Сlinical case of Wilson–Konovalov disease


Ye.Y. Yeremina

N.P. Ogarev Mordovia State University, Department of Internal Medicine Propaedeutics, Saransk
The paper presents the current data on the nature, characteristics of clinical symptoms, diagnosis and treatment of Wilson-Konovalov disease (WKD), as well as clinical observation of the author. Patient A., born in 1992, was admitted to the hospital 16.06.2010, complaining of weakness, fatigue, abdominal distension, and feeling of fullness in the epigastric region, nosebleeds, and menstrual disorders. During a thorough examination has been diagnosed: cirrhosis in the outcome of abdominal form of WKD, fulminant (hemolytic crisis). Complications were: hepatocellular failure, jaundice, portal hypertension (ascites, esophageal varices, splenomegaly), hepatic encephalopathy 2th grade, hemolytic anemia, thrombocytopenia, coagulopathy, hepatorenal syndrome type 1. 09.07.2010 the surgery was performed − orthotopic liver transplantation. Currently, the patient's condition is satisfactory; she has graduated from high school in the capital city, she works. It is emphasized that WKD − one of the few hereditary diseases in which the possible favorable prognosis in the case of early diagnosis and early treatment, and the life expectancy of patients does not differ from that in the general population.

Болезнь Вильсона−Коновалова (БВК), или гепатоцеребральная дистрофия, относится к тем редким заболеваниям, с которыми может встретиться в своей работе врач любой специальности, ибо она характеризуется чрезвычайной многогранностью клинических проявлений. В основе заболевания − генетически детерминированное нарушение обмена меди и ее отложение в различных органах и тканях, преимущественно в печени и нервной системе [1, 2]. В зависимости от преобладающей симптоматики выделяют три формы БВК: с поражением печени, нервной системы и смешанную форму.

Поражение печени при БВК проявляется в виде острого или хронического активного гепатита, цирроза печени (ЦР) с портальной гипертензией (ПГ) и печеночно-клеточной недостаточностью, в т.ч. с фульминантной печеночной недостаточностью (ПН) [3, 4]. При абдоминальной форме Керара поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется ПН. В начале заболевания у больных может наблюдаться отечно-асцитический синдром, обусловленный нарушением белково-синтетической функции печени, выраженность которого не коррелирует со степенью ПГ [5]. ЦР при БВК развивается и прогрессирует медленно. Его клиническая симптоматика неспецифична. Больные предъявляют жалобы на носовые кровотечения, слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности и аппетита, вздутие живота и неустойчивость стула, тупую боль в правом подреберье, быстрое насыщение и чувство переполнения в эпигастрии после еды, кожный зуд, повышение температуры тела и желтушность кожных покровов.

Наиболее драматично течение заболевания в тех случаях, когда печеночная симптоматика дебютирует остро, с быстрым развитием ПН. Такое течение чаще наблюдается у детей и молодых людей. При этом отмечаются признаки внутрисосудистого гемолиза со значительным повышением концентраций прямого и непрямого билирубина, снижением уровней альбумина, церулоплазмина и меди в сыворотке крови, а также увеличение экскреции меди с мочой. Активность сывороточных трансаминаз (в основном АСТ) и щелочной фосфатазы возрастает в меньшей степени. Смертность больных с фульминантной ПН более 70%. Единственный метод лечения в данном случае − трансплантация печени.

В качестве примера дебюта БВК в виде острого гепатита с тяжелой ПН приведем одно из собственных клинических наблюдений.

Клинический пример

Больная А., 1992 г.р., поступила в клинику 16.06.2010 г. с жалобами на слабость, утомляемость, увеличение живота в объеме, чувство наполнения в эпигастральной области, носовые кровотечения, нарушение менструального цикла. Из анамнеза установлено, что первые признаки недомогания появились полгода назад (слабость, утомляемость, периодические носовые кровотечения). С мая 2010 г. нарушился менструальный цикл. За 10 дней до госпитализации появились ноющие боли и чувство переполнения в эпигастральной области, вздутие живота, иногда жидкий стул до 4 раз в сутки после диетических погрешностей. Перенесенные заболевания: ОРВИ, хронический пиелонефрит.

Объективно при поступлении общее состояние средней тяжести, сознание ясное. Кожные покровы чистые, бледные, сыпи нет, пальмарная эритема. Склеры субиктеричные. Питание умеренно повышенное. В легких и сердце без патологических изменений. Живот увеличен в объеме за счет асцита. Печень выступает из-под края правой реберной дуги на 2 см, плотноватая на ощупь, край закруглен, безболезненный.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: умеренная гепатоспленомегалия. Диффузные изменения паренхимы печени. Асцит. Признаки ПГ. Увеличенный желчный пузырь. Отек стенки желчного пузыря. Увеличенные лимфатические узлы в воротах печени и перигастральной зоне. Эзофаго­гастродуоденоскопия (ЭГДС): варикозное расширение вен нижней трети пищевода 1 ст. Поверхностный гастрит. Исследование крови на маркеры гепатотропных вирусов (гепатита А, В, С, G, ТТ, цитомегаловирус, вирус Эпштейна−Барр, простого герпеса), на антитела к ВИЧ − отрицательно.

Общий анализ крови: Нb − 120 г/л, эритроциты − 3,58 × 1012/л, тромбоциты − 200 × 109/л, лейкоциты − 5,6 × 109/л, эозинофилы − 6%, сегментноядерные нейтрофилы − 69%, лимфоциты − 19%, моноциты − 6%, СОЭ − 5 мм/ч. Анализ мочи: содержание уробилина резко повышено. Биохимические показатели крови: общий белок – 68 г/л (N=66–83 г/л), альбумины − 50% (N=40–60%), глобулины: α1 − 2,4% (N=2–5%), α2 – 9,3% (N=7–13 %), β1 и β2 − 10,5% (N=8–15%), γ − 27,5% (N=12–22%); билирубин общий − 27 мкмоль/л (N=5–20 мкмоль/л), в т.ч. прямой – 18,0 мкмоль/л (N=0–3,4 мкмоль/л), непрямой – 9,0 мкмоль/л (N=5–21 мкмоль/л); АСТ – 0,91 ммоль/л (N=0,1–0,68 ммоль/л), АЛТ – 1,58 ммоль/л (N=0,1–0,68 ммоль/л), щелочная фосфатаза − 113 н/моль/с (N=15–120 н/моль/с), протромбиновый индекс − 84% (N=70–130%); мочевина − 5,5 ммоль/л (N=2,5–8,3 ммоль/л), креатинин − 103 ммоль/л (N=44–88 мкмоль/л).

Маркеры опухолевого роста: α-фетопротеин − 72,12 нг/мл (N=0,9−8,1 нг/мл), СА 125 − 204 нг/ мл (N=2,6−18,0 нг/мл), СА 15−3 − 51,4 нг/ мл (N=9,0−51,0 нг/мл), СА 19−9 − 87,22 нг/мл (N=0−32,0 нг/мл). Сывороточные маркеры аутоиммунных поражений печени (ANA, AMA M2, LKM1) отрицательны. Церулоплазмин сыворотки крови − 1,480 г/л (N=0,2−0,4 г/л), общая медь сыворотки крови − 10,8 мкмоль/л (N=12,56−24,34 мкмоль/л).

Проводился дифференциальный диагноз между аутоиммунным гепатитом с исходом в ЦР, холангиокарциномой и БВК. При динамическом наблюдении повышение уровня сывороточных онкомаркеров расценено как следствие активного гепатита. Осмотрена окулистом: кольцо Кайзера–Флейшера не обнаружено. Для уточнения диаг­ноза было запланировано проведение биопсии печени, однако 02.07.2010 г. состояние больной резко ухудшилось: появились резкая слабость, заторможенность, кожные геморрагии, признаки гемолитической анемии, усилилась желтуха.

Анализ крови 02.07.2010 г.: Нb – 60 г/л (далее – 45 г/л), эритроциты − 1,4 × 10¹²/л, ретикулоциты − 43‰ (далее – 297 и 534‰), тромбоциты − 120 × 109/л, Ht – 19%, лейкоциты − 9,8 × 109/л (формула не изменена; далее – 27,5 × 109/л), СОЭ – 8 мм/ч (далее – 40 мм/ч), анизоцитоз, полихроматофилия, нормоцитоз. Общий белок – 63 г/л, альбумины − 42%, билирубин общий – 341−439 мкмоль/л (прямой – 116,7−268,8 мкмоль/л); АСТ – 0,6 ммоль/л, АЛТ – 0,9 ммоль/л, щелочная фосфатаза – 489−603 н/моль/с, протромбиновый индекс – 29−18%; мочевина − 13,0−14,8 ммоль/л, креатинин − 120 ммоль/л, фибриноген 3,5−1,25 г/л.

Больная переведена в реанимационное отделение. Состояние крайне тяжелое. В сознании, заторможена, явления энцефалопатии. Кожные покровы и склеры желтушные, телеангиоэктазии, в местах инъекций небольшие гематомы. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, частота дыханий 18 в мин. Тоны сердца приглушены, выслушивается систолический шум во всех точках, ритм правильный. АД 110 и 70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 80 в мин. Язык влажный, слегка обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме за счет асцита, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не пальпируется. Пальпируется край селезенки. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Моча по катетеру темного цвета.

ЭГДС от 02.07.10 г.: варикозно расширенные вены нижней трети пищевода. Поверхностный гастрит. Данных за кровотечение из пищевода и желудка нет.

УЗИ от 02.07.10 г.: диффузное уплотнение паренхимы печени по типу гепатита. Псевдоотек желчного пузыря. ПГ и спленомегалия. Асцит.

С учетом развития симптоматики сложилось впечатление об абдоминальной форме БВК, дебютировавшей на стадии ЦР и осложнившейся тяжелой гемолитической анемией, гемолитическим кризом, ПГ, асцитом, фульминантной печеночно-клеточной недостаточностью, печеночной энцефалопатией 2−3 ст., гепаторенальным синдромом.

Проводилось лечение: метилпреднизолон 1000 мг/сут на 200 мл 0,9% р-ра NаСl в/в капельно, фамотидин 40 мг/сут в/в, альбумин 10% 300 мл/ сут, свежезамороженная плазма 500 мл/ сут, отмытые эритроциты 50 мл/сут, даларгин 2 мг в/в, рифаксимин 8 табл./сут, фуросемид 20 мг/сут, лактулоза 60 мл/сут, Энтеросгель, Фосфалюгель, урсодезоксихолевая кислота 1000 мг/сут, цефазолин 3 г/сут.

Для проведения трансплантации печени по жизненным показаниям пациентка была переведена в отделение трансплантации печени НИИ СП им. Н.В. Склифосовского (Москва) 05.07.2010 г. При поступлении состояние крайне тяжелое. В сознании, заторможена, очаговой неврологической симптоматики нет. Выраженная пальмарная эритема. Кожные покровы желтушной окраски, гематомы в местах инъекций. Единичные телеангиоэктазии на коже груди, умеренные отеки на передней поверхности живота, нижних конечностях. Частота дыхательных движений 16−18 в мин. Аускультативно дыхание жесткое, ослаблено в базальных отделах. Хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные, АД 105 и 80 мм рт. ст., ЧСС 74 в мин. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме за счет асцита, участвует в акте дыхания, перистальтика выслушивается, перитонеальные симптомы отрицательные, печень не увеличена, селезенка +3 см. Стул жидкий до 3 раз в сут. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Моча по катетеру концентрированная.

Исследования крови 05.07.10 г.: эритроциты − 1,14 × 10¹²/л, Hb – 45 г/л, Ht − 14%, тромбоциты – 129 × 109/л, лейкоциты – 7,81 × 109/л, палочкоядерные – 16%, сегментоядерные – 72%, лимфоциты – 5%, мочевина – 19,2 ммоль/л, креатинин – 201,3 ммоль/л, общий белок – 55,5 г/л, альбумины – 26,2 г/л, γ-глобулины – 29,3 г/л, холестерин 1,09 ммоль/л, билирубин общий − 391 мкомоль/л, непрямой – 201,1 мкмоль/л, прямой – 190 мкмоль/л, креатинфосфокиназа – 311 Е/л, щелочная фосфатаза − 17,3 Е/л, γ-глутаматтранспептидаза – 79,4 Е/л, сывороточное железо – 8,69 мкмоль/л, АЛТ – 59,9 Е/л, АСТ – 121,3 Е/л, ЛДГ – 622 Е/л, желчные кислоты – 136,19 мкм/л, активированное частичное тромбопластиновое время – 82 с, МНО – 4,78, фибриноген – 0,75 г/л, церулоплазмин крови – 0,19 г/л, медь в плазме − 1,32 мг/л, медь в моче − 985 мг/л.

Диагноз: Цирроз печени в исходе абдоминальной формы БВК, фульминантное течение (гемолитический криз). Осложнения: Печеночно-клеточная недостаточность, желтуха, ПГ (асцит, варикозное расширение вен пищевода, спленомегалия), печеночная энцефалопатия 2 ст. Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, коагулопатия. Гепаторенальный синдром 1 типа.

09.07.2010 г. произведена операция ортотопическая трансплантация печени. Послеоперационный период осложнялся нагноением послеоперационной раны, перикардитом, острым почечным повреждением 1 ст. На 50-й день пациентка была выписана из стационара в удовлетворительном состоянии с рекомендациями пожизненной иммуносупрессии (циклоспорин + микофеноловая кислота) и симптоматической терапии (омепразол 20 мг/сут, Тромбо-АСС 100 мг/сут).

В настоящее время состояние пациентки удовлетворительное, она получила высшее образование в столичном вузе, работает. При генетическом исследовании была выявлена наиболее распространенная в России «европейская» мутация гена БВК в 14-м экзоне H1069G. Родители и младший брат пациентки оказались гетерозиготны по гену БВК.

Неврологическая симптоматика БВК обычно развивается во 2−3-м десятилетии жизни, отличается многообразием и прогрессирующим течением. Из наиболее характерных симптомов следует отметить дизартрию, нарушение походки, тремор, гиперсаливацию и маскообразное лицо. На поздних стадиях заболевания могут появиться ригидность, сгибательные контрактуры, эпилептические припадки. Поражение нервной системы характеризуется одной из четырех форм: ригидно-аритмогиперкинетической, дрожательно-ригидной, дрожательной и экстрапирамидно-корковой. Ригидно-аритмогиперкинетическая форма впервые проявляется в детском и подростковом возрасте, нередко – уже на фоне печеночной симптоматики. У больных отмечаются прогрессирующая мышечная ригидность, приводящая к обездвиженности, замедленность движений, гиперкинезы, дизартрия и дисфагия, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Дрожательно-ригидная форма дебютирует в юношеском возрасте, протекает с периодами об­острений и ремиссии, нередко с субфебрильной температурой. Наблюдается сочетание ригидности и ритмичного дрожания, усиливающегося при статическом мышечном напряжении, движениях, волнении, но исчезающего в покое и во сне. Для развернутой стадии характерен гиперкинез по типу «бьющихся крыльев» или «взмахов крыльев птицы» (астериксис).

Наряду с печеночной и неврологической симптоматикой, клиника заболевания может включать гематологические, психические, почечные, эндокринные, сердечно-сосудистые, дерматологические, офтальмологические и мышечно-скелетные проявления [1, 2, 6]. К гематологическим симптомам БВК относятся гемолиз, анемия, тромбоцитопения, коагулопатии. Психическая симптоматика характеризуется эмоциональными и поведенческими нарушениями; почечная − снижением клубочковой фильтрации, отеками, микрогематурией и протеинурией; эндокринологическая − задержкой полового созревания, аменореей, спонтанными абортами, гинекомастией, гирсутизмом, ожирением; сердечно-сосудистая – кардиомиопатией и аритмиями; мышечно-скелетная − остеопорозом и артралгиями; дерматологическая – сосудистой пурпурой и гиперпигментацией кожи; офтальмологическая − роговичным кольцом Кайзера−Флейшера и катарактой, вызванной отложением меди в капсуле хрусталика. По данным Т.П. Розиной и соавт. (2006), БВК дебютирует именно с внепеченочных проявлений у 40,8% больных, в т.ч. дисфункцией яичников − в 21,6%, гемолитическим кризом − в 12,7%, поражением центральной нервной системы − в 8,4%, поражением почек − в 2,8%, сосудистой пурпурой − в 1,4% случаев. Средний возраст дебюта БВК 11−25 лет. При этом чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно протекает [3].

Симптоматика поражения печени при БВК не специфична и требует многокомпонентной дифференциальной диагностики, предусматривающей исключение поражения печени гепатотропными вирусами, простейшими и паразитами, аутоиммунного, токсического и метаболического механизма, других наследственных гепатозов [7, 8]. Обследование пациента на БВК следует проводить при неуточненной этиологии гепатита и ЦР, особенно у молодых пациентов, при развитии ПН, при необъяснимом повышении уровня билирубина и печеночных аминотрансфераз, при наличии неврологических (дизартрия, дисфагия, расстройства моторики, атетоз) и психических симптомов, при гемолитической анемии, а также при отягощенном семейном анамнезе.

Целью диагностических мероприятий должно быть не только установление заболевания у пациента, но и выявление бессимптомного гомозиготного носительства патологического гена с целью раннего назначения лечения.

К диагностическим маркерам БВК относятся обнаружение колец Кайзера–Флейшера, снижение содержания меди и церулоплазмина в сыворотке крови, повышение суточной экскреции меди с мочой, определение нецерулоплазминовой меди сыворотки, D-пеницилламиновый тест, исследование содержания меди в биоптатах печени [9, 10]. Кольцо Кайзера−Флейшера имеет зеленовато-коричневый цвет, расположено по периферии роговицы и хорошо видно при осмотре щелевой лампой. Оно встречается у 90% пациентов с неврологической и у 50% − с печеночной симптоматикой. Может отсутствовать у молодых пациентов с острым началом заболевания. Снижение содержания церулоплазмина в сыворотке крови – характерный, но тоже не строго специфичный метод диагностики БВК. Его синтез в печени может повышаться при активации воспалительного процесса в печени, достигая нормального значения, а иногда и превышая его. В этой связи исследование сывороточного церулоплазмина следует проводить в динамике лечения. Содержание общей меди в сыворотке крови при БВК обычно снижается ниже 12 мкг/дл, но в некоторых случаях может быть нормальным. Суточная экскреция меди с мочой у большинства пациентов с БВК превышает 100 мкг/сут, а при тяжелой ПН − 1000 мкг/ сут. В то же время на доклинической стадии БВК и у детей суточная экскреция меди с мочой может быть нормальной.

«Вершину» диагностического поиска составляют генетические исследования ДНК-маркеров БВК, хотя их широкое использование ограничено высокой стоимостью и значительной вариабельностью мутаций гена ATP7B, кодирующего переносящую медь АТФазу [11]. В этой связи в настоящее время молекулярно-генетическое исследование проводится чаще родственникам пациентов БВК [12]. Пациенты с БВК, являющиеся гомозиготными носителями мутации гена ATP7B в длинной части 13-й хромосомы (участок 13q14q21), рождаются у родителей-носителей патологического гена [4]. У гетерозиготных носителей заболевание не развивается, хотя могут быть обнаружены субклинические изменения в метаболизме меди [5]. Идентифицировано более 200 мутаций гена ATP7B, которые приводят к нарушениям билиарной экскреции меди и ее накоплению в печени, а затем и в других органах и тканях [13−15]. Именно множеством генных мутаций объясняются различия степени нарушений транспорта меди, клинической картины и биохимических данных у пациентов с БВК и их родственников [4]. Наиболее часто за развитие БВК в европейских популяциях ответственна мутация в 14-м экзоне His1069Gln [15]. Эта мутация встречается и у 38% российских пациентов, страдающих БВК. Второй по частоте у больных российской популяции является однонуклеотидная делеция в 15-м экзоне (del.С3402), которая обнаруживается у 20% пациентов.

Лечение пациентов БВК проводится на протяжении всей жизни с момента установления диаг­ноза или выявления гомозиготного носительства дефектного гена [16]. Рекомендуемая диета должна быть направлена на уменьшение поступления меди в организм. Для этого исключаются продукты с высоким содержанием меди (шоколад, какао, орехи, грибы, горох, печень, ржаной хлеб, соевые продукты, морская рыба, раки), используется де­ионизированная питьевая вода.

Препаратом выбора и «золотым стандартом» в лечении БВК является D-пеницилламин, образующий хелатные комплексы с медью, которые легко фильтруются через почечные клубочки и выделяются с мочой, а также индуцирующий перевод внутриклеточной меди в неактивное состояние [17]. Перерывы в лечении D-пеницилламином, превышающие несколько недель, не допускаются, т.к. возможен рецидив заболевания в виде острой печеночной недостаточности [18]. При развитии побочных эффектов терапии D-пеницилламином, а также при появлении значительной протеинурии назначают триентин, препараты цинка или молибдена. Используются унитиол 5% по 5−10 мл ежедневно или через день, на курс 25−30 внутримышечных инъекций, повторные курсы через 2−3 мес, витамины В1 и В6, антиоксиданты-гепатопротекторы и α-липоевая кислота.

Использование цинка при БВК основано на его способности увеличивать синтез медьсвязывающих белков в эпителии тонкой кишки и в гепатоцитах. Это препятствует абсорбции меди из желудочно-кишечного тракта и обеспечивает ее перевод в нетоксичное состояние. Целесообразно использование цинка у асимптомных больных на ранних стадиях заболевания и в качестве поддерживающей терапии у пациентов, которым предварительно проводилась терапия медьхелатирующими препаратами [19, 20]. Триентин используется как альтернативный медьхелатирующий препарат у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. При переходе на триентин большинство побочных эффектов D-пеницилламина исчезает [21]. Эффект тетратиомолибдата при БВК связан с образованием комплексов с медью в желудочно-кишечном тракте и сыворотке крови, что препятствует ее абсорбции и проникновению в ткани. Рассматривается как потенциально более эффективный хелатор меди, чем D-пеницилламин и триентин [21].

По данным I.H. Scheinberg и I. Sternlieb (1984), распространенность БВК составляет 3:100000, а носительство патологического гена 1:90. За последние годы наблюдается тенденция к увеличению числа случаев БВК. Считается, что она является причиной 15–20% всех болезней печени у детей, а 5% больных моложе 35 лет с картиной хронического активного гепатита неясной этиологии страдают БВК [22, 23]. В этой связи возрастает роль ранней диагностики заболевания, ибо только она является основой успешного лечения пациентов.

БВК − одно из немногих наследственных заболеваний, при котором возможен благоприятный прогноз в случае ранней диагностики и своевременного начала лечения, при этом продолжительность жизни больных не отличается от таковой в общей популяции. Прогноз при поздней диагностике БВК неблагоприятен, т.к. патогенетическая терапия, начатая на стадии ЦР, не вызывает обратного развития портальной гипертензии и гиперспленизма.


About the Autors


Eremina Yelena Yurevna, MD, Professor, Head of the Department of Internal Medicine Propaedeutics, N.P. Ogarev Mordovia State University; the chief gastroenterologist of Ministry of Health of the Mordovia Republic. Address: 430005, Republic of Mordovia, Saransk, 68 Bolshevistskaya St. Tel.: +78342476885. E-mail: eeu61@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа