Антибиотикотерапия (АБТ) является одним из важнейших компонентов комплексного лечения больных острым риносинуситом. Сложности этиологической диагностики данного заболевания, связанные, с одной стороны, с трудностью забора отделяемого, а с другой, с необходимостью срочного начала лечения, обусловливают необходимость эмпирического назначения антимикробного препарата (АМП). В связи с этим для обеспечения своей максимальной эффективности он должен воздействовать на всех вероятных возбудителей с учетом региональных данных, полученных в контролируемых клинических исследованиях. Данное положение подразумевает собой наличие не широкого, а оптимального спектра противомикробной активности у эмпирически назначаемого АМП.
С этиологической точки зрения в случае бактериального риносинусита важнейшее значение имеют два микроорганизма – Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, на долю которых в сумме приходится 60–80% случаев [1–3]. В большинстве исследований, проведенных в 90-х гг. прошлого века, приводятся данные о доминирующей роли этих двух микроорганизмов, причем ведущее место занимает пневмококк, однако низкая антигемофильная активность, даже с учетом хорошего антипневмококкового действия, приводит в сумме к более скромным антимикробным результатам по сравнению с АМП, хорошо действующими на оба патогена [4].
Учитывая перечисленные положения, выбор АМП и путей его введения до сих пор представляет сложную задачу для практического оториноларинголога, поскольку полностью удовлетворяющих перечисленным положениям лекарств не существует. В этой связи, назначая антибиотик, мы руководствуемся определенными алгоритмами, созданными на основании масштабных исследований и согласительных документов, целью которых является обеспечение максимальной эффективности лечения и предотвращение селекции антибиотикорезистентных штаммов. Примером является российское исследование антимикробной резистентности ПеГАС-III, проведенное в 2006–2009 гг. в нескольких десятках городов страны, результаты которого показали сохраняющуюся высокую активность амоксициллина и амоксициллин/клавуланата против S. pneumoniae (лишь 0,4% штаммов проявляют умеренную резистентность). Также пневмококки всегда сохраняют высокую чувствительность к эртапенему, ванкомицину и респираторным фторхинолонам. При этом первые два препарата не могут быть рекомендованы к широкому применению из-за наличия только парентеральной формы, а применение фторхинолонов ограничено в детской практике. Уровень резистентности (включая штаммы с умеренной резистентностью) к пенициллину составляет 11,2%, к цефалоспоринам III поколения от 1% (цефотаксим и цефтриаксон) до 6,8–12,9% (цефиксим и цефтибутен), к макролидам 4,6–12%, клиндамицину 4,5%, тетрациклину 23,6%, хлорамфениколу 7,1%, ко-тримоксазолу 39% [5].
Среди зарубежных рекомендательных документов можно выделить European Position Paper On Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS), в редакции 2007 и 2012 гг., представляющих Европейскую позицию по стандартам лечения риносинуситов и назальных полипов [6, 7], а также рекомендации Американского общества инфекционных болезней [8] и Канадского общества оториноларингологов [9]. Применительно к инфекциям верхних дыхательных путей в перечисленных документах в качестве антибиотика выбора рекомендуются аминопенициллины. «Защищенные» аминопенициллины в ряде документов указываются как «стартовые» [8], а согласно другим рекомендациям применяются как «альтернативные» в случаях предшествующей АБТ в течение последнего месяца, тяжелого течения инфекции, проживания в эндемичных районах с высоким уровнем резистентности к пневмококку и в других ситуациях [6, 7, 9]. Аналогичная ситуация отмечается с цефалоспоринами. Согласно исследованию Пегас-III, пероральные цефалоспорины 2–3 поколений назначаются стартово [5], однако в других рекомендациях они являются альтернативными, учитывая их меньшую по сравнению с защищенными аминопенициллинами антипневмококковую активность, в связи с чем в ряде стран их назначают только в комбинации с клиндамицином [8].
История внедрения аминозащищенных пенициллинов в клиническую практику началась в 1976 г. с обнаружения у клавулановой кислоты – продукта метаболизма грибка Streptomyces clavuligerus – мощного ингибирующего эффекта на β-лактамазы бактерий II-V типов (по Richmond–Sykes), что позволяло сохранить преимущества востребованных АМП, к которым с течением времени развилась резистентность значимых патогенов [10]. Несмотря на более чем 20-летний период использования молекулы амоксициллина с клавулановой кислотой, она не утратила своей клинической ценности. Тем не менее попытки улучшения клинического эффекта при использовании этого антибиотика продолжаются, но связаны они уже не с изменением молекулы вещества, а, например, посредством усовершенствования ее фармакокинетических и фармакодинамических свойств.
В настоящее время достаточно широко используется инновационная технология создания диспергируемых таблеток амоксициллина клавуланата. В результате этого молекулы действующего вещества объединяются в микросферы, состоящие из наполнителя и действующего вещества, из которых в свою очередь формируется таблетка. Такая структура создает условия для защиты микросфер от влияния кислой среды и обеспечивает высвобождение действующего вещества при воздействии бикарбонатов в кишечнике, т.е. в зоне максимального всасывания антибиотика. Все это способствует более высокой биодоступности препарата по сравнению с таблетированными формами, абсорбция которых весьма вариабельна. Проведенные исследования биоэквивалентности диспергированной формы амоксициллина клавуланата не только подтвердили этот параметр, но и продемонстрировали ее важное преимущество: концентрация клавулановой кислоты в сыворотке была подвержена значительно меньшим индивидуальным колебаниям, чем у традиционной таблетированной формы амоксициллина клавуланата (табл. 1, 2) [10].
Данная форма показана в первую очередь пациентам с нарушениями глотания. Это довольно широкая аудитория, которая включает пациентов разного возраста и состояния. Среди причин, приводящих к нарушениям глотания, первое место занимает механическая обструкция пищевода или нарушение функционирования нервно-мышечного аппарата, принимающего участие в акте глотания, в результате последствий перенесенного инсульта, прогрессирующих неврологических заболеваний, онкологии, заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной системы и т.д. Реже проблема глотания таблеток связана с психической неспособностью сознательно принять лекарственный препарат или персональным негативным отношением к таблетированным формам лекарственных препаратов. Согласно проведенным исследованиям, неудобства, связанные с принятием таблеток, испытывают 60% из 792 опрошенных пациентов старше 60 лет. Такое же количество респондентов для их устранения предпочитают раздробить и измельчить таблетки или открыть капсулы. При этом часто происходит одновременное дробление и смешивание нескольких таблеток, которые необходимо принять за один раз. Среди пациентов молодого возраста около 46% отмечают, что прием таблетированных форм доставляет ряд неприятных ощущений и 26% согласились бы на замену перорального приема на внутримышечное [11]. Не секрет, что нарушение целостности оболочки таблетки или капсулы негативно влияет на лечебный эффект в связи с потерей фармакологических свойств, а также повышением риска токсичности препарата. Установлено, что при совместном измельчении нескольких лекарственных препаратов данный риск многократно возрастает в связи с непрогнозируемой фармакокинетикой и фармакодинамикой [11].
Таким образом, по нашему мнению, наличие лекарственных форм с различными фармакокинетическими свойствами среди класса АМП более важно, чем для других препаратов, поскольку индивидуализация лечения способствует достижению полноценного лечебного эффекта (эрадикация возбудителей, предупреждение генерализации инфекции и возникновения бактериальной резистентности), а также снижению риска осложнений терапии, связанных с неправильным приемом лекарства. Один из путей этого направления – создание диспергируемых таблеток, имеющих ряд существенных фармакокинетических преимуществ перед традиционной формой:
- большая зона всасывания, обеспечивающая равномерное нарастание концентрации в крови;
- стабильное всасывание;
- минимальное воздействие на микрофлору кишечника;
- возможность применения у пациентов с нарушениями глотания.