По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, на сентябрь 2016 г. в России около 4% населения страдают алкоголизмом, что составляет 5 млн человек [1]. К настоящему времени достоверно известно, что злоупотребление алкоголем ассоциировано с развитием целого спектра патологических состояний в клинике внутренних болезней, объединенных термином «алкогольная болезнь» [2]. Число относящихся к алкоголю летальных исходов во всем мире растет, делая спиртные напитки пятым ведущим фактором риска преждевременной смерти среди лиц трудоспособного возраста (по данным ВОЗ, 2014) [4].

Традиционно в рамках алкогольной болезни принято рассматривать поражение печени, сердечно-сосудистой и нервной систем [3]. При этом почки как орган-мишень при хронической и/или острой алкогольной интоксикации в современной литературе представлены в меньшей степени. Более того, мнение специалистов о вариантах алкоголь-ассоциированной нефропатии (ААН) неоднозначно [5, 6]. В связи с этим в этой статье рассмотрены варианты поражений почек при употреблении алкоголя, представлены основные теории развития хронических ААН, их патоморфологические и клинические варианты, и отдельно представлены данные о возможности развития острых нефропатий при употреблении алкоголя и его суррогатов.

ЭТИОЛОГИЯ АЛКОГОЛЬ-АССОЦИИРОВАННЫХ НЕФРОПАТИЙ

ААН – хроническое поражение почек иммуновоспалительного характера, индуцированное воздействием на организм этилового спирта и его метаболитов [4]. Существует несколько основных теорий развития ААН, но достоверных и однозначных данных в пользу какой-либо из них нет. Причины отсутствия консенсуса заключаются в разнообразных клинических и морфологических проявлениях ААН, что дает основание предполагать наличие нескольких механизмов поражения мочевыделительной системы.

Роль генетической предрасположенности неизвестна, хотя наличие широкого спектра индивидуальных особенностей заболевания указывает на ее возможность. Факторами риска могут выступать ранее перенесенные патологии почек, сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ), однако в подобных случаях дифференцировать алкогольное поражение почек от вторичных нефропатий крайне сложно.

Наиболее признанными теориями происхождения ААН считаются следующие [4, 7–9].

Иммунологические причины. В первую очередь это сенсибилизация к антигенам алкогольного гиалина с выделением иммуноглобулинов A (IgA), способных повреждать мембраны нефронов. Тем не менее при изучении роли употребления алкоголя как фактора риска, предрасполагающего к развитию IgA-нефропатии, в эпидемиологических исследованиях были получены противоречивые, а в части из них отрицательные результаты. Анализ японской популяции указывает на то, что употребление алкоголя не вызывает увеличения вероятности развития IgA-нефропатии и даже может в определенной степени снижать его. Более того, показано, что употребление малых и умеренных доз алкоголя мужчинами и женщинами, страдающими IgA-нефропатией, может приводить к улучшению у них фильтрационной функции почек. Очевидно, что взаимосвязи IgA-нефропатии с употреблением алкоголя неоднозначны и нуждаются в дальнейшем уточнении.

Инфекционные причины. Некоторые исследователи полагают, что употребление алкоголя может быть сопряжено с большей частотой инфекций мочевыводящих путей. Поражение почек по типу пиелонефрита особенно часто возникает на фоне уратного нефролитиаза. При алкоголизме с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена возможно появление кальциевых конкрементов с развитием обструктивного пиелонефрита.

Оксидативный стресс. Механизмы образования свободно-радикальных молекул включают нарушение транспортировки электронов в митохондриях, а также работу НАДФН-оксидазы и CYP2E1 – фермента, метаболизирующего алкоголь преимущественно в почках. При хроническом употреблении алкоголя синтез CYP2E1 в почках существенно повышается, что приводит к нарушению фосфорилирования клеточных мембран. Модифицированные фосфолипиды, в свою очередь, активируют местные иммунные механизмы, замыкая тем самым порочный круг. Кроме того, семейство NO-синтаз также может выступать в роли инициаторов оксидативного стресса. Избыточная продукция оксида азота (NO) приводит к его взаимодействию с другими молекулами и образованию свободных радикалов, повреждающих ткань почки. Механизм, лежащий в основе влияния алкоголя на индукцию синтеза оксида азота, остается до конца не раскрытым.

Системные причины. Этанол – системный яд, который при продолжительном употреблении провоцирует повышение артериального давления (АД), поражение печени, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, метаболические нарушения (аномалии пуринового обмена, накопление ацетальдегида, этиловых эфиров жирных кислот). Существует мнение, что эти факторы играют определяющую роль в патогенезе ААН.

«Перепрограммирование» системного метаболизма связано с утилизацией этанола, в ходе которой образуется большое количество ацетата с последующей его интеграцией в ацетил-коэнзим-А – молекулу, участвующую в метаболизме белков, жиров и углеводов. Ацетилирование белка – важнейший процесс, контролируемый митохондриями, в частности, при обмене жирных кислот и антиоксидантной защите. Нарушение равновесия в системе ацетилирования–деацетилирования лизина (этанол вызывает его гиперацетилирование) может приводить к изменению нутритивного статуса и дисфункции митохондриального аппарата.

ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ НА ПОЧКИ: ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ

Употребление алкоголя в популяции, предрасположенной к нарушениям обмена мочевой кислоты, особенно у людей, имеющих ожирение или иные составляющие метаболического синдрома, может обусловливать увеличение риска хронической болезни почек (ХБП) в первую очередь через индукцию стойкой гиперурикемии и связанные с ней повреждения почечного тубулоинтерстиция и расстройства внутриклубочковой гемодинамики [4].

Согласно результатам крупного популяционного регистра NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey III), концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови достоверно возрастает у употребляющих пиво и алкогольные напитки по сравнению с теми, кто не употребляет их вовсе. Достоверный прирост урикемии наблюдается при увеличении потребления этанола, содержащегося в спиртных напитках, на 0,46 мг/дл, содержащегося в пиве – на 0,29 мг/дл. Провоцируемые или усугубляемые повторным употреблением алкогольных напитков нарушения обмена мочевой кислоты, в первую очередь гиперурикемия, определяют значительное увеличение вероятности формирования ХБП. Так, S. Domrongkitchaiporn и соавт. (2005), выполнив 12-летнее когортное исследование, включившее 3499 служащих энергетической компании Таиланда, показали, что распространенность ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации – СКФ <60 мл/ мин) за указанный период возросла с 1,7 до 6,8%; увеличилась и частота гиперкреатининемии (с 6,1 до 16,9%). Перегрузка уратами почечного тубулоинтерстиция приводит к усилению миграции и активации макрофагов, активации экспрессии ими медиаторов воспаления (в том числе моноцитарного хемотаксического протеина 1-го типа) и вазоконстрикции (эндотелин-1) и в итоге к нарастающему тубулоинтерстициальному фиброзу, проявляющемуся снижением концентрационной и в дальнейшем фильтрационной функции почек, а также нарастающей АГ. Кроме того, избыток мочевой кислоты индуцирует расстройство функции эндотелиоцитов почечного клубочка с последующей внутриклубочковой гипертензией [10].

Тем не менее роль употребления алкоголя как фактора риска ХБП пока не может быть интерпретирована столь однозначно, как значение АГ, метаболических расстройств и курения [6]. Так, в исследовании AusDiab было показано, что ежедневный прием 30 мл и более этанола был ассоциирован с увеличением риска появления альбуминурии на 59%, но одновременно на 41% снижал вероятность стойкого снижения СКФ <60 мл/ мин/1,73 м2 [8]. Проспективное наблюдение за 65 601 жителем Китая (мужчины в возрасте 40 лет и старше) свидетельствует, что регулярное употребление алкоголя не сопровождается увеличением частоты терминальной почечной недостаточности и даже несколько снижает ее риск. Положительные эффекты исследователи связывают с увеличением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и снижением гиперинсулинемии на фоне приема алкоголя. Противоречивость эпидемиологических данных отчасти связана с разнообразием эффектов, зависящих от типа употребляемого напитка, а также с возможным искажением данных о количестве и частоте употребления алкоголя при опросе и заполнении анкет участниками [11].

В экспериментальном исследовании также не удалось продемонстрировать влияние потребления умеренных доз этанола на альбуминурию, темп ухудшения почечной функции, а также экспрессию почечными клубочками и тубулоинтерстицием молекулярных медиаторов ремоделирования, в частности трансформирующего фактора роста β-1, фибронектина, ингибитора активатора плазминогена типа 1. Употребление 0,5%-ного этанола крысами линии SHR (спонтанные гипертензивные крысы) сопровождалось достоверным по сравнению с не принимавшими этанол представителями этой линии снижением АД и содержанием ионов кальция в тромбоцитах. Более высокие дозы этанола (3,5%) названными позитивными эффектами уже не обладали. У соль-чувствительных крыс линии Wistar–Kioto регулярное употребление малых доз этанола уменьшает выраженность АГ, которая развивается у этих животных при содержании на пищевом рационе с высоким уровнем натрия [12].

Прием алкоголя может приводить к снижению риска почечно-клеточного рака. J. Hu и соавт. (2008) осуществили опрос по специальной анкете 1138 пациентов с почечно-клеточным раком и 5039 сопоставимых по возрасту и полу представителей общей популяции, проживающих в 8 провинциях Канады. Прием алкоголя (≥23,3 г/сут у мужчин и ≥7,9 г/сут у женщин) обусловливал снижение вероятности почечно-клеточного рака на 30% по сравнению с непьющими. Протективная роль алкогольных напитков оказалась особенно заметной у женщин, находящихся в состоянии постменопаузы: у них вероятность почечно-клеточного рака при регулярном употреблении алкоголя снижалась на 40%. Тем не менее рассматривать спиртные напитки как средство профилактики почечно-клеточного рака пока преждевременно [11].

C большей определенностью можно говорить о роли алкоголя в развитии дисфункции почечного трансплантата. По данным A.S. Gueye и соавт. (2007), злоупотребление спиртным определяет возрастание риска нарушения функции почечного трансплантата на 38% (р <0,05) и риска смерти почечного трансплантата на 56% (р <0,001). Очевидно, что употребление алкогольных напитков плохо сочетается со многими лекарственными препаратами, которые получают эти пациенты (циклоспорин, такролимус, статины), и существенно увеличивает угрозу связанных с их приемом побочных эффектов [4].

Злоупотребление алкоголем – одна из детерминант резистентной АГ. В эксперименте продемонстрировано, что длительный прием алкоголя может приводить к уменьшению экспрессии аортой и почечной тканью эндотелиновых рецепторов типа А и одновременному увеличению экспрессии ими эндотелиновых рецепторов типа В. Такие изменения в рецепторном аппарате эндотелина-1 могут изменять кинетику реакции сосудистого тонуса на этот вазоконстриктор и по крайней мере частично объяснять патогенез алкоголь-индуцированной АГ [4].

Злоупотребление алкоголем, особенно по типу запоев, может вызывать канальцевые дисфункции с задержкой натрия и осмотически связанной воды и одновременным увеличением мочевой экскреции магния, фосфатиона и кальция. У части пациентов расстройства водно-электролитного и кислотно-основного гомеостаза, связанные с индуцируемыми алкоголем нарушениями функции канальцев, могут приобретать угрожающий жизни характер [4, 11].

ПАТОМОРФОЛОГИЯ АЛКОГОЛЬ-АССОЦИИРОВАННОЙ НЕФРОПАТИИ

Специфических морфологических изменений при хронической ААН нет. Учитывая, что употребление алкоголя, как правило, сочетается с другими факторами риска ХБП, а также наличием сопутствующих (в том числе сосудистых) заболеваний, патологоанатомические описания ААН могут варьироваться. Макроскопически почки одинаковые по размеру, при пересчете на «должные» размеры и массу для конкретного индивида могут быть несколько увеличены. Одной из морфологических особенностей алкогольного поражения почек является аккумуляция в цитоплазме подоцитов и нефроцитов промежуточных филаментов и иммуногистохимическое обнаружение в составе гломерулярных иммунных комплексов антигена алкогольного гиалина [13, 14].

Специфическая клиническая картина ААН также отсутствует. Нередко могут выявляться безболевая микрогематурия и протеинурия в сочетании с повышением уровня IgA сыворотки крови, внепочечными проявлениями висцерального алкоголизма, умеренной гиперурикемией. Характерна связь обострений с алкогольным эксцессом и положительная клинико-лабораторная динамика при абстиненции.

Следует подчеркнуть многообразие причин гематурии и отечного синдрома при алкоголизме. Генез гематурии, помимо алкогольного гломерулонефрита, может быть связан с некротическим папиллитом, конкрементами, хроническим простатитом, гипокоагуляцией при декомпенсированном алкогольном циррозе печени. Отеки с гипоальбуминемией могут быть вызваны атакой острого алкогольного гепатита, синдромом нарушения всасывания при алкогольном панкреатите [2, 7, 15].

Таким образом, значение употребления алкоголя при ХБП в настоящее время не может быть интерпретировано однозначно. Здоровые люди, употребляющие алкоголь от небольших до умеренных количеств, вероятно, имеют более низкий риск развития ХБП, чем люди, не употребляющие спиртного. Данные аутопсии подтвердили положительное влияние употребления алкоголя на прогрессирование гиалиноза почечных артериол [6, 14].

С другой стороны, по-видимому, большинству больных с ХБП следует рекомендовать ограничение либо отказ от потребления спиртных напитков, тем более что они практически несовместимы со многими патогенетически обоснованными лекарственными препаратами, используемыми в лечении нефропатий.

Специфических препаратов для лечения ААН в настоящее время нет.

АЛКОГОЛЬ И НЕФРОПАТИЯ: ТОЧКА ЗРЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Национальные клинические рекомендации по острому почечному повреждению (ОПП) в России издали два общества: Ассоциация нефрологов России (АНР) в 2014 г. [16] и научное общество нефрологов России (НОНР) в 2015 г. [17]. АНР-2014 рекомендуют выяснять факт «употребления трав или какого-либо алкоголя» при обследовании пациента с ОПП. НОНР/АНР-2015 упоминают «злоупотребление алкоголем» в качестве фактора риска этого заболевания. Однако остается без ответа вопрос, к какой патоморфологической группе поражения почек будет принадлежать гипотетическое алкогольное повреждение. Так, рекомендации НОНР/АНР по главному «кандидату», тубулоинтерстициальному нефриту, вообще не содержат упоминаний об алкоголе.

Действующие рекомендации KDIGO от 2012 г. по ОПП (acute kidney injury, AKI) также не содержат упоминаний об алкогольных напитках среди возможных его причин. Единственная ссылка в обзоре литературы, посвященная алкогольной интоксикации, приведена как иллюстрация необходимости учитывать «сопутствующие интоксикации» у пациентов с ОПП, и в первую очередь потенциальную пользу заместительной почечной терапии в отношении элиминации токсина [18]. При этом в цитируемой статье речь идет о непищевом алкоголе. Таким образом, ведущая организация – разработчик клинических рекомендаций по нефрологии, очевидно, придерживается той позиции, что этанол не является этиологической причиной ОПП. Неудивительно, что и отечественный перевод рекомендаций не содержит никаких указаний на роль этилового спирта в развитии ОПП.

В связи с этим неслучайно, что когортное исследование лиц, которые часто экстренно госпитализируются по поводу алкогольной интоксикации, отметив относительно высокий процент ХБП среди этой категории больных, вообще не рассматривает ОПП как проблему для этих пациентов [19].

Тем не менее в реальной клинической практике все-таки существуют состояния, ассоциированные с ОПП, в развитии которых наряду с другими причинами определенную роль играет употребление алкоголя. Это синдром длительного сдавления, гемолиз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии, состояния, ассоциированные с гипотонией (включая гепаторенальные синдромы) и др. Однако ни при одном из этих состояний алкоголь не выступает единственной причиной, и поражение почек не носит каких-либо специфических черт [19].

НЕФРОПАТИЯ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ СУРРОГАТАМИ АЛКОГОЛЯ

Отдельно можно осветить вопрос о повреждении почек при отравлении суррогатами алкоголя. К.С. Югай и соавт. в 2016 г. опубликовали обзорную статью, посвященную именно патологии, где было отмечено, что клиническая картина и морфологические признаки отравлений суррогатами алкоголя принципиально отличаются от таковых при отравлении этиловым спиртом и что отравление суррогатами алкоголя служит одной из основных причин развития острого тубулярного некроза. Основные механизмы повреждения структурных элементов ткани почек при таком отравлении связаны не с нефротоксическим действием химических веществ, а с тканевой гипоксией, к которой может привести множество факторов (локальный ацидоз, ишемия, повреждение капилляров и мембран клеток, тромбоз и т.д.). В то же время степень выраженности каждого из составляющих компонентов острого механизма почечного повреждения при отравлении суррогатами алкоголя оказывает существенное влияние на развитие процесса, что влечет за собой разный прогноз развития заболевания и разную тактику ведения больных. При этом часть известных механизмов может модулироваться в зависимости от характера отравляющего вещества, а учитывая тот факт, что при отравлении алкогольными суррогатами чаще всего наблюдается действие смеси веществ, то чрезвычайно сложно выделить один конкретный преобладающий механизм развития событий. Также, несмотря на различие и сходство механизмов повреждения почек при отравлении суррогатами алкоголя, необходим поиск общих признаков, позволяющих быстро оценить как скорость развития процесса гибели почечной ткани, так и степень дальнейшего воздействия на ткань отравляющих веществ и продуктов их метаболизма [20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В связи с актуальностью проблемы алкоголь-ассоциированных заболеваний в клинической практике необходимы дальнейшие исследования по изучению механизмов повреждения почек при острой и хронической алкогольной интоксикации, включая пищевой, непищевой алкоголь и его суррогаты. Необходимы протоколы ведения пациентов данного профиля с учетом ко- и полиморбидности поражения внутренних органов, что может быть сформулировано в виде национальных клинических рекомендаций.