Вспышка новой коронавирусной инфекции COVID-19 стала вызовом для всех без исключения систем здравоохранения различных стран мира [1–4]. В соответствии с опубликованными данными, количество заболевших в мире достигло 7 млн человек, а число умерших превысило 400 тыс.

Известно, что наиболее проблемной группой пациентов, у которых COVID-19 протекает с тяжелыми проявлениями поражения легких и дыхательной недостаточностью, являются лица, страдающие ожирением, сахарным диабетом и артериальной гипертензией, а также больные старших возрастных групп [5–8]. Согласно нашим наблюдениям, включившим в статистический анализ 103 госпитализированных пациента с COVID-19, больных с ожирением среди них оказалось 49,5%, с сахарным диабетом – 11,65%, с артериальной гипертензией – 31%. При этом средний возраст пациентов, имеющих тяжелое поражение легких и требующих противовоспалительной терапии (57 человек), составил 48,9±2,1 лет, подавляющее большинство среди них мужчины (82,6%).

ПРИНЦИПИАЛЬНЫЙ ВОПРОС О ТЕРМИНАХ

Наиболее важный вопрос, который бы мы хотели обсудить в этой статье, – термин «пневмония», без которого не обходится ни одна публикация, посвященная новой коронавирусной инфекции COVID-19. Очевидно, что он не отражает те клинические, рентгенологические, лабораторные и морфологические признаки патологического процесса, которые наблюдаются при поражении легких SARS CoV-2. С практической точки зрения это имеет важное значение, так как именно термин «пневмония» нередко приводит к неоправданно широкому назначению антимикробной терапии больным с COVID-19 при отсутствии у них объективных признаков бактериальной инфекции. Поэтому, на наш взгляд, наиболее правильной «трактовкой событий» является формулировка, указывающая именно на вирусное поражение легких. Например, «вирусный пневмонит» или, что более созвучно этой клинической ситуации, «интерстицио­патия» [9]. Именно таким образом и необходимо формулировать клинический диагноз, поскольку это расставляет приоритеты в выборе тактики ведения больного. То есть диагноз «интерстициопатия», вне всякого сомнения, сподвигнет практического врача к анализу ситуации, требующей назначения при наличии показаний противовоспалительной (моноклональные антитела, глюкокортикостероиды) и антикоа­гулянтной терапии, и позволит избежать ненужного в подавляющем числе ситуаций назначения антимикробных препаратов [9].

Стоит заметить, что, продолжая дискуссию в таком русле, мы можем проанализировать и направления симптоматической терапии у пациентов с COVID- 19; здесь мы также обнаружим выполнение алгоритма ведения пациента с «пневмонией», так как практически все пациенты с поражением легких в рамках инфекции SARS CoV-2, помимо антибиотиков, получают и мукоактивную терапию. Между тем клинические наблюдения показывают, что опять-таки в подавляющем числе случаев больные COVID-19 предъявляют жалобы на непродуктивный кашель, а это, напротив, требует назначения противокашлевых препаратов центрального или периферического действия. В нашем исследовании 66,9% пациентов указали на наличие у них именно непродуктивного кашля, при этом у больных с тяжелым течением заболевания этот симптом отмечен в 100% случаев.

РОЛЬ БИОМАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ COVID-2019

Касаясь вопросов диагностики и дифференциальной диагностики заболевания и продолжая дискуссию об антимикробной терапии, стоит проанализировать роль и значение биологических маркеров воспалительного ответа при ведении больных с новой коронавирусной инфекцией SARS CoV-2. В их числе, помимо лейкопении (наблюдается у 33,7% пациентов), лимфопении (82,1%), тромбоцитопении (36,2%), повышения концентраций D-димера, ферритина [6–7], стоит отметить С-реактивный протеин (СРБ) и прокальцитонин (ПКТ). Так, широко известно, что уровень СРБ коррелирует с тяжестью течения, распространенностью воспалительной инфильтрации и прогнозом при внебольничной бактериальной пневмонии [10–11]. В целом ряде международных и национальных рекомендаций, посвященных ведению пациентов с внебольничной пневмонией, отмечается, что у пациентов с неопределенным диагнозом при концентрации СРБ >100 мг/л специфичность этого маркера в подтверждении бактериальной пневмонии превышает 90% [10]. Напротив, при концентрации СРБ <20 мг/л диагноз пневмонии является маловероятным.

Следует заметить, что и в данном контексте пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 вновь заставляет нас перевернуть наше клиническое мышление «с ног на голову» [9]. В большинстве публикаций до последнего времени СРБ рассматривался в том числе как маркер присоединения бактериальной инфекции, требующей применения антибиотиков [2]. Однако, мы уже понимаем, что в данной ситуации СРБ служит главным лабораторным маркером активности «основного» процесса, т.е. системного воспаления, инициированного коронавирусной инфекцией [9]. Его повышение коррелирует с тяжестью течения заболевания и, по нашим данным, с высоким уровнем D-димера, ферритина. Этот факт отражен экспертами в национальных рекомендациях, где повышение уровня СРБ, наряду с другими критериями, выступает основанием для привлечения противовоспалительной терапии (тоцилизумаба, глюкокортикостероидов) [2]. При этом, что очень важно, его повышение не является критерием для назначения антимикробной терапии. По нашим данным, уровень СРБ у пациентов при поступлении в стационар составил в среднем 84,7±51,1 мг/л, причем наблюдалась корреляционная зависимость между этим показателем и высоким уровнем D-димера.

Напротив, ПКТ при коронавирусной инфекции с поражением респираторных отделов легких, как правило, находится в пределах референсных значений [7]. Также широко известны работы, продемонстрировавшие нормальный уровень ПКТ при тяжелом гриппе А (H1N1), ТОРС и SARS CoV [12–14]. Повышение ПКТ у пациентов с COVID-19 свидетельствует о присоединении бактериальной инфекции и коррелирует с тяжестью течения, распространенностью воспалительной инфильтрации и прогнозом при бактериальных осложнениях.

Таким образом, принципиально важно при ведении больного с поражением легких при COVID-19 мониторировать как уровень СРБ, так и ПКТ [9]. У данных маркеров в этой клинической ситуации разное предназначение: в первом случае (СРБ) – анализ активности системного процесса и решение о противовоспалительной терапии, во втором (ПКТ) – диагностика внутрибольничных бактериальных осложнений, требующих назначения антибиотиков.

Согласно проведенному нами анализу, уровень ПКТ у всех поступивших в стационар пациентов c поражением легких COVID-19, вне зависимости от объема поражения легочной ткани (от 25 и более 75%), на первоначальном этапе составил менее 0,5 нг/мл. То есть у всех пациентов, поступивших в стационар, отсутствовали объективные критерии для назначения антимикробной терапии.

Такой вывод, на наш взгляд, крайне важен, поскольку в настоящее время подавляющее число пациентов с коронавирусной инфекцией, в том числе не имеющих признаков поражения легких, получают антибактериальную терапию, что не приносит никакого клинического эффекта, а лишь ведет к росту антибиотикорезистентности.

Подчеркнем, что это еще одна проблема COVID- 19, которая продемонстрировала определенную «неготовность» систем здравоохранения различных стран мира к пандемии. Например, к началу роста заболеваемости новой коронавирусной инфекцией в России мы с вами обладали уже результатами исследований, проведенных в Китае, США, странах Евросоюза. Так, в широко цитируемом исследовании Chen N. et al. [15] подавляющее число пациентов получали лечение антибиотиками, из них 25% – один препарат, 45% – комбинированную антимикробную терапию. При этом было отмечено, что у больных, вошедших в анализ, уровень ПКТ более 0,5 нг/мл (критерий бактериальной инфекции) наблюдался лишь в 6% случаев [15]. В исследовании Guan W.-J. еt al., включившем 1099 госпитализированных пациентов с COVID- 19, 58% получали парентеральную антибактериальную терапию, при этом уровень ПКТ ≥0,5 нг/мл наблюдался только у 5,5% [7]. В работах Huang C. [6] и Zhou F. [16] уровень ПКТ более 0,5 нг/мл регистрировался в 9 и 8% соответственно, при этом подавляющее число больных (95%) получали антимикробную терапию.

Учитывая цитируемые и наши собственные данные, наша цель – уменьшить частоту неоправданного назначения антибиотиков при COVID-19. Антибактериальная терапия должна назначаться только при наличии убедительных признаков присоединения бактериальной инфекции (повышение ПКТ более 0,5 нг/мл, появление гнойной мокроты).

Всем госпитализированным пациентам с поражением легких показано назначение низкомолекулярных гепаринов [2]. В случае их недоступности возможно использование нефракционированного гепарина.

МЕСТО ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ И ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ В ЛЕЧЕНИИ COVID-2019

Еще один крайне проблемный вопрос ведения больных с вирусным поражением легких в рамках COVID- 19 – применение иммунодепрессантов и противовоспалительных препаратов. В случае тяжелого вирусного поражения легочной паренхимы SARS CoV-2 большое значение имеет избыточный ответ иммунной системы со стремительно развивающимся тяжелым жизнеугрожающим синдромом высвобождения цитокинов («цитокиновый шторм»).

Международные и национальные рекомендации отдают приоритет в лечении этого проявления COVID- 19 иммунодепрессантам из группы моноклональных антител (тоцилизумаб и сарилумаб) [2]. У больных со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения в качестве дополнительной терапии ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб). Однако признается, что их эффективность пока недостаточно изучена.

Что касается глюкокортикостероидов (ГКС), то их роль в терапии COVID-19 пока не определена [2]. Так, в некоторых работах рассматривается возможность использования этой группы препаратов в терапии пациентов с новой коронавирусной инфекцией при наличии противопоказаний к применению моноклональных антител [2, 17]; рекомендуемые дозы ГКС составляют порядка 0,5–1,0 мг/кг/сут [18–22]. Применение метилпреднизолона регламентировано Протоколом Медицинского института Восточной Вирджинии, где рекомендовано его введение у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в дозе 40–80 мг каждые 12 ч в течение не менее 7 дней или до окончания реанимационного периода [21]. В исследовании Fadel R. et al. [23] использовался ранний короткий курс метилпреднизолона от 0,5 до 1 мг/кг/сут, разделенный на 2 внутривенные инфузии в течение 3 дней. Авторами показано, что применение метилпреднизолона при появлении дыхательной недостаточности может замедлить прогрессирование процесса у пациентов с COVID-19 [22].

В то же время международные руководства не рекомендуют рутинное применение ГКС, обосновывая это отсутствием положительного эффекта от применения данной группы лекарственных средств при ведении больных с другими вирусными поражениями легких [23–26] вследствие увеличения периода вирусной нагрузки и летальности. Однако этот вывод основывается на результатах ведения больных с гриппом, SARS-CoV и MERS-CoV, что неприменимо к инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Также в порядке дискуссии стоит заметить, что, вероятно, низкий эффект ГКС, наблюдающийся в ранних наблюдениях при ведении пациентов с новой коронавирусной инфекцией, связан с применением низких доз метилпреднизолона.

А ведь цель назначения ГКС совершенно понятна – остановить прогрессирование процесса, «цитокиновый шторм», и, как показывает наш опыт, меньшие дозы не позволяют добиться адекватного клинического ответа. Например, нами обобщен опыт ведения 57 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19, которые получали пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг/ сут внутривенно (в/в) в течение 2–3 дней (на курс 1–1,5 г метилпреднизолона в/в). У 63,2% больных наблюдалось поражение легких более 50% (КТ-3), у 33,3% – на уровне 25–50% (КТ- 2), у 3,5 – 75% (КТ-4). Уровень СРБ составил 95,6±55,9 мг/л, D-димера – 1028,3±53,6 мкг/л. На фоне пульс-терапии температура тела нормализовалась у всех пациентов в течение 2,1±0,2 сут. Среднее значение SpO2 до лечения равнялось 92,2±0,42%, после пульс-терапии наблюдалось повышение этого параметра более 95%, сроки нормализации газообменной функции легких составили 3,9±0,25 сут. На фоне лечения уровень СРБ снижался до нормальных значений у всех пациентов, концентрация D-димера также продемонстрировала снижение до 672,6±45,2 мкг/л. Таким образом, пульс-терапия метилпреднизолоном приводит не только к снижению маркеров активности процесса, но и уменьшению коагуляционных изменений.

При этом важно, что терапия ГКС сопровождалась отсутствием необходимости привлечения более высоких уровней респираторной поддержки (перевода в ОРИТ). В ходе лечения убедительных данных в пользу появления признаков бактериальной инфекции получено не было (уровень ПКТ после терапии составил 0,08±0,014 нг/мл).

Таким образом, можно сделать вывод, что вследствие хорошей эффективности и низкой стоимости пульс-терапии метилпреднизолоном этот метод представляется одним из перспективных при ведении больных с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19. Однако необходимы дальнейшие исследования для определения прогностических критериев высокого риска прогрессирования процесса и оптимального времени для раннего подключения ГКС. В то же время с практической точки зрения целесообразно уже в настоящее время расширить показания к привлечению упреждающей противовоспалительной терапии. Она должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38–39 °С в течение 5–7 дней при наличии как минимум одного из следующих критериев:

1. появлении признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.);
2. прогрессирующем поражении легких по результатам компьютерной томографии (КТ);
3. повышении уровня СРБ выше 50 мг/л;
4. повышении уровня ферритина >500 нг/мл;
5. уровне интерлейкина-6 (ИЛ-6) >30 пк/мл.

У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующими изменениями в легких на уровне КТ 1–2 без дыхательной недостаточности рекомендован дексаметазон 12 мг/сут в течение 3 дней. У пациентов с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3–4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование более высоких доз ГКС – пульс-терапия метилпреднизолоном по 500 мг/сут в течение 2–3 дней.

В данном контексте стоит упомянуть и о другой стороне вопроса. Очевидно, что применение тоцилизумаба или терапия ГКС приводят к стабилизации процесса, но изменения легочной ткани по результатам КТ сохраняются длительное время, появляются участки консолидации, ретикулярные изменения, у пациента сохраняются элементы дыхательной недостаточности (эпизоды десатурации при физической нагрузке), требующие длительной кислородотерапии. И где, если не здесь, находится точка приложения для короткого курса системными ГКС (преднизолоном, метилпреднизолоном per os) в течение 2–3 нед с последующим снижением до полной отмены? Поэтому у больных с сохраняющимися массивными изменениями легочной ткани и дыхательной недостаточностью, требующей длительной оксигенотерапии, может быть рассмотрено применение метилпреднизолона per os в дозе 0,5 мг/ кг в течение 2–3 нед с последующим снижением до полной отмены. По нашим клиническим наблюдениям, такой подход демонстрирует улучшение показателей газообмена и повышение толерантности к физической нагрузке.