellular adhesion through inhibition of p-21 activated kinase-1. Biochem Pharmacol. 2013;85(2):234–44.
PMID: 23146664. PMCID: PMC3557386. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.10.026
46. Managlia E, Katzman RB, Brown JB, Barrett TA. Antioxidant properties of mesalamine in colitis inhibit phosphoinositide 3-kinase signaling in progenitor cells. Inflamm Bowel Dis. 2013;19(10):2051–60.
PMID: 23867870. PMCID: PMC8754500. https://doi.org/10.1097/MIB.0b013e318297d741
47. Shaffer SR, Huang E, Patel S, Rubin DT. Cost-effectiveness of 5-aminosalicylate therapy in combination with biologics or tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2021;116(1):125–33.
PMID: 32947317. PMCID: PMC8075066. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000847
Об авторах / Для корреспонденции
Олег Владимирович Князев, д. м. н., заведующий отделом патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ; руководитель МГГЦ, Москва, Российская Федерация.E-mail: oleg7@bk.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7250-0977. Scopus ID: 36164337800. eLibrary SPIN: 3268-0360
Максим Александрович Приймак, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ, Москва, Российская Федерация.
E-mail: m.priymak@mknc.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4984-9526. eLibrary SPIN: 3090-7083
Анна Валерьевна Каграманова, к. м. н., заведующая отделением патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ, Москва, Российская Федерация.
E-mail: a.kagramanova@mknc.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3818-6205. eLibrary SPIN: 4086-6745
Альбина Александровна Лищинская, к. м. н., старший научный сотрудник отдела патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ, Москва, Российская Федерация.
E-mail: lalbina@inbox.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7891-2702. eLibrary SPIN: 9369-9674
Нина Александровна Фадеева, к. м. н., заведующая гастроэнтерологическим отделением ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ; доцент кафедры гастроэнтерологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; главный внештатный специалист-гастроэнтеролог СЗАО ДЗМ, Москва, Российская Федерация.
E-mail: n.fadeeva@mknc.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0524-2514. eLibrary SPIN:6047-7590
Александра Николаевна Демченко, врач-гастроэнтеролог отделения патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ, Москва, Российская Федерация.
ORCID: https://orcid.org/0009-0007-5952-6233. eLibrary SPIN: 7199-3201
Также по теме
