Роль витаминов группы В в терапии осложнений сахарного диабета


А.А. Пилипович, Ал.Б. Данилов

Кафедра нервных болезней ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Диабетическая невропатия (ДНП) – наиболее частое осложнение сахарного диабета, которое условно можно подразделить на периферическую ДНП, затрагивающую периферические нервы, автономную – с нарушением вегетативной иннервации органов, и центральную, при которой страдают черепно-мозговые нервы. Часто ДНП протекает с хроническим болевым синдромом, резко снижающим качество жизни пациентов и требующим специальной терапии. Патогенетическая терапия ДНП осуществляется с помощью препаратов нейрометаболического действия, среди которых важное место занимают препараты витаминов группы В, и прежде всего тиамина (В1). Механизм терапевтического действия тиамина при ДНП связан с его способностью тормозить гликолиз, образование лактата и конечных продуктов гликилирования, тем самым ослабляя токсический эффект гипергликемии. Кроме того, показано, что витамин В1 самостоятельно или в комбинации с В6 и В12 может уменьшать невропатическую боль.

На сегодняшний день сахарным диабетом (СД) в мире болеют более 450 млн человек [1]. У большинства этих пациентов развиваются неврологические осложнения, приводящие в ряде случаев к тяжелой инвалидизации. Наиболее частым осложнением является диабетическая невропатия (ДНП), поражающая более 50% больных СД [2]. Это гетерогенное заболевание, которое условно можно подразделить на периферическую ДНП, затрагивающую периферические нервы, автономную – с нарушением вегетативной иннервации органов, и центральную, при которой страдают черепно-мозговые нервы [3], кроме того, возможно поражение центральной нервной системы (диабетическая энцефалопатия) с развитием выраженных когнитивных нарушений. Довольно часто ДНП протекает с хроническим болевым синдромом (БС) [4], резко снижающим качество жизни пациентов и требующим специальной терапии.

Борьба с ДНП подразумевает комплексный подход, включающий:

  • этиологическую терапию (контроль уровня глюкозы в крови);
  • патогенетическое воздействие (витамины группы В, тиоктовой кислота, актовегин);
  • симптоматическую терапию (прежде всего коррекцию БС и проявлений вегетативной недостаточности);
  • воздействие на факторы риска и профилактику поздних осложнений.

Нормализация уровня глюкозы в крови – основной этап профилактики и лечения ДН, позволяющий существенно снизить риск развития ДНП, замедлить прогрессирование и уменьшить проявления уже имеющейся невропатии. В среднем через 6 мес после достижения оптимального контроля сахара начинают уменьшаться сенсорные симптомы, БС, проявления вегетативной дисфункции (диарея, ортостатическая гипотензия) и увеличивается скорость проведения по нервам. Негативное влияние оказывает не только постоянное повышение уровня глюкозы, но резкие его перепады с эпизодами гипогикемии, поэтому важное значение имеет соблюдение диеты и прием пищи небольшими частыми порциями.

Таким образом, контроль уровня сахара в крови является необходимым, однако, к сожалению, недостаточным условием лечения ДНП. Ключевым фактором развития ДНП является длительная гипергликемия, однако механизмы, лежащие в основе повреждения нервных волокон, до конца не установлены. Предполагается роль метаболических, сосудистых, наследственных и дизиммунных нарушений.

Патогенетическая терапия ДНП осуществляется с помощью препаратов нейрометаболического действия (тиоктовая кислота, актовигин, витамины), среди которых важное место занимают препараты витаминов группы В, и прежде всего тиамина (В1).

Витамин B1 – водорастворимое вещество. Биологическая роль витамина В1 (как и других витаминов) в организме человека связана с участием в синтезе ряда ферментов. Он необходим для осуществления энергетического метаболизма, в частности, углеводного, белкового и жирового обмена. Тиамин нужен для биосинтеза ацетилхолина [5], является важнейшим компонентом системы проведения возбуждения в нервных волокнах (за счет активации хлоридных ионных каналов в мембранах нервных клеток) [6] и способствует их регенерации, участвует в построении мембран нервных клеток [7] и защищает их от токсического воздействия продуктов перекисного окисления [8].

Недостаток витамина В1 приводит в первую очередь к дефициту образования энергии за счет нарушения сгорания углеводов и, как следствие, к недостаточному биосинтезу жирорастворимых кислот, холестерина, ряда гормонов, аминокислот и нуклеиновых кислот [9]. При авитаминозе В1 накапливаются продукты недоокисления пирувата, которые токсически действуют на ЦНС (классический пример – болезнь «бери-бери», протекающая с нарушением деятельности нервной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем). Наиболее часто в клинической практике с дефицитом В1 можно встретиться при ДНП [10, 11].

Механизм терапевтического действия тиамина при ДНП связан с его способностью тормозить гликолиз, образование лактата и конечных продуктов гликилирования, тем самым ослабляя токсический эффект гипергликемии. Кроме того, показано, что витамин В1 самостоятельно или в комбинации с В6 и В12 может уменьшать невропатическую боль. Анальгезирующий эффект витаминов группы В связывают с [12]:

  • торможением ноцицептивной активности в нейронах задних рогов и таламусе;
  • усилением норадренергической и серотонинергической антиноцицептивной активности;
  • ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов.

Клиническая эффективность витаминов группы В на сегодняшний день изучена довольно хорошо, существует более 100 исследований, посвященных как отдельному, так и совместному применению витаминов В1, В6 и В12, а также их сочетанию с анальгетиками в комплексной терапии БС.

Данные метаанализа 13 рандомизированных исследований тиамина при диабетической (ДПНП) и/или алкогольной полиневропатии с участием 741 пациента свидетельствуют, что большие дозы витамина могут обеспечить кратковременное уменьшение выраженности БС, парестезий, улучшение температурной и вибрационной чувствительности при хорошей переносимости терапии [13].

Наибольшей биодоступностью обладает жирорастворимая форма витамина В1 – бенфотиамин. Уменьшение БС у пациентов с ДПНП на фоне приема бенфотиамина было продемонстрировано в нескольких рандомизированых плацебо-контролируемых исследованиях [14]. В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic Polineuropathy) пациенты с ДПНП получали терапию бенфотиамином (400 мг/сут, 3 нед), на фоне которой значительно уменьшались клинические проявления ДПНП, в первую очередь боль [14]. Результаты другого исследования III фазы BENDIP (BENfotiamine in DIabetic Polineuropathy) показали, что эффективность терапии зависит от длительности приема и дозировки препарата. Наиболее значимое уменьшение симптомов ДПНП произошло на 6-й неделе приема 600 мг бенфотиамина, причем наилучший эффект получен в отношении «стреляющей» боли. Лечение хорошо переносилось пациентами [15]. То, что эффект препарата дозозависим, было показано в исследовании больных СД 1 и 2 типа (n=1154: эффективность дозы 300 мг/сут оказалась выше, чем 150 мг/сут) [16]. Российскими учеными было показано, что бенфотиамин достоверно уменьшает интенсивность БС при алкогольной ПНП: у 14 мужчин при пероральном введении бенфотиамина (450 мг/сут – 2 нед, затем 300 мг/ сут – еще 4 нед) наблюдалось достоверное уменьшение болей, сенсорного и моторного дефицита и улучшение ЭМГ-показателей. Авторы исследования считают, что уменьшение интенсивности БС обусловлено не только восполнением дефицита тиамина, но и его прямым антиноцицептивным действием [17]. Экспериментально подтверждено, что бенфотиамин дозозависимо уменьшает острые и хронические боли как воспалительного (ноцицептивного), так и невропатического характера [18, 19].

Витамин В6 (групповое название трех производ­ных пиримидина: пиридоксаля, пиридоксина и пиридоксамина) играет важную роль в жировом и белковом обмене [19]. Активная форма витамина В6-пиридоксаль-5-фосфат является коферментом более чем в 100 ферментативных реакциях. В частности, B6 участвует в синтезе ряда веществ (простагландинов, серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, ГАМК, гистамина и др.), необходимых для функционирования центральной и периферической нервной системы, а также в процессах миелинизации нервов. Дефицит В6 способствует возникновению дистальной симметричной, преимущественно сенсорной ПНП. Выявлено, что витамин В6 обладает антиоксидантной активностью, сравнимой и даже превосходящей таковую у витаминов С и Е [20]. Поскольку при СД гипергликемия приводит к активации механизмов окислительного стресса и соответственно к повреждению аксонов и микроангиопатии, антиоксидантные препараты обязательно включаются в схему терапии СД.

Витамин В6 также оказывает анальгетическое действие и часто используется при туннельных синдромах. Существует довольно много исследований, подтверждающих его эффективность при данной патологии. Масштабное обследование 994 пациентов с синдромом карпального канала показало, что при традиционном лечении с дополнительным назначением витамина В6 симптоматика уменьшилась у 68% больных, а при аналогичном лечении без пиридоксина – только у 14,3% [21]. Результаты 8 работ, посвященных эффективности В6 при карпальном синдроме, подтверждают факт уменьшения клинических проявлений и электрофизиологических нарушений. Это может быть связано как с антиноцицептивным действием В6, так и со скрытой недостаточностью витамина, поскольку при его дефиците могут возникать парестезии и онемение в кистях [22]. Большие дозы витамина В6 (>500мг) могут вызывать токсический эффект с развитием ПНП [23], поэтому его прием ограничивают 200 мг/сут. Эта доза считается эффективной и безопасной для лечения синдрома запястного канала [21].

Витамин В12 (цианокобаламин) — сложное комплексное соединение, он синтезируется микроорганизмами и отсутствует в растительной пище. Цианокобаламин оказывает гемопоэтическое, эритропоэтическое, противоанемическое, метаболическое действие, участвует в углеводном, липидном, белковом обмене. В частности, В12 необходим для окисления жирных кислот и распада метионина, валина, изолейцина и треонина, при нарушении этой реакции накапливаются метаболиты, вызывающие дистрофию нервных клеток и демиелинизацию нервных волокон [5].

Анальгетическим свойствам цианкобаламина посвящено наибольшее количество работ. Из 94 исследований только в одном случае не был достигнут положительный результат в виде снижения интенсивности БС. Исследовались пациенты с различными полиневропатическими синдромами, в частности с ДПНП. В 2000 г. было проведено большое рандомизированное клиническое испытание внутримышечного введения В12, которое доказательно продемонстрировало уменьшение боли и улучшение двигательных функций у пациентов с хроническими болями в спине [24]. В другом, более позднем, исследовании было показано, что эффективность В12 в несколько раз превосходит эффективность антидепрессанта нортриптилина при терапии невропатической боли у пациентов с ДПНП. Кроме очевидного уменьшения БС, в этом исследовании отмечалось достоверное выраженности парестезий, ощущения жжения и зябкости [25]. Наконец, в 2011 г. были опубликованы данные еще одного плацебо-контролируемого исследования применения В12 при болях в спине, и вновь подтверждены эффективность и безопасность его использования. Авторы сообщают, что В12 действует и на ноцицептивную, и на невропатическую боль [26].

Комбинированная терапия витаминами В1 + В6 + В12 более предпочтительна, чем монотерапия каким-либо одним витамином группы В. Во-первых, при большинстве заболеваний, связанных с витаминодефицитом, выявляется недостаток сразу нескольких витаминов группы В. Во-вторых, комбинированные препараты более эффективны из-за кумуляции их эффектов.

Надо отметить, что использование пероральных водорастворимых витаминов группы В имеет свои ограничения. В первую очередь это касается тиамина: биодоступность водорастворимого тиамина невелика (он разрушается тиаминазами кишечника, также имеется эффект насыщения, связанный с блокированием его переноса из кишечника в кровь при увеличении доз). Липофильный бенфотиамин имеет практически 100% биодоступность и не разрушается тиаминазами кишечника.

Официальным показанием к назначению комбинированной терапии витаминами группы В служат следующие заболевания центральной и периферической нервных систем:

  • полиневропатия (в том числе диабетическая);
  • невропатия;
  • невралгия;
  • неврит;
  • парез лицевого нерва;
  • ретробульбарный неврит,
  • ганглиониты (включая опоясывающий лишай);
  • плексопатия;
  • ночные мышечные судороги, особенно у лиц старших возрастных групп;
  • неврологические проявления остеохондроза позвоночника: радикулопатия, люмбоишалгия, мышечно-тонические синдромы.

Клиническая эффективность комбинированной терапии витаминами группы В при ДНП подтверждена во множестве исследований. Симптоматическое лечение ДНП в основном направлено на коррекцию вегетативной дисфункции (ортостатической гипотензии, тахикардии, отеков, желудочно-кишечных расстройств и мочеполовых нарушений) и купирование хронического БС. Для лечения БС при ДНП препаратами первой линии являются габапентин, прегабалин, амитриптилин, венлафаксин и дулоксетин. Возможно местное применение лидокаина и капсаицина [27].

Витамины группы В часто используются в комбинированной терапии БС, поскольку клинически и на экспериментальных моделях было показано, что совместное назначение с этими препаратами усиливает анальгетический эффект габапентина, вальпроатов и нестероидных противовоспалительных средств при невропатиях [28, 29], позволяет снизить их дозы, уменьшить сроки лечения и риск побочных эффектов [30].

Безусловно важным звеном терапии СД и ДНП является воздействие на факторы риска и профилактика поздних осложнений. С этой целью пациентам рекомендуют регулярное наблюдение у врача, отказ от курения, нормализацию веса и артериального давления, занятия физкультурой и соблюдение диеты, регулярный контроль состояния кожи нижних конечностей, особенно стоп, своевременное лечение мозолей, язв, грибка, ношение удобной, закрытой обуви, хлопчатобумажных носков с нетугой резинкой.

Необходимо отметить, что наличие ДНП существенно повышает риск развития летального исхода у больных СД, чему могут помешать своевременная и адекватная профилактика и лечение.


Литература


  1. Mursleen M.T., Riaz S. Implication of homocysteine in diabetes and impact of folate and vitamin B12 in diabetic population. Diabetes Metab. Syndr. 2016 Dec 13;12 pii: S1871-4021(16):30272-7.
  2. Zeng L., Alongkronrusmee D., van Rijn R.M. An integrated perspective on diabetic, alcoholic, and drug-induced neuropathy, etiology, and treatment in the US. J. Pain Res. 2017;10:219-28.
  3. Xu Z., Zhang P., Long L., He H., Zhang J., Sun S. Diabetes mellitus in classical trigeminal neuralgia: a predisposing factor for its development. Clin. Neurol. Neurosurg. 2016;151:70–2.
  4. Tesfaye S., Boulton A.J., Dickenson A.H. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy. Diabetes Care. 2013;36:2456-2460.
  5. Воробьева А.А. Диабетическая нейропатия: некоторые вопросы распространенности, патогенеза и лечения. РМЖ. Неврология. Психиатрия. 2009;11:748-51.
  6. Bettendorff L., Kolb H.A., Schoffeniels E. Thiamine triphosphate activates anion channels of large unit conductance in neuroblastoma cells . J. Membr. Biol. 1993;136:281-8.
  7. Bа A. Metabolic and structural role of thiamine in nervous tissues. Cell. Mol. Neurobiol. 2008;7:923‑31.
  8. Дамулин И.В. Терапевтические возможности применения препарата Тригамма® в неврологической практике. Справочник врача общей практики. 2011;7:28-35.
  9. Луцкий И.С., Лютикова Л.В., Луцкий Е.И. Витамины группы В в неврологической практике. Международный неврологический журнал. 2008;5.
  10. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А. Витамины группы В в лечении неврологических заболеваний. РМЖ. Неврология. Психиатрия. 2009;11:776-84.
  11. Nardin R.A., Amic A.N., Raynor E.M. Vitamin B(12) and methylmalonic acid levels in patients presenting with polyneuropathy. Muscle Nerve. 2007;36:4:532-5.
  12. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Управляй болью. Биопсихосоциальный подход. М.: АММ ПРЕСС, 2012. 582 с.
  13. Ang C.D., Alviar M.J., Dans A.L., Bautista-Velez G.G., Villaruz-Sulit M.V., Tan J.J., Co H.U., Bautista M.R., Roxas A.A. Vitamin B for treating peripheral neuropathy. Cochrane Database Syst. Rev. 2008;3:CD004573.
  14. Haupt E., Ledermann H., Köpcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005;2:71-7.
  15. Stracke H., Gaus W., Achenbach U., Federlin K., Bretzel R.G. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo–controlled clinical trial. Exp. Clin. Endocrinоl. Diabetes. 2008;116(10):600-605.
  16. MacKenzie K.E., Wiltshire E.J., Gent R., Hirte C., Piotto L., Couper J.J. Folate and vitamin B6 rapidly normalize endothelial dysfunction in children with type 1 diabetes mellitus. Pediatrics. 2006;1:242-53.
  17. Анисимова Е.И., Данилов А.Б. Эффективность бенфотиамина в лечении алкогольной полиневропатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001;4:216-21.
  18. Sanchez-Ramirez G.M., Caram-Salas N.L., Rocha-Gonzales H.I., Vidal-Cantú G.C., Medina-Santillán R., Reyes-García G., Granados-Soto V. Benfotiamine relieves inflamatory and neuropathic pain in rats. Eur. J. Pharmacol. 2006;150(1-2):48-53.
  19. Moallem S.A., Hosseeinzaden H., Farahi S. A study of acute and chronic anti–nociceptive and anti–inflammatory effects of thiamine in mice. Iran Biomed. J. 2008;12(3):173-8.
  20. Данилов А.Б. Применение витаминов группы В при болях в спине: новые анальгетики? РМЖ. 2008;16:35-3.
  21. Kasdan M., Janes C. Carpal tunnel syndrome and vitamin B6. Plast. Reconstr. Surg. 1987;79:456-8.
  22. Aufiero E., Stitik T., Foye M., Chen B. Piridoxine hydrochloride treatment of carpal tunnel syndrome: a review. Nutr. Rev. 2004;3:96-104.
  23. Katan M.B. How much vitamin B6 is toxic? Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2005;46:2545-6.
  24. Mauro G.L., Martorana U., Cataldo P., Brancato G., Letizia G. Vitamin B12 in low back pain: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2000;4(3):53-8.
  25. Talaei A., Siavash M., Majidi H., Chehrei A. Vitamin B12 may be more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy. Int. J. Food Sci. Nutr. 2009;60(Suppl 5):71-6.
  26. Chiu C.K., Low T.H., Tey Y.S., Singh V.A., Shong H.K. The efficacy and safety of intramuscular injections of methylcobalamin in patients with chronic nonspecific low back pain: a randomised controlled trial. Singapore Med. J. 2011;52(12):868-73.
  27. Садырин А.В., Карпова М.И., Долганов М.В. Диабетическая полинейропатия: вопросы патогенеза и возможности лечения. РМЖ. 2016;1:47-50.
  28. Старчина Ю.А. Витамины группы В в лечении заболеваний нервной системы. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2009;2:84-7.
  29. Bruggemann G., Koehler C.O., Koch E.M. Results of a double-blind study of diclofenac + vitamin B1, B6, B12 versus diclofenac in patients with acute pain of the lumbar vertebre. A multicenter study. Klein Wochenschr. 1990;2:116-20.
  30. Kulwein A., Meyer H.J., Koehler C.O. Reduced diclofenac administration by B vitamins: results of a randomized double-blined study with reduced daily doses of diclofenac (75 mg diclofenac versus 75 mg diclofenac plus B vitsmins) in acute lumbar vertebral syndromes. Klein Wochenschr. 1990;2:107-15.


Об авторах / Для корреспонденции


Анна Александровна Пилипович, к.м.н., доцент кафедры нервных болезней Института профессионального образования ГАОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: (495) 609-14-00. E-mail: aapilipovich@mail.ru

Алексей Борисович Данилов, д.м.н., профессор кафедры нервных болезней Института профессионального образования ГАОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: (495) 609-14-00. E-mail: alexey.danilov@pailninfo.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа