Болезнь Вильсона−Коновалова (БВК), или гепатоцеребральная дистрофия, относится к тем редким заболеваниям, с которыми может встретиться в своей работе врач любой специальности, ибо она характеризуется чрезвычайной многогранностью клинических проявлений. В основе заболевания − генетически детерминированное нарушение обмена меди и ее отложение в различных органах и тканях, преимущественно в печени и нервной системе [1, 2]. В зависимости от преобладающей симптоматики выделяют три формы БВК: с поражением печени, нервной системы и смешанную форму.

Поражение печени при БВК проявляется в виде острого или хронического активного гепатита, цирроза печени (ЦР) с портальной гипертензией (ПГ) и печеночно-клеточной недостаточностью, в т.ч. с фульминантной печеночной недостаточностью (ПН) [3, 4]. При абдоминальной форме Керара поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется ПН. В начале заболевания у больных может наблюдаться отечно-асцитический синдром, обусловленный нарушением белково-синтетической функции печени, выраженность которого не коррелирует со степенью ПГ [5]. ЦР при БВК развивается и прогрессирует медленно. Его клиническая симптоматика неспецифична. Больные предъявляют жалобы на носовые кровотечения, слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности и аппетита, вздутие живота и неустойчивость стула, тупую боль в правом подреберье, быстрое насыщение и чувство переполнения в эпигастрии после еды, кожный зуд, повышение температуры тела и желтушность кожных покровов.

Наиболее драматично течение заболевания в тех случаях, когда печеночная симптоматика дебютирует остро, с быстрым развитием ПН. Такое течение чаще наблюдается у детей и молодых людей. При этом отмечаются признаки внутрисосудистого гемолиза со значительным повышением концентраций прямого и непрямого билирубина, снижением уровней альбумина, церулоплазмина и меди в сыворотке крови, а также увеличение экскреции меди с мочой. Активность сывороточных трансаминаз (в основном АСТ) и щелочной фосфатазы возрастает в меньшей степени. Смертность больных с фульминантной ПН более 70%. Единственный метод лечения в данном случае − трансплантация печени.

В качестве примера дебюта БВК в виде острого гепатита с тяжелой ПН приведем одно из собственных клинических наблюдений.

Клинический пример

Больная А., 1992 г.р., поступила в клинику 16.06.2010 г. с жалобами на слабость, утомляемость, увеличение живота в объеме, чувство наполнения в эпигастральной области, носовые кровотечения, нарушение менструального цикла. Из анамнеза установлено, что первые признаки недомогания появились полгода назад (слабость, утомляемость, периодические носовые кровотечения). С мая 2010 г. нарушился менструальный цикл. За 10 дней до госпитализации появились ноющие боли и чувство переполнения в эпигастральной области, вздутие живота, иногда жидкий стул до 4 раз в сутки после диетических погрешностей. Перенесенные заболевания: ОРВИ, хронический пиелонефрит.

Объективно при поступлении общее состояние средней тяжести, сознание ясное. Кожные покровы чистые, бледные, сыпи нет, пальмарная эритема. Склеры субиктеричные. Питание умеренно повышенное. В легких и сердце без патологических изменений. Живот увеличен в объеме за счет асцита. Печень выступает из-под края правой реберной дуги на 2 см, плотноватая на ощупь, край закруглен, безболезненный.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: умеренная гепатоспленомегалия. Диффузные изменения паренхимы печени. Асцит. Признаки ПГ. Увеличенный желчный пузырь. Отек стенки желчного пузыря. Увеличенные лимфатические узлы в воротах печени и перигастральной зоне. Эзофаго­гастродуоденоскопия (ЭГДС): варикозное расширение вен нижней трети пищевода 1 ст. Поверхностный гастрит. Исследование крови на маркеры гепатотропных вирусов (гепатита А, В, С, G, ТТ, цитомегаловирус, вирус Эпштейна−Барр, простого герпеса), на антитела к ВИЧ − отрицательно.

Общий анализ крови: Нb − 120 г/л, эритроциты − 3,58 × 1012/л, тромбоциты − 200 × 109/л, лейкоциты − 5,6 × 109/л, эозинофилы − 6%, сегментноядерные нейтрофилы − 69%, лимфоциты − 19%, моноциты − 6%, СОЭ − 5 мм/ч. Анализ мочи: содержание уробилина резко повышено. Биохимические показатели крови: общий белок – 68 г/л (N=66–83 г/л), альбумины − 50% (N=40–60%), глобулины: α1 − 2,4% (N=2–5%), α2 – 9,3% (N=7–13 %), β1 и β2 − 10,5% (N=8–15%), γ − 27,5% (N=12–22%); билирубин общий − 27 мкмоль/л (N=5–20 мкмоль/л), в т.ч. прямой – 18,0 мкмоль/л (N=0–3,4 мкмоль/л), непрямой – 9,0 мкмоль/л (N=5–21 мкмоль/л); АСТ – 0,91 ммоль/л (N=0,1–0,68 ммоль/л), АЛТ – 1,58 ммоль/л (N=0,1–0,68 ммоль/л), щелочная фосфатаза − 113 н/моль/с (N=15–120 н/моль/с), протромбиновый индекс − 84% (N=70–130%); мочевина − 5,5 ммоль/л (N=2,5–8,3 ммоль/л), креатинин − 103 ммоль/л (N=44–88 мкмоль/л).

Маркеры опухолевого роста: α-фетопротеин − 72,12 нг/мл (N=0,9−8,1 нг/мл), СА 125 − 204 нг/ мл (N=2,6−18,0 нг/мл), СА 15−3 − 51,4 нг/ мл (N=9,0−51,0 нг/мл), СА 19−9 − 87,22 нг/мл (N=0−32,0 нг/мл). Сывороточные маркеры аутоиммунных поражений печени (ANA, AMA M2, LKM1) отрицательны. Церулоплазмин сыворотки крови − 1,480 г/л (N=0,2−0,4 г/л), общая медь сыворотки крови − 10,8 мкмоль/л (N=12,56−24,34 мкмоль/л).

Проводился дифференциальный диагноз между аутоиммунным гепатитом с исходом в ЦР, холангиокарциномой и БВК. При динамическом наблюдении повышение уровня сывороточных онкомаркеров расценено как следствие активного гепатита. Осмотрена окулистом: кольцо Кайзера–Флейшера не обнаружено. Для уточнения диаг­ноза было запланировано проведение биопсии печени, однако 02.07.2010 г. состояние больной резко ухудшилось: появились резкая слабость, заторможенность, кожные геморрагии, признаки гемолитической анемии, усилилась желтуха.

Анализ крови 02.07.2010 г.: Нb – 60 г/л (далее – 45 г/л), эритроциты − 1,4 × 10¹²/л, ретикулоциты − 43‰ (далее – 297 и 534‰), тромбоциты − 120 × 109/л, Ht – 19%, лейкоциты − 9,8 × 109/л (формула не изменена; далее – 27,5 × 109/л), СОЭ – 8 мм/ч (далее – 40 мм/ч), анизоцитоз, полихроматофилия, нормоцитоз. Общий белок – 63 г/л, альбумины − 42%, билирубин общий – 341−439 мкмоль/л (прямой – 116,7−268,8 мкмоль/л); АСТ – 0,6 ммоль/л, АЛТ – 0,9 ммоль/л, щелочная фосфатаза – 489−603 н/моль/с, протромбиновый индекс – 29−18%; мочевина − 13,0−14,8 ммоль/л, креатинин − 120 ммоль/л, фибриноген 3,5−1,25 г/л.

Больная переведена в реанимационное отделение. Состояние крайне тяжелое. В сознании, заторможена, явления энцефалопатии. Кожные покровы и склеры желтушные, телеангиоэктазии, в местах инъекций небольшие гематомы. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, частота дыханий 18 в мин. Тоны сердца приглушены, выслушивается систолический шум во всех точках, ритм правильный. АД 110 и 70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 80 в мин. Язык влажный, слегка обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме за счет асцита, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не пальпируется. Пальпируется край селезенки. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Моча по катетеру темного цвета.

ЭГДС от 02.07.10 г.: варикозно расширенные вены нижней трети пищевода. Поверхностный гастрит. Данных за кровотечение из пищевода и желудка нет.

УЗИ от 02.07.10 г.: диффузное уплотнение паренхимы печени по типу гепатита. Псевдоотек желчного пузыря. ПГ и спленомегалия. Асцит.

С учетом развития симптоматики сложилось впечатление об абдоминальной форме БВК, дебютировавшей на стадии ЦР и осложнившейся тяжелой гемолитической анемией, гемолитическим кризом, ПГ, асцитом, фульминантной печеночно-клеточной недостаточностью, печеночной энцефалопатией 2−3 ст., гепаторенальным синдромом.

Проводилось лечение: метилпреднизолон 1000 мг/сут на 200 мл 0,9% р-ра NаСl в/в капельно, фамотидин 40 мг/сут в/в, альбумин 10% 300 мл/ сут, свежезамороженная плазма 500 мл/ сут, отмытые эритроциты 50 мл/сут, даларгин 2 мг в/в, рифаксимин 8 табл./сут, фуросемид 20 мг/сут, лактулоза 60 мл/сут, Энтеросгель, Фосфалюгель, урсодезоксихолевая кислота 1000 мг/сут, цефазолин 3 г/сут.

Для проведения трансплантации печени по жизненным показаниям пациентка была переведена в отделение трансплантации печени НИИ СП им. Н.В. Склифосовского (Москва) 05.07.2010 г. При поступлении состояние крайне тяжелое. В сознании, заторможена, очаговой неврологической симптоматики нет. Выраженная пальмарная эритема. Кожные покровы желтушной окраски, гематомы в местах инъекций. Единичные телеангиоэктазии на коже груди, умеренные отеки на передней поверхности живота, нижних конечностях. Частота дыхательных движений 16−18 в мин. Аускультативно дыхание жесткое, ослаблено в базальных отделах. Хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные, АД 105 и 80 мм рт. ст., ЧСС 74 в мин. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме за счет асцита, участвует в акте дыхания, перистальтика выслушивается, перитонеальные симптомы отрицательные, печень не увеличена, селезенка +3 см. Стул жидкий до 3 раз в сут. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Моча по катетеру концентрированная.

Исследования крови 05.07.10 г.: эритроциты − 1,14 × 10¹²/л, Hb – 45 г/л, Ht − 14%, тромбоциты – 129 × 109/л, лейкоциты – 7,81 × 109/л, палочкоядерные – 16%, сегментоядерные – 72%, лимфоциты – 5%, мочевина – 19,2 ммоль/л, креатинин – 201,3 ммоль/л, общий белок – 55,5 г/л, альбумины – 26,2 г/л, γ-глобулины – 29,3 г/л, холестерин 1,09 ммоль/л, билирубин общий − 391 мкомоль/л, непрямой – 201,1 мкмоль/л, прямой – 190 мкмоль/л, креатинфосфокиназа – 311 Е/л, щелочная фосфатаза − 17,3 Е/л, γ-глутаматтранспептидаза – 79,4 Е/л, сывороточное железо – 8,69 мкмоль/л, АЛТ – 59,9 Е/л, АСТ – 121,3 Е/л, ЛДГ – 622 Е/л, желчные кислоты – 136,19 мкм/л, активированное частичное тромбопластиновое время – 82 с, МНО – 4,78, фибриноген – 0,75 г/л, церулоплазмин крови – 0,19 г/л, медь в плазме − 1,32 мг/л, медь в моче − 985 мг/л.

Диагноз: Цирроз печени в исходе абдоминальной формы БВК, фульминантное течение (гемолитический криз). Осложнения: Печеночно-клеточная недостаточность, желтуха, ПГ (асцит, варикозное расширение вен пищевода, спленомегалия), печеночная энцефалопатия 2 ст. Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, коагулопатия. Гепаторенальный синдром 1 типа.

09.07.2010 г. произведена операция ортотопическая трансплантация печени. Послеоперационный период осложнялся нагноением послеоперационной раны, перикардитом, острым почечным повреждением 1 ст. На 50-й день пациентка была выписана из стационара в удовлетворительном состоянии с рекомендациями пожизненной иммуносупрессии (циклоспорин + микофеноловая кислота) и симптоматической терапии (омепразол 20 мг/сут, Тромбо-АСС 100 мг/сут).

В настоящее время состояние пациентки удовлетворительное, она получила высшее образование в столичном вузе, работает. При генетическом исследовании была выявлена наиболее распространенная в России «европейская» мутация гена БВК в 14-м экзоне H1069G. Родители и младший брат пациентки оказались гетерозиготны по гену БВК.

Неврологическая симптоматика БВК обычно развивается во 2−3-м десятилетии жизни, отличается многообразием и прогрессирующим течением. Из наиболее характерных симптомов следует отметить дизартрию, нарушение походки, тремор, гиперсаливацию и маскообразное лицо. На поздних стадиях заболевания могут появиться ригидность, сгибательные контрактуры, эпилептические припадки. Поражение нервной системы характеризуется одной из четырех форм: ригидно-аритмогиперкинетической, дрожательно-ригидной, дрожательной и экстрапирамидно-корковой. Ригидно-аритмогиперкинетическая форма впервые проявляется в детском и подростковом возрасте, нередко – уже на фоне печеночной симптоматики. У больных отмечаются прогрессирующая мышечная ригидность, приводящая к обездвиженности, замедленность движений, гиперкинезы, дизартрия и дисфагия, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Дрожательно-ригидная форма дебютирует в юношеском возрасте, протекает с периодами об­острений и ремиссии, нередко с субфебрильной температурой. Наблюдается сочетание ригидности и ритмичного дрожания, усиливающегося при статическом мышечном напряжении, движениях, волнении, но исчезающего в покое и во сне. Для развернутой стадии характерен гиперкинез по типу «бьющихся крыльев» или «взмахов крыльев птицы» (астериксис).

Наряду с печеночной и неврологической симптоматикой, клиника заболевания может включать гематологические, психические, почечные, эндокринные, сердечно-сосудистые, дерматологические, офтальмологические и мышечно-скелетные проявления [1, 2, 6]. К гематологическим симптомам БВК относятся гемолиз, анемия, тромбоцитопения, коагулопатии. Психическая симптоматика характеризуется эмоциональными и поведенческими нарушениями; почечная − снижением клубочковой фильтрации, отеками, микрогематурией и протеинурией; эндокринологическая − задержкой полового созревания, аменореей, спонтанными абортами, гинекомастией, гирсутизмом, ожирением; сердечно-сосудистая – кардиомиопатией и аритмиями; мышечно-скелетная − остеопорозом и артралгиями; дерматологическая – сосудистой пурпурой и гиперпигментацией кожи; офтальмологическая − роговичным кольцом Кайзера−Флейшера и катарактой, вызванной отложением меди в капсуле хрусталика. По данным Т.П. Розиной и соавт. (2006), БВК дебютирует именно с внепеченочных проявлений у 40,8% больных, в т.ч. дисфункцией яичников − в 21,6%, гемолитическим кризом − в 12,7%, поражением центральной нервной системы − в 8,4%, поражением почек − в 2,8%, сосудистой пурпурой − в 1,4% случаев. Средний возраст дебюта БВК 11−25 лет. При этом чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно протекает [3].

Симптоматика поражения печени при БВК не специфична и требует многокомпонентной дифференциальной диагностики, предусматривающей исключение поражения печени гепатотропными вирусами, простейшими и паразитами, аутоиммунного, токсического и метаболического механизма, других наследственных гепатозов [7, 8]. Обследование пациента на БВК следует проводить при неуточненной этиологии гепатита и ЦР, особенно у молодых пациентов, при развитии ПН, при необъяснимом повышении уровня билирубина и печеночных аминотрансфераз, при наличии неврологических (дизартрия, дисфагия, расстройства моторики, атетоз) и психических симптомов, при гемолитической анемии, а также при отягощенном семейном анамнезе.

Целью диагностических мероприятий должно быть не только установление заболевания у пациента, но и выявление бессимптомного гомозиготного носительства патологического гена с целью раннего назначения лечения.

К диагностическим маркерам БВК относятся обнаружение колец Кайзера–Флейшера, снижение содержания меди и церулоплазмина в сыворотке крови, повышение суточной экскреции меди с мочой, определение нецерулоплазминовой меди сыворотки, D-пеницилламиновый тест, исследование содержания меди в биоптатах печени [9, 10]. Кольцо Кайзера−Флейшера имеет зеленовато-коричневый цвет, расположено по периферии роговицы и хорошо видно при осмотре щелевой лампой. Оно встречается у 90% пациентов с неврологической и у 50% − с печеночной симптоматикой. Может отсутствовать у молодых пациентов с острым началом заболевания. Снижение содержания церулоплазмина в сыворотке крови – характерный, но тоже не строго специфичный метод диагностики БВК. Его синтез в печени может повышаться при активации воспалительного процесса в печени, достигая нормального значения, а иногда и превышая его. В этой связи исследование сывороточного церулоплазмина следует проводить в динамике лечения. Содержание общей меди в сыворотке крови при БВК обычно снижается ниже 12 мкг/дл, но в некоторых случаях может быть нормальным. Суточная экскреция меди с мочой у большинства пациентов с БВК превышает 100 мкг/сут, а при тяжелой ПН − 1000 мкг/ сут. В то же время на доклинической стадии БВК и у детей суточная экскреция меди с мочой может быть нормальной.

«Вершину» диагностического поиска составляют генетические исследования ДНК-маркеров БВК, хотя их широкое использование ограничено высокой стоимостью и значительной вариабельностью мутаций гена ATP7B, кодирующего переносящую медь АТФазу [11]. В этой связи в настоящее время молекулярно-генетическое исследование проводится чаще родственникам пациентов БВК [12]. Пациенты с БВК, являющиеся гомозиготными носителями мутации гена ATP7B в длинной части 13-й хромосомы (участок 13q14q21), рождаются у родителей-носителей патологического гена [4]. У гетерозиготных носителей заболевание не развивается, хотя могут быть обнаружены субклинические изменения в метаболизме меди [5]. Идентифицировано более 200 мутаций гена ATP7B, которые приводят к нарушениям билиарной экскреции меди и ее накоплению в печени, а затем и в других органах и тканях [13−15]. Именно множеством генных мутаций объясняются различия степени нарушений транспорта меди, клинической картины и биохимических данных у пациентов с БВК и их родственников [4]. Наиболее часто за развитие БВК в европейских популяциях ответственна мутация в 14-м экзоне His1069Gln [15]. Эта мутация встречается и у 38% российских пациентов, страдающих БВК. Второй по частоте у больных российской популяции является однонуклеотидная делеция в 15-м экзоне (del.С3402), которая обнаруживается у 20% пациентов.

Лечение пациентов БВК проводится на протяжении всей жизни с момента установления диаг­ноза или выявления гомозиготного носительства дефектного гена [16]. Рекомендуемая диета должна быть направлена на уменьшение поступления меди в организм. Для этого исключаются продукты с высоким содержанием меди (шоколад, какао, орехи, грибы, горох, печень, ржаной хлеб, соевые продукты, морская рыба, раки), используется де­ионизированная питьевая вода.

Препаратом выбора и «золотым стандартом» в лечении БВК является D-пеницилламин, образующий хелатные комплексы с медью, которые легко фильтруются через почечные клубочки и выделяются с мочой, а также индуцирующий перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние [17]. Перерывы в лечении D-пеницилламином, превышающие несколько недель, не допускаются, т.к. возможен рецидив заболевания в виде острой печеночной недостаточности [18]. При развитии побочных эффектов терапии D-пеницилламином, а также при появлении значительной протеинурии назначают триентин, препараты цинка или молибдена. Используются унитиол 5% по 5−10 мл ежедневно или через день, на курс 25−30 внутримышечных инъекций, повторные курсы через 2−3 мес, витамины В1 и В6, антиоксиданты-гепатопротекторы и α-липоевая кислота.

Использование цинка при БВК основано на его способности увеличивать синтез медьсвязывающих белков в эпителии тонкой кишки и в гепатоцитах. Это препятствует абсорбции меди из желудочно-кишечного тракта и обеспечивает ее перевод в нетоксичное состояние. Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и в качестве поддерживающей терапии у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медьхелатирующими препаратами [19, 20]. Триентин используется как альтернативный медьхелатирующий препарат у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. При переходе на триентин большинство побочных эффектов D-пеницилламина исчезает [21]. Эффект тетратиомолибдата при БВК связан с образованием комплексов с медью в желудочно-кишечном тракте и сыворотке крови, что препятствует ее абсорбции и проникновению в ткани. Рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин [21].

По данным I.H. Scheinberg и I. Sternlieb (1984), распространенность БВК составляет 3:100000, а носительство патологического гена 1:90. За последние годы наблюдается тенденция к увеличению числа случаев БВК. Считается, что она является причиной 15–20% всех болезней печени у детей, а 5% больных моложе 35 лет с картиной хронического активного гепатита неясной этиологии страдают БВК [22, 23]. В этой связи возрастает роль ранней диагностики заболевания, ибо только она является основой успешного лечения пациентов.

БВК − одно из немногих наследственных заболеваний, при котором возможен благоприятный прогноз в случае ранней диагностики и своевременного начала лечения, при этом продолжительность жизни больных не отличается от таковой в общей популяции. Прогноз при поздней диагностике БВК неблагоприятен, т.к. патогенетическая терапия, начатая на стадии ЦР, не вызывает обратного развития портальной гипертензии и гиперспленизма.