Empagliflozin: a new era in the treatment of diabetes mellitus type 2


T.Yu. Demidova, V.V. Salukhov

1 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Department of endocrinology, Moscow 2 S.M. Kirov Military Medical Academy, 1st Department of therapy (for postgraduate education), Saint-Petersburg
The article presents the results of a large study EMPA-REG OUTCOME dedicated to the assessment of the possible increase in patient survival by reducing the total and cardiovascular mortality against the background of use of empagliflozin. It is concluded that empagliflozin represents a fundamentally new class of drugs with innovative mechanism of action not related to the insulin effects or insulin secretion. Obviously, clear evidence of pronounced protective effects on kidneys and cardiovascular system, and the ability to reduce total and cardiovascular mortality after 3 months of therapy allow empagliflozin to occupy a special place in the algorithms for the management of patients with type 2 diabetes mellitus.

В сентябре 2015 г. на конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета в Стокгольме в докладе о результатах исследования EMPA-REG OUTCOME [2] были представлены убедительные доказательства того, что противодиабетическая терапия может увеличивать выживаемость больных, значительно снижая общую и сердечно-сосудистую (СС) смертность. Впервые за многие десятилетия поисков оптимального средства коррекции сахарного диабета (СД) 2 типа был разработан лекарственный препарат для снижения гликемии – эмпаглифлозин, продемонстрировавший снижение общей смертности на 32%, СС смертности на 38% и госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН) на 35% (рис. 1). У 7020 пациентов с длительностью СД 2 типа более 10 лет и установленным СС заболеванием уже через 2–4 мес терапии эмпаглифлозином стало явным, а через 6 мес стабилизировалось и прогрессивно нарастало значительное (на 14%) уменьшение кумулятивного количества серьезных нежелательных сосудистых событий (смерть по причине СС заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда [ИМ], нефатальный инсульт). Снижение смертельных случаев по причине СС патологии наблюдалось среди всех диагностируемых категорий (внезапная смерть, усугубление ХСН, острый ИМ, инсульт, другие случаи смерти по причине СС патологии). Кроме того, исследование EMPA-REG OUTCOME, продолжавшееся более 3 лет, подтвердило отличный профиль безопасности ингибитора белков SGLT2 (sodium-glucose cotransporter-2 – натрий-глюкозный котранспортер 2 типа) эмпаглифлозина, значительно снижающего не только гликированный гемоглобин, но и массу тела, микроальбуминурию, артериальное давление (АД), не изменяя сердечного ритма, не увеличивая риска гипогликемий, почечных расстройств, инфекций мочевыводящих путей или объемозависимых побочных эффектов, переломов костей, тромбоэмболических явлений. Полученные результаты оказались столь впечатляющими, что даже руководители завершившегося эпохального исследования EMPA-REG OUTCOME не смогли дать исчерпывающего объяснения тем механизмам, которые обеспечили беспрецедентные эффекты. Были инициированы дополнительные исследовательские программы, проведены post-hock анализы, экспертные совещания, что дало возможность сформулировать четкое понимание новых возможностей лечения СД 2 типа и признание нового вектора в стратегии и методах профилактики сосудистых диабетических проявлений.

Хорошо известно, что СД 2 типа является тяжелым хроническим прогрессирующим заболеванием, распространенность которого неуклонно растет во всем мире [1]. Управление этим заболеванием на протяжении многих лет было направленно на профилактику как острых, так и хронических осложнений и предусматривало коррекцию множества метаболических, гемодинамических, неврологических нарушений и снижение веса, что требует многофакторной терапии. Современные алгоритмы ведущих ассоциаций мира индивидуализируют целевые значения гликемического контроля в зависимости от возраста, стажа СД, склонности к гипогликемии, наличия сопутствующих заболеваний, а также уделяют особое внимание вопросу безопасности гипогликемизирующей терапии. Использование различных по механизму действия классов сахароснижающих препаратов и их комбинаций, как показывают исследования последних лет, сопряжено с различными долгосрочными результатами терапии. Эти результаты обусловлены различным прямым влиянием на СС систему, печень, почки, различиями в рисках гипогликемических реакций и влиянии на массу тела, а также дополнительными плейотропными эффектами лекарственных средств.

Традиционная противодиабетическая терапия (метформин, производные сульфонилмочевины, глитазоны, инсулин), а также новые классы инкретиновых препаратов (ингибиторы дипептидилпептидазы 4 [ДПП-4], агонисты глюкагоноподобного пептида-1 [ГПП-1]) направленно контролируют уровень глюкозы крови, опосредуя свои эффекты через влияние инсулина на ткани-мишени, и их эффективность напрямую зависит от его уровня и активности. Большая часть противодиабетических препаратов различными механизмами обеспечивает стимуляцию секреции и/или синтеза инсулина, воздействуя на β-клетки поджелудочной железы, характеризуясь при этом большей или меньшей безопасностью. Другие препараты – метформин и пиоглитазон – восстанавливают нарушенные в тканях-мишенях эффекты инсулина. Все пациенты с СД 2 типа характеризуются инсулинорезистентностью (ИР) от умеренной до тяжелой степени, ассоциированной с множественными метаболическими аномалиями, ожирением и артериальной гипертензией (АГ), которые признаются независимыми и мощными факторами СС риска. На фоне указанных выше классов препаратов неизбежно происходит ускользание гипогликемизирующего действия, поскольку масса и функция β-клеток перманентно снижаются, что приводит к неизбежной прогрессии СД 2 типа и требует усиления терапии.

Новый класс препаратов – ингибиторы белков SGLT2. Они обладают новым, по сути инновационным механизмом действия, не связанным с эффектами или секрецией инсулина [3], поскольку снижают гликемию путем выведения глюкозы с мочой. Вместо коррекции инсулинопосредованных механизмов углеводного метаболизма ингибиторы SGLT2 селективно и обратимо блокируют натрий-зависимую реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах, усиливая ее выведение с мочой, и пропорционально снижают уровень гликемии [4]. Таким образом, управление параметрами глюкозы впервые осуществляется без участия инсулинопосредованных механизмов, не за счет усиления утилизации глюкозы тканями или уменьшения эндогенной продукции, а путем устранения повышенной реабсорбции глюкозы в почках, вызывая фармакологическую глюкозурию (60–70 г глюкозы в сут), что открывает уникальные возможности в терапии СД 2 типа.

Реабсорбция глюкозы – это сложный эволюционно сложившийся механизм, направленный на поддержание энергетического баланса и сохранение основного источника энергии – глюкозы. В норме глюкоза реабсорбируется с участием белков-транспортеров SGLT1 и SGLT2 пропорционально ее концентрации в кровотоке и количеству, профильтрованному клубочками, поэтому глюкоза не поступает в мочу. Количество белков-переносчиков в апикальной мембране проксимальных канальцев строго ограничено, и их полное насыщение глюкозой обеспечивает ее максимальную реабсорбцию. При уровне глюкозы крови выше 10 ммоль/л (так называемого «почечного порога») почки не в состоянии осуществлять реабсорбцию всей фильтруемой глюкозы. Доказано, что длительная гипергликемия, характерная для декомпенсированного СД, парадоксально повышает активность и экспрессию белков-котранспортеров глюкозы и натрия в почечных канальцах, позволяя усиленно возвращать их обратно в кровоток. Это замыкает порочный круг патогенетических нарушений на уровне почек («почечный цикл»), поддерживает гипергликемию, усиливает инсулинорезистентность и дисфункцию β-клеток, ухудшает течение СД 2 и затрудняет адекватный метаболический контроль [4].

Новая стратегия управления СД 2 типа с применением ингибиторов SGLT2 обеспечивает нормализацию уровней гликемии, уменьшает системную глюкозотоксичность, не вызывает гипогликемических реакций и сопряжена с множеством дополнительных положительных эффектов. Осуществляя контроль гликемии без участия инсулина, ингибиторы SGLT2 приводят к снижению концентрации инсулина в сыворотке крови, а секреция инсулина подавляется. Многие серьезные работы [5, 6] продемонстрировали способность ингибиторов SGLT2 повышать чувствительность к инсулину и даже описали ряд механизмов. Эугликемические клэмп-исследования подтвердили, что лечение ингибиторами SGLT2 на протяжении 2 нед улучшает опосредованную инсулином утилизацию глюкозы в тканях на 20–25%. Очевидно, что между известными классами противодиабетических препаратов существуют значительные различия в механизмах действия и, соответственно, в ожидаемом влиянии на метаболизм и гемодинамику, воздействию на функцию почек и СС систему, что и убедительно продемонстрировало исследование EMPA-REG OUTCOME (рис. 1).

Для понимания патогенетической обоснованности инновационной стратегии стоит вспомнить гипотезу «бережливого» генотипа, выдвинутую более 50 лет назад (1962) [7] для заболеваний, связанных с образом жизни, таких как АГ, СД 2 типа и др. Предполагается, что наш генотип развивался в «бережливом» режиме, поскольку люди жили в условиях голода и тяжелой физической активности, вырабатывая и закрепляя механизмы сохранения всех доступных источников энергии. Вместе с этим цивилизация развивалась в «растратном» направлении, стремясь к научно-техническому прогрессу, насыщению и отдыху, расширяя калорийность питания. Конфликт между «бережливым» генотипом и «растратной» цивилизацией может лежать в основе развития СД 2 типа и других заболеваний. Сокращение потребления глюкозы и калорий до уровня, сравнимого с «историческим», может во многом решить проблему контроля подобных заболеваний, что, однако, маловероятно в современных условиях. Тем не менее данная гипотеза открывает новую возможность ликвидировать метаболические заболевания путем коррекции механизмов «бережливого» генотипа, трансформируя его в «растратный» генотип. Так, применение ингибиторов SGLT2 блокирует проявления «бережливого» генотипа и его клинические последствия путем усиленного выведения такого источника энергии, как глюкоза. Появление препаратов класса ингибиторов SGLT2 пока не следует рассматривать как универсальный способ достижения целевого контроля СД 2 типа, однако, если их грамотно применять на фоне ограничения потребления калорий, можно говорить о новой, более эффективной, патогенетически обоснованной терапевтической стратегии и ожидать значительного улучшения результатов терапии. Именно это подтвердило исследование EMPA-REG OUTCOME (рис. 1), впервые предоставив свидетельства снижения СС смертности и СС событий за счет противодиабетических средств.

Что нам известно о препаратах класса ингибиторов SGLT2 на сегодняшний день, кроме инновационного механизма действия, рассмотренного выше? Мы знаем, что многие описанные эффекты пока не следует расценивать как класс-эффекты, поэтому корректно говорить о фармакологических свойствах конкретных лекарственных веществ. Говоря об эмпаглифлозине (использованного в исследовании EMPA-REG OUTCOME), можно утверждать, что на фоне его применения пациенты не только достигают качественного гликемического контроля, как на фоне всех известных ранее противодиабетических средств. Одновременно с нормализацией гликемии ингибиторы SGLT2 исправляют целый ряд метаболических и гемодинамических нарушений, признанных мощными независимыми факторами риска СС заболеваний [3]. В исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин продемонстрировал улучшение со стороны всех диагностированных СС заболеваний, включая ХСН и ИМ, достоверно замедлял прогрессию хронической болезни почек (ХБП) на 44%, достоверно сокращал общую смертность на 32% и СС смертность на 38% у пациентов с СД 2 типа. Другими словами, зарекомендовал себя в качестве нового препарата, спасающего жизнь [2]. Чем же обусловлены столь беспрецедентные результаты, какие механизмы, описанные на сегодняшний день, объясняют эти достижения?

Во-первых, необходимо подчеркнуть, что выведение глюкозы с мочой приводит к отрицательному энергетическому балансу, поскольку глюкоза – основной энергетический субстрат. Вследствие деликатного вмешательства в энергетический баланс организм за сутки теряет до 300 ккал, в результате происходит постепенное, но уверенное снижение массы тела не менее чем на 2–3 кг уже в первые месяцы терапии. Ингибиторы SGLT2 осуществляют важный сдвиг в общем метаболизме, сначала уменьшая окисление глюкозы, а уже через 2–4 нед лечения усиливая окисление жиров [5, 6]. Так, через 4 нед приема эмпаглифлозина окисление глюкозы понижается на 60%, а окисление жира повышается на 20% на фоне смешанной пищи, в то время как дапаглифлозин приводит к повышению окисления жира на 14% и снижению окисления глюкозы на 20% [5]. Интересно, что впервые клинически значимое снижение веса сохраняется на продолжительный срок (по крайней мере пока продолжалась терапия, в рамках исследований на 3–4 года) и не характеризуется быстрым возвратом потерянной массы тела. Приблизительно 2/3 потерянного веса составляет жировая ткань, при равной доле регресса подкожного и висцерального жирового депо [8]. Таким образом, противодиабетическая терапия приводит к уменьшению выраженности ожирения, улучшению чувствительности к инсулину, изменяет функциональные, эндокринные и паракринные характеристики адипоцитов. В силу коррекции веса уменьшается потребность в медикаментозной терапии, изменяется СС прогноз и функция почек, улучшается качество жизни.

Во-вторых, в силу своего механизма действия ингибиторы SGLT2 уменьшают канальцевую реабсорбцию не только глюкозы, но и Na+, что сопровождается дополнительным натрийуретическим/диуретическим эффектами и может приводить к умеренному (на 5–10%) снижению внеклеточного объема жидкости [9], устойчивому росту гематокрита (на 4,8%), отражая снижение внутрисосудистого объема, к снижению АД и улучшению функции почек. Все эти эффекты, безусловно, взаимосвязаны. Так, тесная корреляция между реабсорбцией Na+, увеличением АД и клубочковой гипертензией/гиперфильтрацией не вызывает сомнений как при СД, так и без него. Повышенная реабсорбция Na+ почками приводит к положительному балансу Na+, что отражается на показателях АД, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и концентрации самого Na+ в почечных канальцах [10], которые неминуемо нарастают. В результате длительного удержания Na+ развивается стойкая АГ (более выраженно нарастает систолическое АД), утрачивается способность к адекватному снижению кровяного давления ночью (снижается менее чем на 10%), возрастает внутриклубочковое давление и СКФ, увеличивается объем жидкостей тела [11], что имеет крайне негативное прогностическое значение [11, 12]. Удержание Na+ и воды играет большую роль в повышении пред- и постнагрузки на сердце, приводит к периферическим отекам и застою крови в легких и в конечном счете к госпитализациям по разным причинам. Пациенты с СД, субклинической дисфункцией сердца и нарушением функции почек могут быть особо чувствительными к удержанию жидкости.

Натрийуретический/диуретический эффекты ингибиторов SGLT2 в сочетании со снижением массы тела способствуют стабильному снижению систолического/диастолического АД в среднем на 4–5 мм рт. ст. [7], а также нормализуют внутриклубочковое давление и СКФ, уменьшают солевую нагрузку на почечные канальцы [10, 13, 14]. Проверка дополнительных данных исследования EMPA-REG OUTCOME продемонстрировала, что снижение систолического и диастолического АД было очень значительным через 1 мес, достигло максимума через 4 мес (~5/2,5 мм рт. ст.) и коррелировало по времени как со снижением СС смертности, так и с количеством госпитализаций в связи с ХСН. Эксперты утверждают, что ингибиторы SGLT2 у больных СД действуют подобно тиазидным диуретикам в малых дозах, переводя сольчувствительное состояние в сольнечувствительное, что приводит к снижению АД и восстановлению его суточного ритма [15–17]. Хорошо доказано, что диуретики [18] и ограничение приема соли [19] нормализуют среднесуточный ритм АД, восстанавливая ночное падение [20, 21], и похоже, что ингибиторы SGLT2 оказывают аналогичное действие. Эффекты ингибиторов SGLT2 по снижению кровяного давления были подтверждены и несколькими мета-анализами [22, 23], показавшими, что среднее снижение офисного систолического АД в положении сидя в плацебо-контролируемых программах составляет 4,3 мм рт. ст. и 4,5 мм рт. ст. при амбулаторном наблюдении [24]. Особенно важно, что снижение АД не сопровождается повышением частоты сердечных сокращений и не зависит от сопутствующей антигипертензивнной терапии [22], что дает основания считать, что ингибирование SGLT2 уменьшает тонус симпатической нервной системы или влияет на другие нейрогуморальные факторы, контролирующие АД без увеличения ЧСС.

Таким образом, на фоне ингибитора SGLT2 эмпаглифлозина, в дополнение к улучшению гликемии и снижению веса, в силу влияния на баланс Na+, появляется диуретическое действие, снижение системного АД, а также улучшение внутриклубочкового давления и СКФ. Выдвигается постулат, что благоприятное действие эмпаглифлозина достигается в значительной степени за счет прямого гемодинамического/СС эффекта, связанного со снижением АД и внутрисосудистого объема у пациентов с СД 2 типа и продолжительной дисфункцией миокарда. Предупреждая задержку Na+ и воды, периферический застой крови и застой крови в легких, повышая конечное диастолическое давление в желудочке и давление на стенку сосудов, эмпаглифлозин, вероятно, должен снижать не только риск госпитализаций по поводу ХСН, но и риск желудочковых аритмий. Вполне оправданно ожидать, что препараты класса ингибиторов SGLT2 будут снижать риск СС заболеваний при СД 2 типа, независимо от его гипогликемического воздействия, хотя на сегодняшний день это доказано только для эмпаглифлозина.

Особого внимания заслуживает понимание тесной взаимосвязи СД и ХБП, которая диагностируется на различных стадиях в среднем у 35–40% пациентов с СД 2 типа и сочетается с повышенной смертностью [25]. Столь высокая распространенность ХБП у инсулинорезистентных больных СД 2 типа вполне понятна, поскольку они имеют сопутствующую АГ, характеризуются повышенной сольчувствительностью и увеличением объемов жидкостей тела, в развитии которых удержание Na+ почками играет серьезную патогенетическую роль [11]. Повышение клубочкового капиллярного давления обычно проявляется уже на ранних стадиях СД 2 типа в силу синергичного влияния указанных выше факторов (гипергликемии, АГ, ожирения и задержки Na+), часто сопровождается альбуминурией, способствуя развитию ХБП, прогрессирующей до почечной недостаточности тяжелых стадий [11]. Пациенты с СД и ХБП имеют высокий и очень высокий СС риск и составляют популяцию, требующую безотлагательной интенсивной терапии, направленной на коррекцию всех имеющихся рисков. Однако важно, что интенсивный гликемический контроль имеет ключевое значение в профилактике ХБП на ранних стадиях, снижает суррогатные маркеры почечных осложнений, но становится менее значимым при тяжелых стадиях почечных осложнений [15]. Международные руководства по лечению АГ у больных СД рекомендуют применять ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в качестве первостепенных препаратов, а целевым АД считают уровень 130–140/80 мм рт. ст., даже после изменений образа жизни [26]. Аналогичная терапевтическая стратегия применяется при ХБП у пациентов с протеинурией, например в случае диабетической нефропатии. Несмотря на оптимизированный контроль глюкозы и использование средств, блокирующих РАС, у пациентов с СД 2 типа сохраняется повышенный риск смерти и осложнений по сердечно-почечным причинам [27]. Американская диабетическая ассоциация (АДА) считает одной из главных задач нормализацию АД в ночное время, во сне и сокращение нагрузки на СС систему [28]. Клиническая практика подтверждает, что назначение диуретиков снижает клубочковое давление и оказывает защитное действие на функцию почек, что уже учитывают при выборе комбинированной терапии [29, 30].

Оценка почечных результатов продолжительной терапии эмпаглифлозином была одной из предварительно спланированных целей исследования EMPA-REG OUTCOME, но результаты были определены в отсроченном статистическом анализе. Так, возникновение или ухудшение нефропатии имело место у 12,7% (525 из 4124 пациентов) в группе эмпаглифлозина и у 18,8% (388 из 2061 пациентов) в группе плацебо, что демонстрирует значительное снижение относительного риска (ОР) на 39%. Указанный положительный эффект эмпаглифлозина был показан во всех заранее заданных подгруппах и для обеих доз (10 и 25 мг) эмпаглифлозина. Возникновение или ухудшение нефропатии или смерть по СС причинам также происходили значительно реже в группе эмпаглифлозина, чем в группе плацебо. Прогрессирование ХБП до макроальбуминурии наблюдалось у 11,2% (459 из 4091 пациентов) в группе эмпаглифлозина и у 16,2% (330 из 2033 больных) в группе плацебо. Таким образов, статистически значимое снижение ОР составило 38%. Удвоение уровня креатинина в сыворотке произошло у 1,5% (70 из 4645 пациентов) в группе эмпаглифлозина и у 2,6% (60 из 2323 больных) в группе плацебо, т.е. статистически значимое снижение ОР составило 44%. Заместительная почечная терапия была начата для 0,3% (13 из 4687 пациентов) в группе эмпаглифлозина и для 0,6% (14 из 2333 больных) в группе плацебо; статистически значимое снижение ОР составило 55%. Не наблюдалось статистически значимой разницы между группами по частоте возникновения альбуминурии, которая развивалась у 51,5% (1430 из 2779 пациентов) в группе эмпаглифлозина и у 51,2% (703 из 1374 больных) в группе плацебо. Все указанные выше результаты наблюдались в популяции пациентов, у которых АД надежно контролировалось на фоне широкого использованием блокаторов РАС, являющихся рекомендуемым стандартом лечения ХБП у пациентов с СД 2 типа.

Какие механизмы лежат в основе защитного воздействия эмпаглифлозина на почки? Вероятно, они многокомпонентны и включают в себя как косвенные (снижение гликемии, АД, веса и т.д), так и прямые реноваскулярные эффекты, играющие важную патогенетическую роль [31, 32]. Сокращая реабсорбцию Na+ в проксимальных почечных канальцах, эмпаглифлозин увеличивает содержание Na+ в первичной моче и его транспорт к плотному пятну (macula densa), ответственному за активацию механизмов обратной канальцево-клубочковой связи (ККС). Именно плотное пятно, по всей видимости, контролирует диаметр приносящей артериолы в зависимости от концентрации Na+ в первичной моче, приводя к афферентной вазоконстрикции и снижению гиперфильтрации при повышении его уровня [22] (рис. 2). В работах с участием пациентов с СД 1 типа и гиперфильтрацией эмпаглифлозин снижал внутриклубочковое давление примерно на 6–8 мм рт. ст. [21], несмотря на низкое давление в почечных клубочках, сокращая клубочковую гипертензию. Полученные данные по почечной ветке в исследовании EMPA-REG убедительно доказывают выраженную нефропротективную эффективность эмпаглифлозина, однако механизмы продолжают изучаться.

Влияние ингибиторов SGLT2 на липидный спектр признается незначительным по сравнению с гемодинамическими эффектами. Лечение приводит лишь к несущественному повышению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), не изменяя, однако, соотношение холестерина ЛПНП/ЛПВП, и к снижению содержания триглицеридов в плазме [23]. Динамика липидных показателей, скорее всего, обусловлена улучшениями углеводного обмена, снижением веса, а также ИР и гиперинсулинемии, хотя прямые механизмы, ответственные за изменения липидного профиля, остаются не до конца понятными и требуют дальнейшего изучения.

Суммируя вышеизложенное, можно говорить о том, что в лице эмпаглифлозина мы имеем крайне интересный класс противодиабетической терапии, с инновационным механизмом действия и множественными благоприятными кардиометаболическими/гемодинамическими и иными эффектами. Ингибирование SGLT2 в почках при СД 2 типа приводит к множественным метаболическим изменениям, например снижению уровня HbA1c, уменьшению массы тела, усилению окисления жиров и др., что отражается на функции сердца, сосудов, почек и уменьшает общую и СС смертность. Прямое влияние эмпаглифлозина на СС/гемодинамические параметры играет ключевую роль в СС пользе, которая наблюдалась от применения этого антидиабетического средства. Исследование EMPA-REG OUTCOME [2] – это первое исследование, в ходе которого были получены свидетельства снижения крупных СС событий – MАCE (СС смерть, нелетальный ИМ, нелетальный инсульт) на 14% за счет противодиабетического средства. Во-первых, первичный исход был обусловлен в основном снижением СС смертности, и наблюдалось поразительное отсутствие связи между тремя компонентами MACE: 1) снижение нелетального ИМ немного и незначительно (р=0,22); 2) повышение инсульта немного, но незначительно (р=0,22); 3) значительное снижение СС смерти на 38% (р=0,001). Во-вторых, в отличие от других вмешательств, эффективно уменьшающих СС риск, например снижение уровня холестерина ЛПНП и АД, преимущество эмпаглифлозина по сравнению с плацебо проявилось очень рано, а снижение в первичном исходе стало очевидным через 3 мес после начала применения эмпаглифлозина. В-третьих, беспрецедентное благоприятное воздействие эмпаглифлозина на снижение случаев смерти и госпитализаций по причине ХСН на 35%. Эти результаты (рис. 3) еще предстоит изучить во многих отношениях и, главное, правильно имплементировать в клиническую практику. Предстоит установить, применимы ли результаты исследования EMPA-REG OUTCOME к профилям других пациентов и носят ли они классовый эффект. Тем не менее класс препаратов SGLT2 является чрезвычайно важным, качественным скачком вперед в терапевтическом алгоритме лечения СД 2 типа.

Противодиабетическое действие эмпаглифлозина имеет уникальные особенности:

  1. Выраженное и быстрое (в первый день приема) снижение гликемии как натощак, так и постпрандиально, глюкозозависимое снижение уровней HbA1c.
  2. Фармакологически умеренная глюкозурия, что требует тщательного соблюдения гигиенических мероприятий.
  3. Возможность назначения при любом стаже СД, независимо от секреции инсулина.
  4. Возможность использовать в сочетании с любым из пероральных и инъекционных противодиабетических средств, кроме агонистов ГПП-1 (для России).
  5. Назначение 1 таблетки (10 или 25 мг) в день в любое время суток, вне зависимости от приема пищи, обеспечивает высокую приверженность терапии и качество жизни.
  6. Отсутствие гипогликемических реакций при приеме препарата.
  7. Благоприятный профиль безопасности и незначительные потенциальные побочные эффекты.
  8. Стойкое снижение массы тела и сохранение эффекта на продолжительный срок.
  9. Стойкое снижение АД и улучшение суточного ритма (ночное снижение АД).
  10. Натрийуретический/диуретический эффекты.
  11. Безопасное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.
  12. Улучшение внутриклубочкового давления и СКФ, снижение прогрессии ХБП и риск развития хронической почечной недостаточности.
  13. Множественные благоприятные кардиометаболические/гемодинамические эффекты, уменьшение риска госпитализаций по поводу ХСН.
  14. Повышает выживаемость пациентов с СД 2 типа, значительно снижая общую и СС смертность уже через 3 мес терапии.
  15. Отсутствие ограничений в отношении сопутствующей терапии.

Уже сейчас очевидно, что убедительные доказательства выраженных протективных воздействий на почки, СС систему и способность снижать общую и СС смертность уже через 3 мес терапии выводят эмпаглифлозин на особое место в алгоритмах ведения больных СД 2 типа. Важным ограничением для назначения ингибиторов SGLT2 является показатель СКФ, которую необходимо оценивать перед назначением, поскольку эффективность терапии зависит от сохранности функции почек, снижается при хронической почечной недостаточности средней степени и, по всей видимости, отсутствует при тяжелой. Так, для эмпаглифлозина и канаглифлозина СКФ должна быть более 45 мл/мин, а для дапаглифлозина более 60 мл/мин.

Результаты исследования EMPA-REG OUTCOME породили уверенность в том, что предотвращение наиболее тяжелых макрососудистых осложнений вполне реалистично как у пациентов с большим стажем СД 2 типа и множественными коморбидными состояниями, так и на ранних этапах его развития в отсутствии выраженных функциональных расстройств органов [33]. Впервые применение одного противодиабетического средства из класса ингибиторов SGLT2 реализует концепцию многофакторного управления СД 2 типа, одновременно оказывая положительный эффект в качестве гипогликемизирующих, «гипотензивных» и «диуретических» препаратов, не увеличивая сердечный ритм [31, 34], при этом безопасно снижая уровень мочевой кислоты в сыворотке крови [35], не затрагивая лишь липидные отклонения (рис. 4). Предполагается, что полученные результаты в большей степени обусловлены улучшением гемодинамики, а не обмена веществ, способностью многофункционального сокращения СС рисков, но в тоже время и прямыми эффектами на миокард, жесткость сосудов и почки. Разумеется, ингибитор SGLT2 эмпаглифлозин играет исключительную роль в управлении тяжелыми формами СД, однако его применение при более легких формах расстройства метаболизма глюкозы, в дебюте СД не менее актуально и позволит достичь снижения возможных рисков. Ведущие международные ассоциации рекомендуют интенсивно внедрять препараты этого класса в реальную клиническую практику.


About the Autors


Demidova Tatiana Yulievna, MD, professor; professor of the Department of endocrinology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education. Address: 125315, Moscow, 20 Chasovaya St. Tel.: +74954904241. E-mail: t.y.demidova@gmail.com

Salukhov Vladimir Vladimirovich, MD, Head of the 1st Department of therapy for postgraduate education of S.M. Kirov Military Medical Academy. Address: 194044, Saint-Petersburg, 6 Academician Lebedev St.
Tel.: +79216587256. Е-mail: vlasaluk@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа