Современная медицина достигла серьезных успехов в диагностике, лечении и профилактике заболеваний печени. Острые и хронические гепатиты включают широкий спектр нозологически самостоятельных диффузных заболеваний печени различной этиологии. Растет распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [17, 18].

Среди многочисленных этиологических факторов наибольшее значение имеют [1]:

1. Инфекционные агенты, в первую очередь гепатотропные вирусы (А, В, С, D, Е, F, G, TTV и др.).
2. Острая или хроническая алкогольная интоксикация.
3. Гепатотоксические вещества-ксенобиотики:
   • лекарственные препараты (антибиотики, сульфаниламиды, наркотические, снотворные и противовоспалительные средства – бруфен, индометацин, парацетамол и др.).
   • промышленные яды (производные бензола, свинца, ртути, толуола, фосфорорганические соединения, хлороформ, четыреххлористый углерод, кислоты, нитрокраски, щелочи).
   • афлатоксины (плесневые грибы);
   • красители, бытовые химические вещества.
4. НАЖБП.
5. Аутоиммунные поражения печени.
6. Наследственные нарушения метаболизма (при болезни Вильсона–Коновалова, гемохроматозе, недостаточности а1-антитрипсина).
7. Нарушение кровоснабжения, длительный венозный застой в печени.

Повреждение печени может быть первичным (например, при вирусных гепатитах) либо вторичным (вследствие генерализованных заболеваний – туберкулеза, алкогольной болезни, сепсиса и др.).

В настоящее время известны пять основных механизмов, ведущих к гибели клеток [2]:

• повреждения плазматической мембраны и нарушения цитоскелета;
• дисфункция митохондрий;
• утрата внутриклеточного ионного гомеостаза;
• активация ферментов деградации веществ;
• окислительный стресс в результате несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клетки.

Наиболее часто повреждения клеток печени реализуются через химические и иммунологические механизмы.

В соответствии с современными принципами фармакотерапии заболеваний печени их комплексное лечение включает несколько основных направлений:

1. Профилактическая терапия, призванная обес­печить защиту печени от повреждения.
2. Этиотропная терапия, направленная на элиминацию патологического возбудителя.
3. Патогенетическая терапия, цель которой – адекватная фармакологическая коррекция разных звеньев патогенеза заболевания. Нужно отметить, что при всей полиэтиологичности повреждений печени определенное сходство основных звеньев патогенеза позволяет использовать достаточно близкую патогенетическую терапию.
4. Симптоматическая терапия.

Таким образом, основной целью при лечении болезней печени является устранение этиологических факторов и основных патогенетических механизмов заболевания, восстановление нормальной морфологической структуры и функций. Для этого используют лекарственные препараты различных фармакологических групп, которые условно можно разделить следующим образом [3]:

• средства, влияющие на процессы тканевого обмена (витамины, аминокислоты и гидролизаты белков, пептиды, стероидные и нестероидные анаболики, адаптогены);
• средства, повышающие дезинтоксикационную функцию печени и других органов (адсорбенты, антидоты);
• желчегонные средства;
• противовирусные и антимикробные средства;
• иммуномодуляторы;
• противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные);
• ингибиторы и индукторы микросомальных систем, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков;
• гепатопротекторы;
• антиоксиданты.

Особое место среди них принадлежит лекарственным средствам, обладающим избирательным действием в отношении печени, – гепатопротекторам. В настоящее время разработано несколько групп гепатопротекторов, которые принято подразделять по происхождению на [3, 4]:

• растительные полифенолы;
• синтетические препараты;
• фосфолипидные и липосомальные препараты;
• органопрепараты.

К сожалению, не все гепатопротекторы изучены в адекватных клинических исследованиях, поэтому эффективность и безопасность многих из них остается недоказанной.

Наиболее известными среди специалистов и пациентов представителями этой группы лекарственных средств являются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). В таблице представлены некоторые фосфолипидсодержащие препараты, зарегистрированные в России.

Основанием для изучения терапевтического эффекта фосфолипидов послужили исследования, показавшие, что этиловый спирт, лекарственные и другие токсические факторы воздействуют на митохондриальные и цитоплазматические мембраны гепатоцитов, приводя к нарушению внутриклеточного метаболизма и гибели клеток. Как известно, регенераторные свойства печени предопределяют способность производить новые клеточные мембраны, которые на 65% состоят из фосфолипидов. Кроме того, фосфолипиды являются важными составляющими сурфактанта в альвеолах легких; без них невозможны структурные (молекулярный транспорт, деление и дифференцировка клеток) и многие метаболические процессы (например, ферментативные реакции организма, работа нервной системы, тромбоцитарный гемостаз и др.) [4].

ЭФЛ представляют собой высокоспециализированные липиды, являющиеся компонентами клеточных мембран, и обладают следующими свойствами:

• представляют собой энергетически насыщенные структурные и функциональные элементы всех биологических мембран;
• принимают участие в клеточной дифференцировке, пролиферации и регенерации;
• оказывают влияние на активность и активизацию связанных с мембранами белков, в т.ч. ферментов;
• содействуют регуляции транспорта молекул через мембраны, а также мембрано-зависимых метаболических процессов между внутри- и межклеточным пространствами;
• принимают участие в агрегации эритроцитов и тромбоцитов;
• модулируют иммунологические реакции на клеточном уровне.

Благодаря сильно выраженным гидрофобным свойствам одной части молекулы и гидрофильности другой части, фосфолипиды создают достаточно стойкие двуслойные мембранные структуры, обладающие в то же время необходимой текучестью и обеспечивающие нормальную работу белковых мембранных структур (рисунок).

История применения фосфолипидов природного происхождения от момента выделения холина до установления клинической эффективности различных форм ЭФЛ во многих областях клиники внутренних болезней (гепатология, кардиология, неврология и др.) насчитывает свыше 150 лет.

Основным, наиболее исследованным представителем фосфолипидов является лецитин, получаемый при разделении фосфатидов бобов сои. Лецитин в естественных условиях представляет собой смесь различных фосфолипидов (фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидил­инозитол, фосфатидилэтаноламин). Молекула фосфатидилхолина состоит из гидрофильной «головки», образованной фосфатной группой и остатком холина, и отходящих от нее двух гидрофобных «хвостов», состоящих из цепей жирных кислот [5]. В водной среде молекулы фосфатидилхолина подвергаются агрегации, в результате чего образуется двойной слой. Гидрофильные головки располагаются на стороне, обращенной к воде, а гидрофобные хвосты формируют середину двойного слоя, вытесняя оттуда молекулы воды. Подобная структура обеспечивает, с одной стороны, непрерывность, а с другой, текучесть мембран.

ЭФЛ содержат в своем составе незаменимые высшие жирные кислоты [6]. Высшие полиненасыщенные жирные кислоты характеризуются большой длиной (16–20 атомов углерода) и наличием двойных связей в молекуле. Две и более ненасыщенных связей в молекуле имеют линолевая (С18), линоленовая (С18), арахидоновая (С20) кислоты. Термин «незаменимые» означает, что высшие жирные кислоты, входящие в их состав, не вырабатываются в нашем организме, тем не менее они необходимы для жизнедеятельности, и источником их поступления служит внешняя среда. Основную массу незаменимых жирных кислот мы получаем с растительными маслами. Для обеспечения терапевтического эффекта в медицине применяется специально разработанная лекарственная субстанция ЭФЛ, очищенная от масел и нежелательных примесей, ведущим активным началом которой служит полиненасыщенный фосфатидилхолин – 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин (DLPC), содержание которого путем специальной технологической обработки увеличивается в 4–5 раз по сравнению с наличием в природном лецитине. В этом состоит существенное отличие лекарственной субстанции ЭФЛ от фосфолипидов, содержащихся в мембранах организма человека, где преобладают насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты [7].

Фосфолипиды, входящие в состав препарата Эссенциале Форте Н, соответствуют по своей химической структуре эндогенным фосфолипидам, но превосходят эндогенные фосфолипиды по активности за счет более высокого содержания в них полиненасыщенных (эссенциальных) жирных кислот. Встраивание этих высокоэнергетических молекул в поврежденные участки клеточных мембран гепатоцитов восстанавливает целостность печеночных клеток, способствует их регенерации [19].

При назначении препаратов, содержащих ЭФЛ, присущие организму фосфолипиды замещаются DLPC. Полиненасыщенные фосфотидилхолины занимают большее пространство в мембранах клеток, чем насыщенные, способствуя активации мембранозависимых процессов обмена веществ в печени. Это химическое отличие определяет терапевтическое преимущество ЭФЛ перед другими фосфолипидами [7].

Почти за полувековой период, прошедший с момента получения ЭФЛ, они были тщательно изучены в экспериментах in vitro, опытах на животных, клинических исследованиях и при широком применении в медицинской практике. ЭФЛ изучались в клинических исследованиях при применении по разным показаниям, включая острый и хронический вирусный гепатиты, НАЖБП, токсическое повреждение и цирроз печени [8–11]. ЭФЛ применяли на протяжении разного времени – от нескольких недель (при внутривенном введении) до 5 лет (при приеме внутрь). В настоящее время опубликовано достаточно большое количество подобных работ, в число которых входят и простые открытые контролируемые, и двойные слепые исследования, согласно результатам которых была показана высокая эффективность и безопасность применения ЭФЛ.

Так, к концу 2001 г. было выполнено 106 экспериментов, в которых ЭФЛ исследовались на 30 различных моделях у 7 видов животных. [8]. Эти модели включали, прежде всего, химическую и лекарственную интоксикацию, развивающуюся при контакте с четыреххлористым углеродом, хроническом потреблении этилового спирта, органических растворителей, парацетамола, тетрациклина и индометацина. Благоприятный эффект ЭФЛ, по данным электронно-микроскопического исследования, выражался нормализацией структуры мембран и органелл клетки, уменьшением или исчезновением жировой дистрофии и некроза гепатоцитов. Кроме того, под их влиянием довольно значительно улучшались и биохимические показатели – окисление липидов, активность трансаминаз, метаболизм гепатоцитов и др. Очень важным, с клинической точки зрения, эффектом является усиление под влиянием ЭФЛ регенерации клеток печени и уменьшение образования соединительной ткани.

Гепатопротективный эффект ЭФЛ хорошо известен, в т.ч. благодаря работам российских исследователей [12, 13]. Первое в России наблюдательное широкомасштабное многоцентровое исследование оценки практики назначения Эссенциале Форте Н LIDER, выполненное в соответствии с современными международными стандартами, с участием 2450 пациентов с хроническими гепатитами, жировой дистрофией печени различной этиологии, нарушениями функции печени при сахарном диабете 2 типа, метаболическим синдромом, показало высокую удовлетворенность клинической эффективностью терапии и хороший профиль безопасности Эссенциале Форте Н при использовании в рекомендованных дозах (1800 мг/сут) и режиме (по 2 капсулы 3 раза в день) до 12 нед длительности приема в условиях реальной практики [20, 21].

Эссенциале Форте Н входит в методические рекомендации Российского общества по изучению печени (РОПИП) «Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени» за 2015 г. [23].

Позитивное влияние на метаболизм клеточных мембран и митохондрий, антиоксидантный эффект, нормализующее влияние на липидный обмен стали залогом успешного применения ЭФЛ при алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени, учитывая «перекрест» патогенеза. В работах, посвященных применению ЭФЛ при жировой дистрофии печени алкогольного и неалкогольного генеза, продемонстрировано уменьшение гепатомегалии, улучшение эхографической и морфологической картины печени, снижение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТП), что отражает уменьшение степени мембранных повреждений, а также уменьшение или устранение жировой инфильтрации гепатоцитов, их ускоренную регенерацию и сдерживание развития фиброза в ткани печени. Поэтому лечение ЭФЛ целесообразно как на стадии стеатоза для предупреждения развития синдрома цитолиза и уменьшения жировой дистрофии гепатоцитов, так и при стеатогепатите и циррозе печени для замедления фиброгенеза и прогрессирования заболевания. Положительные результаты получены при использовании ЭФЛ в лечебных комплексах на фоне дезинтоксикационной терапии больных с токсическими поражениями печени, вызванными галогеновыми углеводородами, фосфорорганическими пестицидами, противоэпилептическими препаратами [14].

В рандомизированном плацебо-контро­лируемом двойном слепом 6-месячном исследовании, проведенном у пациентов с жировой инфильтрацией печени в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, показано улучшение гистологической картины печени в 46,7% случаев в группе пациентов, получающих Эссенциале в дозе 1800 мг/сут (по 2 капсулы 3 раза в день) [22].

Также была доказана высокая эффективность комбинированной терапии ЭФЛ у больных с лекарственным поражением печени [15]. Применение ЭФЛ приводит к снижению выраженности цитолитического синдрома через 1,5 мес терапии. Так, активность АЛТ крови снизилась в 2,6, АСТ – в 1,5, ГГТП – в 1,3 раза по сравнению с показателями до лечения. Следует отметить, что полной нормализации клинических и лабораторных показателей у больных с медикаментозным поражением печени на фоне полуторамесячной терапии ЭФЛ не было достигнуто, что свидетельствует о необходимости проведения гепатопротекторной терапии в течение как минимум 3 мес или увеличения суточной дозы препарата как минимум в 2 раза. Ранее в клинических исследованиях больных с вирусно-алкогольным поражением печени (хронический гепатит С и алкоголь) С. Lieber и соавт. доказали целесообразность повышения суточной дозы ЭФЛ до 4,5 г на фоне базисной противовирусной терапии в целях достижения оптимального клинического, биохимического, морфологического и вирусологического ответов на лечение [16].

Таким образом, на основании изучения фармакологических свойств и терапевтических эффектов ЭФЛ можно выделить основные механизма терапевтического действия этой группы лекарственных средств:

• мембранопротективное действие: поддержание нормальной текучести и репарации мембран гепатоцитов за счет восстановления их фосфолипидного состава путем встраивания экзогенных молекул фосфолипидов в поврежденные клеточные мембраны;
• антиоксидантный эффект: уменьшение окислительного стресса за счет предотвращения окисления липидов в гепатоцитах;
• подавление процессов воспаления в паренхиме печени посредством уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α и интерлейкина-1β);
• защита митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения;
• усиление детоксикационного, экскреторного и обменного потенциалов гепатоцитов;
• антифибротический эффект: препятствование развитию фиброза и ускорение его регресса за счет замедления синтеза коллагена, повышения активности коллагеназы, а также подавления трансформации звездчатых клеток печени в продуцирующих коллаген миофибробластов.

Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рекомендовать применение ЭФЛ по широкому кругу показаний, которые можно подразделить на три основные группы:

• вирусные и токсические поражения печени, НАЖБП;
• патология внутренних органов, осложненная повреждением печени (застойная печень);
• профилактика поражений печени при применении гепатотоксичных лекарственных препаратов и других гепатотоксичных веществ.

ЭФЛ обладают благоприятным профилем безопасности. Они хорошо переносятся больными и при длительном приеме редко вызывают побочные эффекты. Препараты ЭФЛ разрешены к приему в детском и пожилом возрасте. Из побочных эффектов в редких случаях отмечаются легкие неприятные ощущения в эпигастральной области, послабление стула. Противопоказанием к применению ЭФЛ является повышенная чувствительность к компонентам препарата. На фармацевтическом рынке представлено достаточно много препаратов ЭФЛ. Следует отметить, что определяющее место в терапевтическом эффекте препаратов ЭФЛ отводится количественному содержанию в них активного вещества – фосфатидилхолина, качеству очистки, наличию нежелательных примесей, от которых в конечном итоге зависит успех лечения. Необходимо учесть, что клинически значимых результатов удается достичь при продолжительном курсе лечения – от 3 до 6 мес и более в дозе 1–2 г/сут (при пероральном приеме).