Potentials for the use of diuretic therapy in the clinic of internal diseases


A.G. Yevdokimova, Ye.V. Kovalenko, V.V. Yevdokimov, O.A. Shuiskaya

A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry, Department of hospital therapy №2, Moscow
Diuretics are widely used in the clinic of internal diseases. Loop diuretic torasemide is characterized by high bioavailability and prolonged action, as well as good tolerability without the development of metabolic and electrolyte disturbances. It can be used in the treatment of acute and chronic heart failure, arterial hypertension and chronic kidney disease. The drug not only reduces cardiovascular and sudden mortality, but also reduces the frequency and duration of hospitalizations due to the progression of chronic heart failure, the severity of its clinical manifestations, increases the exercise tolerance, improves the left ventricular diastolic function and the quality of life of patients. All this makes torasemide worthy of wider application when choosing a drug for long-term diuretic therapy in a clinic of internal diseases.

Диуретики широко применяются в клинической практике терапевта, кардиолога, нефролога. Препараты из этой группы используются для лечения артериальной гипертензии (АГ) как в монотерапии, так и в комбинации с различными антигипертензивными средствами, усиливая их эффективность. Они незаменимы в коррекции отечного синдрома у больных с острой и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), хронической болезнью почек (ХБП), портальной гипертензией. Диуретики различаются по химической структуре и обладают особыми фармакологическими и фармакодинамическими свойствами в зависимости от точки воздействия в нефроне (рис. 1, табл. 1) [1, 2].

Применение диуретиков началось во второй половине 1950-х гг., с момента создания хлоротиазида. В 1963 г. был синтезирован фуросемид, который многие годы занимал лидирующие позиции в лечении отечного синдрома. В конце 1980-х гг. разработан, а в 1990- е гг. внедрен в медицинскую практику торасемид – первый петлевой диуретик, положительно влияющий на прогрессирование сердечной недостаточности и процессы ремоделирования миокарда.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТОРАСЕМИДА

Торасемид является петлевым диуретиком. Препарат обратимо связывается с котранс­портером натрия/хлора/калия, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, ингибируя реабсорбцию ионов натрия и уменьшая осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбцию воды. В отличие от других петлевых диуретиков, торасемид обладает антиальдостероновым эффектом. Препарат в меньшей степени экскретирует калий и кальций [3]. Применение торасемида в дозе 2,5–10 мг увеличивает объем выделенной жидкости, экскрецию ионов натрия и хлора линейно в зависимости от дозы, не влияя значимо на выведение калия (рис. 2) [4].

Диуретический эффект наступает примерно через час после приема препарата внутрь, достигая максимума через 2–3 ч, и сохраняется до 18 ч. Этот факт объясняет отсутствие частого мочеиспускания в первые часы после приема препарата, что улучшает переносимость терапии и не ограничивает активность пациентов [5, 6]. При длительном применении торасемид не оказывает клинически значимого негативного влияния на метаболизм глюкозы и липидов (холестерина, триглицеридов). Достоинство и отличие торасемида от других петлевых диуретиков – его способность уменьшать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Доказана способность торасемида снижать чувствительность рецепторов ангио­тензина II 1-го типа, приводя к блокаде индуцированного им вазоспазма [7]. Под влиянием торасемида снижается восприимчивость гладкомышечных клеток сосудистой стенки к эндогенным вазоконстрикторным факторам (в том числе и к норадреналину) за счет активации натрий-кальциевого насоса, обеспечивающего выведение ионов кальция из клетки в обмен на вход ионов натрия, а также подавления входа ионов кальция в клетку [8, 9].

У пациентов с умеренно выраженной ХСН препарат не только уменьшает симпатическую активность в виде снижения уровня адреналина, но также увеличивает синтез простациклина и уменьшает образование тромбоксана. Торасемид обладает антиальдостероновыми свойствами: препарат влияет на альдостероновые рецепторы не только в почечных канальцах, но и миокарде. На фоне приема торасемида уменьшается объемная фракция коллагена и выраженность фиброза. Это связано с подавлением активности карбокситерминальной протеиназы проколлагена I типа – фермента, который катализирует альдостеронзависимую трансформацию проколлагена I типа в коллаген [10–13]. Антифибротического эффекта у фуросемида и пролонгированной формы торасемида выявлено не было [14].

ФАРМАКОКИНЕТИКА ТОРАСЕМИДА

Фармакокинетические особенности торасемида обусловлены высокой липофильностью препарата. Прием пищи не оказывает значимого влияния на абсорбцию препарата (рис. 3) [15].

Биодоступность торасемида стабильная и в среднем составляет 80–90%, в то время как у фуросемида она составляет 60–70%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч. Торасемид имеет продолжительный период полувыведения – 4 ч, что обеспечивает большую длительность диуретического эффекта в сравнении с другими петлевыми диуретиками. Постепенное накопление активного вещества уменьшает риск развития толерантности [16]. Связь с белками плазмы крови 99%. Торасемид до 80% метаболизируется в печени с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 с образованием трех метаболитов (М1, М3 и М5) [17]. Большинство петлевых диуретиков выводятся преимущественно почками. В случае торасемида только 24–25% препарата выводится почками в неизмененном виде, поэтому нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на его фармакокинетические свойства. При умеренной и тяжелой ХБП период полувыведения и общий клиренс торасемида не изменяются в отличие от фуросемида [18, 19]. У пациентов с нарушениями функции печени увеличивается биодоступность торасемида, период его полувыведения. Кумуляция препарата маловероятна из-за компенсаторного роста почечного клиренса [20]. Это приводит к увеличению экскреции торасемида с мочой, однако усиления натрийуреза не возникает. У пожилых пациентов общий клиренс и период полувыведения препарата не меняются. По мнению большинства авторов, эквивалентное соотношение доз фуросемида и торасемида составляет 4–8:1 для здоровых лиц, 4:1 – для пациентов с сердечной недостаточностью и 2:1 – при хронической почечной недостаточности [21–23].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТОРАСЕМИДА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Применение диуретиков при АГ является патогенетически обоснованным, поскольку препараты воздействуют на основные механизмы повышения АД – задержку натрия и жидкости. Антигипертензивная эффективность и положительное влияние на прогноз представителей данной группы препаратов подтверждены данными рандомизированных исследований. Согласно результатам проведенного Кохрановского мета-анализа от 2015 г., диуретики в качестве стартовой терапии АГ оказались более эффективны в снижении риска развития ХСН и инсульта в сравнении с блокаторами РААС [24]. В анализируемых исследованиях участвовали тиазидные диуретики (ТД). Однако в современных международных и отечественных рекомендациях к классу диуретиков, которые рекомендованы для лечения пациентов с АГ в сочетании с ХСН, ХБП, отнесены также петлевые и калийсберегающие диуретики [25, 26]. Популяционное фармакоэпидемиологическое исследование в США за период 2006–2010 гг. показало, что диуретики по частоте назначения занимают до 1/3 всех антигипертензивных препаратов, причем доля петлевых диуретиков стабильно удерживается на уровне 12,5% [27]. В нашей стране по результатам исследования ПИФАГОР IV диуретики назначают в 28,3% случаев. Частота использования диуретиков в 2013 г. по сравнению с 2008 г. имеет тенденцию к уменьшению (рис. 4). Однако при анализе применения различных представителей диуретиков отмечен рост назначения торасемида до 6,4% по сравнению с 2008 г. (1,5%; рис. 5) [28].

Наиболее часто при АГ назначаются тиазидные препараты (гидрохлоротиазид – ГХТ и хлорталидон) и тиазидоподобный препарат индапамид. ТД являются препаратами выбора у пожилых больных с изолированной систолической АГ. Однако у пациентов с метаболическими нарушениями использование ТД в режиме монотерапии считается нецелесообразным из-за возможного развития побочных эффектов: гипокалиемии, гипергликемии. При длительном применении в больших дозах ТД повышают риск развития сахарного диабета (СД), негативно влияют на липидный и пуриновый обмены. Абсолютным противопоказанием к назначению ТД является наличие у больного подагры, относительными – метаболический синдром, нарушение толерантности к глюкозе, беременность, гиперкальциемия, гипокалиемия [26]. При лечении АГ не рекомендуется превышать дозу ГХТ 12,5–25 мг, хлорталидона – 12,5–25 мг, индапамида – 1,25–2,5 мг. При увеличении дозы выше рекомендуемой возрастает частота побочных эффектов без усиления антигипертензивного действия. Высокие дозы ТД могут приводить к гипокалиемии с увеличением риска развития желудочковых нарушений ритма. Стандартные петлевые диуретики при АГ обычно используют только у больных, резистентных к традиционной терапии. Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и т.д.) также могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурию и развитие некетонемической комы. Поэтому при их назначении обязателен контроль уровня электролитов, глюкозы, липидов, мочевой кислоты. Однако фуросемид в стандартных дозах реже, чем ТД, вызывает у больных АГ гипокалиемию и метаболические нарушения [29].

На сегодняшний день альтернативой ТД для лечения АГ, особенно в сочетании с ХСН и ХБП является торасемид [30]. Препарат вызывает менее выраженный пиковый эффект, обладает большей, чем у фуросемида, продолжительностью действия. Антигипертензивный эффект торасемида был подтвержден результатами плацебо-контролируемых исследований, согласно которым препарат оказывает сопоставимое с другими представителями этой групп лекарственных средств действие [31, 32]. Препарат, в отличие от других диуретиков и антигипертензивных препаратов, реже вызывает развитие эпизодов гипотензии. Антигипертензивный эффект торасемида характеризуется плавным снижением АД, что имеет большое значение для коррекции АГ у пожилых пациентов с сопутствующими цереброваскулярными заболеваниями [33]. В одном из исследований [32] с участием пациентов с АГ антигипертензивная эффективность торасемидав дозах 2,5 и 5 мг оказалась практически одинаковой. На основании полученных результатов был сделан вывод, что доза торасемида 2,5 мг/сут является оптимальной для лечения АГ.

Торасемид является метаболически нейтральным препаратом. Длительный прием торасемида в дозах 5–10 мг/сут у пациентов с АГ не приводил к изменению уровня глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и калия [34]. Данное свойство препарата определяет возможность назначения у пациентов с АГ в сочетании с СД, гиперурикемией, дислипидемиями под контролем соответствующих показателей в плазме крови. Торасемид может применяться в качестве антигипертензивного средства, особенно у пациентов с сопутствующей ХСН, заболеваниями почек [35]. Рекомендованной дозой является 2,5–5 мг/сут. При лечении АГ торасемид можно комбинировать с представителями других классов антигипертензивных препаратов: ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БРА), антагонистами кальция (АК), β-адреноблокаторами (БАБ) [33]. При этом отмечается потенцирование антигипертензивного эффекта. Комбинация торасемида с эналаприлом по сравнению с комбинацией ГХТЗ с эналаприлом в большей степени улучшала диастолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), что, возможно, связано с антиальдостероновым действием торасемида [3]. Благодаря наличию антиальдостеронового действия, отличающего его от других диуретиков, торасемид ингибирует синтез и стимулирует деградацию в миокарде коллагена 1-го типа, увеличивает образование оксида азота эндотелием сосудов [36]. Подобные изменения могут приводить к улучшению как диастолической функции ЛЖ, так и функции эндотелия сосудов [11].

ПРИМЕНЕНИЕ ТОРАСЕМИДА ПРИ ХБП

Эффективность ТД снижается при ХБП IV стадии, т.е. при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 1="" 73="" 2="" iv="" v="">5 мл/ мин. Учитывая высокую распространенность ХБП в популяции, при выборе диуретического препарата необходимо обращать внимание на СКФ [37]. При назначении торасемида больным с нефротическим синдромом препарат не только эффективно воздействовал на отечный синдром, но и показал антипротеинурическое действие [38]. В одном из исследований с участием больных с ХБП стадий IV–V и АГ препарат при внутривенном введении значительно увеличивал диурез, уменьшая периферические отеки и снижая уровень АД [39].

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТОРАСЕМИДА ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Согласно Национальным рекомендациям Общества специалистов по сердечной недостаточности, Российского кардиологического общества и Российского научного медицинского общества терапевтов (4-й пересмотр) от 2013 г., рекомендациям Европейского общества кардиологов от 2016 г., при ХСН со сниженной ФВ (ХСН-нФВ), диуретики назначаются вне зависимости от функционального классса (ФК) всем пациентам с отечным синдромом обязательно в сочетании с блокаторами РААС для улучшения симптомов, повышения толерантности к физической нагрузке и уменьшения риска госпитализации. Пациентам с сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса (СН-сФВ) или сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса (СН-срФВ) и наличием застойных явлений для уменьшения симптомов рекомендуются применение диуретиков. Диуретическая терапия должна начинаться с минимальных доз с последующим титрованием дозы до эффективной с учетом клинического состояния, суточного диуреза, электролитного баланса [40, 41]. Особенности назначения мочегонных средств у больных с различным ФК ХСН представлены в табл. 2.

Петлевые диуретики остаются самыми эффективными мочегонными препаратами при лечении отечного синдрома при ХСН и применяются у 20–60% больных с ХСН и ХБП. Поэтому выбор препарата и коррекция дозы должны проводиться в зависимости от СКФ (табл. 3) [10]. При лечении острой сердечной недостаточности (ОСН) диуретики являются одной из основных групп препаратов. Рекомендации по назначению диуретической терапии при ОСН с указанием класса рекомендаций и уровня доказательности представлены в табл. 4 [41].

Эффективность торасемида при ХСН оценивалась во многих исследованиях, в которых препарат часто сравнивался с фуросемидом. В рандомизированном исследовании PEACH с участием больных с ХСН II–III ФК статистически значимых различий в клинической эффективности торасемида и фуросемида, а также их влиянии на смертность и частоту госпитализаций выявлено не было. Однако торасемид в большей степени улучшал качество жизни больных [42]. Результаты исследования TORIC (Torasemide In Congestive Heart Failure) показали способность торасемида не только улучшать клиническое состояние больных с ХСН II–III ФК, но и положительно влиять на долгосрочный прогноз. На фоне приема торасемида в дозе 10 мг/сут, по сравнению с фуросемидом в дозе 40 мг/сут и другими диуретиками, произошло статистически значимое снижение общей смертности – на 51,5% (р<0,05), сердечно-сосудистой – на 59,7% (р<0,05). Прием торасемида приводил к более значимому снижению ФК ХСН. При этом гипокалиемия в группе торасемида развивалась реже, чем на фоне приема фуросемида (12,9 и 17,9% соответственно, р=0,013) [43]. В другом исследовании торасемид в дозе 4–8 мг/ сут на фоне 6-месячного приема у больных с ХСН II–III ФК способствовал статистически значимому снижению уровня натрийуретического пептида в плазме крови, уменьшению конечно-диастолического размера, индекса массы миокарда и показателей диастолической функции ЛЖ. Более значимая динамика показателей отмечалась при назначении более высокой дозы препараты [44]. В российском рандомизированном многоцентровом исследовании ДУЭЛЬ-ХСН применение торасемида у пациентов с декомпенсированной ХСН II–IV ФК позволило достичь компенсации на 5 дней раньше, чем при назначении фуросемида. Торасемид способствовал более существенному повышению переносимости физической нагрузки в пробе с 6-минутной ходьбой по сравнению с фуросемидом (160 и 133 м соответственно, р<0,01) и статистически значимо улучшал показатели диастолической функции ЛЖ. Препарат реже приводил к гипокалиемии и развитию побочных эффектов по сравнению с фуросемидом (0,3 и 4,2% соответственно) [45].

В другом российском открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ТРИОЛЯ [13] изучались эффекты торасемида (Тригрим®, «Польфарма») и фуросемида у пациентов с компенсированной ХСН II–III ФК. К окончанию наблюдения отмечалось сопоставимое снижение ФК ХСН в обеих группах. Улучшение качества жизни и повышение толерантности к физической нагрузке по данным теста 6-минутной ходьбы также наблюдалось у больных обеих групп, но более выраженной динамика показателей была в группе торасемида. Только торасемид привел к статистически значимому увеличению фракции выброса ЛЖ, снижению уровня натрийуретического гормона и уровня альдостерона (на 22,6%, р<0,001), улучшению диастолической функции ЛЖ, в то время как прием фуросемида ассоциировался с статистически значимым повышением уровня маркера синтеза коллагена (на 17,8%, р<0,001). Эффективность торасемида при ХСН была подтверждена в 2014 г. результатами рандомизированного многоцентрового исследования ПОЭТ. Торасемид в составе комбинированной терапии пациентов с ХСН II–III ФК по сравнению с фуросемидом приводил к более выраженному уменьшению отечного синдрома, улучшению качества жизни, показателей систолической функции ЛЖ, повышению толерантности к физической нагрузке [46].

Таким образом, торасемид является петлевым диуретиком, обладающим наряду с достаточной антигипертензивной активностью отличной переносимостью без развития отрицательных метаболических и электролитных эффектов. Торасемид – единственный представитель из группы петлевых диуретиков с доказанным влиянием на прогноз при ХСН. Препарат не только снижает сердечно-сосудистую и внезапную смертность, но и уменьшает частоту и продолжительность госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН, выраженность клинических проявлений, повышает переносимость физической нагрузки, улучшает показатели диастолической функции ЛЖ и качество жизни больных. Доказанная клиническая эффективность торасемида обусловлена особыми фармакологическими свойствами, определяющими продолжительное диуретическое и антиальдостероновое действие с уменьшением процессов патологического ремоделирования миокарда ЛЖ. Поэтому применение торасемида является наиболее обоснованным выбором для проведения длительной терапии.

В нашей стране торасемид зарегистрирован под торговым названием Тригрим® («Польфарма»). Препарат удобен в применении и производится в виде таблеток с различными дозировками: 2,5, 5, 10 мг, что позволяет назначать Тригрим® в различных клинических ситуациях.


About the Autors


Anna G. Yevdokimova, MD, professor of the Department of hospital therapy №2, A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry. Address: 127473, Moscow. 20/1 Delegatskaya St. Tel.: +74991929775.
E-mail: aevdokimova@rambler.ru

Yelena V. Kovalenko, PhD, associate professor of the Department of hospital therapy №2, A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry. Address: 127473, Moscow. 20/1 Delegatskaya St. Tel.: +74991929775

Vladimir V. Yevdokimov, PhD, associate professor of the Department of hospital therapy №2, A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry. Address: 127473, Moscow. 20/1 Delegatskaya St.
Tel.: +74991929775

Olga A. Shuiskaya, cardiologist, Department of hospital therapy №2, A.I. Yevdokimov Moscow state university of medicine and dentistry. Address: 127473, Moscow. 20/1 Delegatskaya St. Tel.: +74991929775


Similar Articles


Бионика Медиа