На сегодняшний день сахарным диабетом (СД) в мире болеют более 450 млн человек [1]. У большинства этих пациентов развиваются неврологические осложнения, приводящие в ряде случаев к тяжелой инвалидизации. Наиболее частым осложнением является диабетическая невропатия (ДНП), поражающая более 50% больных СД [2]. Это гетерогенное заболевание, которое условно можно подразделить на периферическую ДНП, затрагивающую периферические нервы, автономную – с нарушением вегетативной иннервации органов, и центральную, при которой страдают черепно-мозговые нервы [3], кроме того, возможно поражение центральной нервной системы (диабетическая энцефалопатия) с развитием выраженных когнитивных нарушений. Довольно часто ДНП протекает с хроническим болевым синдромом (БС) [4], резко снижающим качество жизни пациентов и требующим специальной терапии.

Борьба с ДНП подразумевает комплексный подход, включающий:

• этиологическую терапию (контроль уровня глюкозы в крови);
• патогенетическое воздействие (витамины группы В, тиоктовой кислота, актовегин);
• симптоматическую терапию (прежде всего коррекцию БС и проявлений вегетативной недостаточности);
• воздействие на факторы риска и профилактику поздних осложнений.

Нормализация уровня глюкозы в крови – основной этап профилактики и лечения ДН, позволяющий существенно снизить риск развития ДНП, замедлить прогрессирование и уменьшить проявления уже имеющейся невропатии. В среднем через 6 мес после достижения оптимального контроля сахара начинают уменьшаться сенсорные симптомы, БС, проявления вегетативной дисфункции (диарея, ортостатическая гипотензия) и увеличивается скорость проведения по нервам. Негативное влияние оказывает не только постоянное повышение уровня глюкозы, но резкие его перепады с эпизодами гипогикемии, поэтому важное значение имеет соблюдение диеты и прием пищи небольшими частыми порциями.

Таким образом, контроль уровня сахара в крови является необходимым, однако, к сожалению, недостаточным условием лечения ДНП. Ключевым фактором развития ДНП является длительная гипергликемия, однако механизмы, лежащие в основе повреждения нервных волокон, до конца не установлены. Предполагается роль метаболических, сосудистых, наследственных и дизиммунных нарушений.

Патогенетическая терапия ДНП осуществляется с помощью препаратов нейрометаболического действия (тиоктовая кислота, актовигин, витамины), среди которых важное место занимают препараты витаминов группы В, и прежде всего тиамина (В1).

Витамин B1 – водорастворимое вещество. Биологическая роль витамина В1 (как и других витаминов) в организме человека связана с участием в синтезе ряда ферментов. Он необходим для осуществления энергетического метаболизма, в частности, углеводного, белкового и жирового обмена. Тиамин нужен для биосинтеза ацетилхолина [5], является важнейшим компонентом системы проведения возбуждения в нервных волокнах (за счет активации хлоридных ионных каналов в мембранах нервных клеток) [6] и способствует их регенерации, участвует в построении мембран нервных клеток [7] и защищает их от токсического воздействия продуктов перекисного окисления [8].

Недостаток витамина В1 приводит в первую очередь к дефициту образования энергии за счет нарушения сгорания углеводов и, как следствие, к недостаточному биосинтезу жирорастворимых кислот, холестерина, ряда гормонов, аминокислот и нуклеиновых кислот [9]. При авитаминозе В1 накапливаются продукты недоокисления пирувата, которые токсически действуют на ЦНС (классический пример – болезнь «бери-бери», протекающая с нарушением деятельности нервной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем). Наиболее часто в клинической практике с дефицитом В1 можно встретиться при ДНП [10, 11].

Механизм терапевтического действия тиамина при ДНП связан с его способностью тормозить гликолиз, образование лактата и конечных продуктов гликилирования, тем самым ослабляя токсический эффект гипергликемии. Кроме того, показано, что витамин В1 самостоятельно или в комбинации с В6 и В12 может уменьшать невропатическую боль. Анальгезирующий эффект витаминов группы В связывают с [12]:

• торможением ноцицептивной активности в нейронах задних рогов и таламусе;
• усилением норадренергической и серотонинергической антиноцицептивной активности;
• ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов.

Клиническая эффективность витаминов группы В на сегодняшний день изучена довольно хорошо, существует более 100 исследований, посвященных как отдельному, так и совместному применению витаминов В1, В6 и В12, а также их сочетанию с анальгетиками в комплексной терапии БС.

Данные метаанализа 13 рандомизированных исследований тиамина при диабетической (ДПНП) и/или алкогольной полиневропатии с участием 741 пациента свидетельствуют, что большие дозы витамина могут обеспечить кратковременное уменьшение выраженности БС, парестезий, улучшение температурной и вибрационной чувствительности при хорошей переносимости терапии [13].

Наибольшей биодоступностью обладает жирорастворимая форма витамина В1 – бенфотиамин. Уменьшение БС у пациентов с ДПНП на фоне приема бенфотиамина было продемонстрировано в нескольких рандомизированых плацебо-контролируемых исследованиях [14]. В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic Polineuropathy) пациенты с ДПНП получали терапию бенфотиамином (400 мг/сут, 3 нед), на фоне которой значительно уменьшались клинические проявления ДПНП, в первую очередь боль [14]. Результаты другого исследования III фазы BENDIP (BENfotiamine in DIabetic Polineuropathy) показали, что эффективность терапии зависит от длительности приема и дозировки препарата. Наиболее значимое уменьшение симптомов ДПНП произошло на 6-й неделе приема 600 мг бенфотиамина, причем наилучший эффект получен в отношении «стреляющей» боли. Лечение хорошо переносилось пациентами [15]. То, что эффект препарата дозозависим, было показано в исследовании больных СД 1 и 2 типа (n=1154: эффективность дозы 300 мг/сут оказалась выше, чем 150 мг/сут) [16]. Российскими учеными было показано, что бенфотиамин достоверно уменьшает интенсивность БС при алкогольной ПНП: у 14 мужчин при пероральном введении бенфотиамина (450 мг/сут – 2 нед, затем 300 мг/ сут – еще 4 нед) наблюдалось достоверное уменьшение болей, сенсорного и моторного дефицита и улучшение ЭМГ-показателей. Авторы исследования считают, что уменьшение интенсивности БС обусловлено не только восполнением дефицита тиамина, но и его прямым антиноцицептивным действием [17]. Экспериментально подтверждено, что бенфотиамин дозозависимо уменьшает острые и хронические боли как воспалительного (ноцицептивного), так и невропатического характера [18, 19].

Витамин В6 (групповое название трех производ­ных пиримидина: пиридоксаля, пиридоксина и пиридоксамина) играет важную роль в жировом и белковом обмене [19]. Активная форма витамина В6-пиридоксаль-5-фосфат является коферментом более чем в 100 ферментативных реакциях. В частности, B6 участвует в синтезе ряда веществ (простагландинов, серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, ГАМК, гистамина и др.), необходимых для функционирования центральной и периферической нервной системы, а также в процессах миелинизации нервов. Дефицит В6 способствует возникновению дистальной симметричной, преимущественно сенсорной ПНП. Выявлено, что витамин В6 обладает антиоксидантной активностью, сравнимой и даже превосходящей таковую у витаминов С и Е [20]. Поскольку при СД гипергликемия приводит к активации механизмов окислительного стресса и соответственно к повреждению аксонов и микроангиопатии, антиоксидантные препараты обязательно включаются в схему терапии СД.

Витамин В6 также оказывает анальгетическое действие и часто используется при туннельных синдромах. Существует довольно много исследований, подтверждающих его эффективность при данной патологии. Масштабное обследование 994 пациентов с синдромом карпального канала показало, что при традиционном лечении с дополнительным назначением витамина В6 симптоматика уменьшилась у 68% больных, а при аналогичном лечении без пиридоксина – только у 14,3% [21]. Результаты 8 работ, посвященных эффективности В6 при карпальном синдроме, подтверждают факт уменьшения клинических проявлений и электрофизиологических нарушений. Это может быть связано как с антиноцицептивным действием В6, так и со скрытой недостаточностью витамина, поскольку при его дефиците могут возникать парестезии и онемение в кистях [22]. Большие дозы витамина В6 (>500мг) могут вызывать токсический эффект с развитием ПНП [23], поэтому его прием ограничивают 200 мг/сут. Эта доза считается эффективной и безопасной для лечения синдрома запястного канала [21].

Витамин В12 (цианокобаламин) — сложное комплексное соединение, он синтезируется микроорганизмами и отсутствует в растительной пище. Цианокобаламин оказывает гемопоэтическое, эритропоэтическое, противоанемическое, метаболическое действие, участвует в углеводном, липидном, белковом обмене. В частности, В12 необходим для окисления жирных кислот и распада метионина, валина, изолейцина и треонина, при нарушении этой реакции накапливаются метаболиты, вызывающие дистрофию нервных клеток и демиелинизацию нервных волокон [5].

Анальгетическим свойствам цианкобаламина посвящено наибольшее количество работ. Из 94 исследований только в одном случае не был достигнут положительный результат в виде снижения интенсивности БС. Исследовались пациенты с различными полиневропатическими синдромами, в частности с ДПНП. В 2000 г. было проведено большое рандомизированное клиническое испытание внутримышечного введения В12, которое доказательно продемонстрировало уменьшение боли и улучшение двигательных функций у пациентов с хроническими болями в спине [24]. В другом, более позднем, исследовании было показано, что эффективность В12 в несколько раз превосходит эффективность антидепрессанта нортриптилина при терапии невропатической боли у пациентов с ДПНП. Кроме очевидного уменьшения БС, в этом исследовании отмечалось достоверное выраженности парестезий, ощущения жжения и зябкости [25]. Наконец, в 2011 г. были опубликованы данные еще одного плацебо-контролируемого исследования применения В12 при болях в спине, и вновь подтверждены эффективность и безопасность его использования. Авторы сообщают, что В12 действует и на ноцицептивную, и на невропатическую боль [26].

Комбинированная терапия витаминами В1 + В6 + В12 более предпочтительна, чем монотерапия каким-либо одним витамином группы В. Во-первых, при большинстве заболеваний, связанных с витаминодефицитом, выявляется недостаток сразу нескольких витаминов группы В. Во-вторых, комбинированные препараты более эффективны из-за кумуляции их эффектов.

Надо отметить, что использование пероральных водорастворимых витаминов группы В имеет свои ограничения. В первую очередь это касается тиамина: биодоступность водорастворимого тиамина невелика (он разрушается тиаминазами кишечника, также имеется эффект насыщения, связанный с блокированием его переноса из кишечника в кровь при увеличении доз). Липофильный бенфотиамин имеет практически 100% биодоступность и не разрушается тиаминазами кишечника.

Официальным показанием к назначению комбинированной терапии витаминами группы В служат следующие заболевания центральной и периферической нервных систем:

• полиневропатия (в том числе диабетическая);
• невропатия;
• невралгия;
• неврит;
• парез лицевого нерва;
• ретробульбарный неврит,
• ганглиониты (включая опоясывающий лишай);
• плексопатия;
• ночные мышечные судороги, особенно у лиц старших возрастных групп;
• неврологические проявления остеохондроза позвоночника: радикулопатия, люмбоишалгия, мышечно-тонические синдромы.

Клиническая эффективность комбинированной терапии витаминами группы В при ДНП подтверждена во множестве исследований. Симптоматическое лечение ДНП в основном направлено на коррекцию вегетативной дисфункции (ортостатической гипотензии, тахикардии, отеков, желудочно-кишечных расстройств и мочеполовых нарушений) и купирование хронического БС. Для лечения БС при ДНП препаратами первой линии являются габапентин, прегабалин, амитриптилин, венлафаксин и дулоксетин. Возможно местное применение лидокаина и капсаицина [27].

Витамины группы В часто используются в комбинированной терапии БС, поскольку клинически и на экспериментальных моделях было показано, что совместное назначение с этими препаратами усиливает анальгетический эффект габапентина, вальпроатов и нестероидных противовоспалительных средств при невропатиях [28, 29], позволяет снизить их дозы, уменьшить сроки лечения и риск побочных эффектов [30].

Безусловно важным звеном терапии СД и ДНП является воздействие на факторы риска и профилактика поздних осложнений. С этой целью пациентам рекомендуют регулярное наблюдение у врача, отказ от курения, нормализацию веса и артериального давления, занятия физкультурой и соблюдение диеты, регулярный контроль состояния кожи нижних конечностей, особенно стоп, своевременное лечение мозолей, язв, грибка, ношение удобной, закрытой обуви, хлопчатобумажных носков с нетугой резинкой.

Необходимо отметить, что наличие ДНП существенно повышает риск развития летального исхода у больных СД, чему могут помешать своевременная и адекватная профилактика и лечение.