Вспышка тяжелой инфекции, связанной с коронавирусом SARS-Covid, получившая сразу несколько названий (например, новая респираторная инфекция), но чаще именуемая COVID-19, началась, по-видимому, в китайском городе Ухань в декабре 2019 г. В задачу настоящей работы не входит изучение эпидемиологии болезни, хотя за полгода она распространилась практически по всем странам и континентам. Соотношение числа заболевших (или инфицированных, что на сегодняшний день не ясно) к числу жителей в разных странах весьма различно; это одновременно может быть связано с действием совершенно разных факторов – от методов изоляции больных и здоровых (локдаун) до особенностей жизни или восприимчивости той или иной популяции. Ясно, что изначальные математические модели, показывающие страшные перспективы миллионов умерших, себя не оправдали и даже, более того, вспышка нигде не достигла уровня формальной эпидемии (5% населения).

Вместе с тем заболевание нередко протекало тяжело, атипично для респираторных вирусных инфекций, приводило к выраженному острому респираторному дистресс-синдрому, у части больных – к полиорганной недостаточности (в частности, почечной), «септическому» шоку и сразу характеризовалась высокой летальностью: в стацио­наре умирали более 10% больных. Позже, с широким внедрением ПЦР-исследований выяснилось, что минимум у 80% зараженных болезнь протекала либо легко, либо бессимптомно, и истинная ее летальность гораздо ниже первоначальной, касавшейся только тяжелых больных, госпитализированных в отделения «интенсивной терапии».

Представления о патогенезе подобных осложнений довольно хорошо известны из работ З.С. Баркагана, и поэтому авторам настоящей работы не составляло труда уже 25 января 2020 г. в социальных сетях сформулировать предложение, что основные усилия терапии должны быть направлены на коррекцию развивающегося диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови (https://www.facebook.com/paanvo). В процессе дальнейшей работы были изучены сотни статей, многие из которых публиковались в сети Интернет в виде препринтов, были в свободном доступе, что было характерно в целом для ситуации. Анализу подвергались как фундаментальные работы, так и сообщения об отдельных случаях.

В апреле (04.04.2020) и мае (20.05.2020) П.А. Воробьев обобщил представления о ДВС-синдроме при вирусной респираторной инфекции в вебинарах, общее число просмотров которых составило более 20 тыс. человек. В мае эти предложения были оформлены в виде рекомендаций Московского городского научного общества терапевтов [1] по диагностике и терапии ДВС-синдрома при респираторных инфекциях.

Была сформирована команда специалистов по ДВС-синдрому (гематологов и терапевтов), инфекционистов, патологов, реаниматологов, включающая 17 врачей из различных стран и городов мира (Казахстан, Киргизия, Россия (Москва, Барнаул, Санкт-Петербург, Архангельск), Норвегия, Нидерланды). В работе участвовали многие эксперты, которые предметно опрашивались в социальных сетях. Некоторые из них присылали актуальные работы по теме (Израиль, Франция, США, Италия, Канада и др.).

В конце мая 2020 г. была написана первая версия документа, разосланная соавтором документа. После сбора и анализа предложений и замечаний, не носивших принципиального характера, в начале июля 2020 г. в свободный доступ была выложена версия Рекомендаций 1.1. В рекомендациях отмечено, что они составлялись на основе эмпирических знаний, учета предыдущего опыта авторов, анализа публикаций, но подавляющее большинство работ при этом не имело статуса высоко доказательных исследований. Следует подчеркнуть, что в этот период все рекомендации в мире были и остаются основанными именно на эмпирических фактах. К моменту написания настоящей статьи ведется работа над третьей версией рекомендаций, в которые планируется включение информации о постковидном синдроме.

В рекомендациях было дано определение ДВС-синдрому (синдрома Баркагана–Мачабели), крайне важное для дальнейшего изложения. ДВС-синдром представляет собой неспецифический ответ системы свертывания крови на воспаление, воздействие патогенов (бактерий и вирусов), повреждение и гибель клеток, травму, аутоиммунный патологический процесс в виде: a) распространенного образования тромбов в микроциркуляторном русле и в меньшей степени в венах, артериях, полостях сердца с развитием разнообразных тромбоэмболических осложнений – венозного тромбоэмболизма и артериальных тромбозов (например, коронарного тромбоза с инфарктом миокарда, ишемического инсульта, тромбоза артерий брызжейки и др.); b) изменения проницаемости сосудистой стенки для жидкости, белков, клеток крови; c) нарушения барьерной функции и целостности слизистых оболочек (желудка, кишечника и др.), способствующей бактериальной транслокации и контаминации, кровотечениям; d) нарушения функции органов и тканей (формирование моно- или полиорганной недостаточности); e) внутрисосудистых инфекционных процессов (локальные инфекции, сепсис); f) централизации кровотока и гемодинамического шока; g) кровоизлияний в органы и ткани, кровоточивости по смешанному типу (гематомно-петехиальному) в классификации З.С. Баркагана (1980, 1988), вплоть до тяжелого геморрагического синдрома.

ПАТОГЕНЕЗ И МОРФОЛОГИЯ ДВС-СИНДРОМА

В литературе многие авторы приводят в качестве важного этапа развития осложнений инфекции «цитокиновый шторм», заменяя этим звучным термином представления о реально происходящих процессах. Предполагается, что после серий репликаций вируса возникает мощная по объему и относительно одномоментная гипериммунная реакция организма, которая и приводит к наблюдаемым изменениям. При этом, как правило, опускаются молекулярные и клеточные механизмы этого самого «шторма». Это делает теорию «цитокинового шторма» красивой, но весьма уязвимой.

Для патогенеза описываемого заболевания важно выделить несколько позиций, требующих детального рассмотрения и обсуждения.

1. Вирусная нагрузка должна быть изначально достаточно большой, чтобы вызвать серьезные изменения. При малом количестве одномоментно поступившего вируса иммунный ответ приведет к бессимптомному или малосимптомному течению заболевания. Нужно изучить, является ли повторное, многократное поступление небольшого объема вируса стимулом для выработки устойчивости к инфекции; во всяком случае люди, очевидно имевшие возможные краткосрочные контакты с больными этой инфекцией (например, сотрудники магазинов), либо не болели вовсе, либо болели единицы из них. Подобных работ нам не встретилось.

2. От момента заражения до появления симп­томов заболевания проходит в среднем 5 дней, инкубационный период рассматривается в сроки до 14 дней. При этом идет репликация и накопление вируса, и уже за 2–3 дня до появления симп­томов заболевания больной человек становится заразным. Следовательно, клинические проявления заболевания связаны с повторными многократными репликациями вируса при отсутствии в этот период достаточного иммунного ответа: антитела как раз и вырабатываются активно в сроки около 5–6 дней. Появляются сообщения о возможном сдерживающем влиянии на этот процесс Т-киллеров, имеющих специфическую активность из-за предшествующих встреч с другими коронавирусами. Однако эта теория пока не имеет четкого подтверждения, хотя может объяснить многие клинические феномены.

3. Репликация вируса происходит в различных клетках, в первую очередь эндотелиальных: он обнаруживался в тканях головного мозга, кишечнике, почечной ткани и др. Сам по себе факт обнаружения специфического рецептора, способствующего переходу вируса через клеточную мембрану, довольно интересен. Повреждение эндотелия хорошо визуализируется при специальных исследованиях [2].

4. По мере накопления вируса возникает гипер­иммунный ответ. В крови у больных выявляется повышение уровня провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1β (ИЛ-1β), ИЛ-18, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, которые вырабатываются и регулируются различными клетками, включая CD8 и CD4 T-лимфоциты. В иммунный ответ вовлечены не только лимфоциты, но и макрофаги: они презентуют вирус для воздействия лимфоцитов, удаляют накапливаемые в процессе болезни иммунные комплексы, клеточный детрит и другое (опсонинизация, фагоцитоз). Накопившие большое количество фагоцитируемого материала клетки превращаются в пенящиеся клетки и в конечном счете погибают, высвобождая в окружающее пространство избыток клеточного матрикса, в частности, тканевого тромбопластина.

5. Репликация вируса в клетках-мишенях приводит к их гибели, при этом из клеток высвобождается тканевой тромбопластин, вызывающий быструю локальную активацию свертывания крови и образование изолирующего тромба. Это хорошо известная патологическая реакция, отграничивающая патогены от воздействия окружающей микросреды, в первую очередь антител и макрофагов. Тромб обычно растворяется в течение 1–2 ч, но за это время патоген может размножиться. Понятно, что ситуация «одна погибшая клетка и микротромб» не опасна, но если одновременно гибнет много клеток, то и тромбоз будет большим по тотальному объему вовлечения сосудистого русла. Собственно, этот механизм и является основой распространенного внутрисосудистого свертывания крови. Маркерами гибели клеток эндотелия выступают эндотелин и высокомолекулярный фактор Виллебранда, которые обнаружены в крови пациентов, а последний выявляется и при морфологических исследованиях тканей (3).

6. В патологическом процессе огромное значение имеют эндотелиальные клетки, которые и повреждаются вирусом. Таким образом, создается платформа для распространенного сосудистого воспаления от самых мелких (микроциркуляторное русло) до достаточно крупных сосудов. Такой васкулит характеризуется воспалительной гиперпродукцией: ее маркерами служат С-реактивный протеин, трансферрин, фибриноген и другие белки «острой фазы», антитела к фосфолипидам клеточной мембраны, повышение уровня которых отмечено во многих работах.

7. Распространенное внутрисосудистое свертывание крови – самоподдерживающийся процесс, характеризующийся достаточно мощной инициацией для того, чтобы повсеместное образование тромбов происходило вне зоны непосредственного повреждения эндотелия. Свидетелями тромбообразования являются растворимые комплексы фибрин-мономеров (РФМК) – промежуточного продукта при переходе фибриногена в фибрин. При гиперфибриногенемии РФМК должно быть очень много, при этом они являются патологическими антикоагулянтами. Этим отчасти могут быть объяснены обычно нормальные хронометрические показатели свертывания крови при исследовании активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ). К сожалению, уровень РФМК, как правило, в исследованиях по COVID- 19 не освещается. Образовавшийся фибриноген разрушается (лизируется) плазмином с образованием еще одного белка – D-димера. Этот белок является свидетелем фибринолиза, его высокий уровень косвенно говорит о наличии достаточного фибринолиза, но ничего не позволяет сказать об активации коагуляции. В большинстве исследований обращают внимание на повышенный уровень D-димеров, не пытаясь дать трактовку этому показателю.

8. ДВС-синдром характеризуется сочетанием тромбозов и геморрагий. В нашей стране все умершие от коронавирусной инфекции подвергались вскрытию, и весь материал был оценен морфологически. Уже первые случаи продемонстрировали распространенный тромбоз и тромбоэмболический синдром. При анализе микрофотограмм, представленных в атласе под редакцией проф. О.В. Заратьянца [3], отчетливо видно сочетание микротромбов и кровоизлияний с образованием экстравазально и белковых тромбов, и эритроцитарных. Эти кровоизлияния происходят повсеместно: в ткани, полости (например, в альвеолярную). Могут наблюдаться синячковость и образование подкожных гематом, особенно в местах давления или повреждения кожи.

9. Важнейшим проявлением ДВС-синдрома выступает нарушение проницаемости сосудистой стенки для белков и жидкости, в результате которого развивается отек, в полости альвеол появляется жидкость, содержащая фибриноген. После свертывания этой жидкости наблюдается феномен «фибринового легкого» с исключением возможности газообмена. Авторы отмечают, что при COVID- 19 степень альвеолярного отека была выражена существенно менее, чем при гриппе AH1N1 [4]. При последней инфекции поражения легких носили стремительный характер, нередко острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) развивался за несколько часов, что, возможно, связано именно с эксудативным феноменом. Кроме того, нарушения микроциркуляции в слизистых оболочках сопровождаются их изъязвлением, дистопией микрофлоры из полости кишечника в кровь, приводящих к сепсису, кровотечениям (желудочно-кишечным, маточным, носовым и десневым).

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДВС-СИНДРОМА

В большинстве клинических ситуаций у индивидуальных больных диагностика ДВС-синдрома не требуется, так как она не влияет ни на выбор, ни на тактику терапии. С научной целью должен использоваться комплекс специфических тестов, выявляющих свидетелей коагуляции (РФМК) и фибринолиза (D-димер). Дополнительно можно исследовать фрагментацию эритроцитов, разрушаемых нитями выпадающего фибрина (шизоцитоз), уровень и агрегацию тромбоцитов, уровень антитромбина III и плазминогена. Исследования, связанные с оценкой уровня протромбинового комплекса, а также хронометрические исследования имеют меньшее значение.

Еще в 60–70-е гг. XX в. М.С. Мачабели и З.С. Баркаганом было обосновано применение при ДВС-синдромах комплексной терапии, включающей прямые антикоагулянты в сочетании с трансфузиями свежезамороженной плазмы. В 80-е гг. XX в. к гепаринокриоплазменной терапии добавился лечебный плазмаферез. Эффективность комплексной терапии ДВС-синдромов была продемонстрирована на множестве моделей ургентных состояний: синдром длительного сдавления (спитакское землетрясение), антифосфолипидный синдром при невынашиваемости беременности, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом и другие тяжелые инфекции, сепсис и септический шок и др. Эти работы сопровождались многочисленными публикациями и диссертациями. В последующем в работу включился Гематологический научный центр (директор – акад. А.И. Воробьев), где была создана выездная бригада (руководитель – Н.Р. Панченков), снабженная не только лабораторным оборудованием для экспресс-диагностики, но и запасом свежезамороженной плазмы и специально созданной для этих целей малогабартиной переносной центрифугой для прерывистого плазмафереза.

Эффекты вышеописанной комплексной терапии тяжелых поражений легких были впервые продемонстрированы при эпидемии гриппа AH1N1 в 2009–2010 гг. в клинике ЦКБ проф. В.Е. Нониковым, о чем он сделал краткое сообщение на заседании Московского городского научного общества терапевтов (МГНОТ) осенью 2009 г. Позже эта схема терапии была отработана в Барнауле член-корр. РАН Я.Н. Шойхетом на большом числе больных, когда более 200 человек были сконцентрированы в его клинике по распоряжению регионального Минздрава (министр – проф. В.А. Елыкомов). Однако результаты этой работы, где было показано десятитикратное снижение летальности по сравнению с другими регионами, не были опубликованы (имели место лишь устные сообщения), хотя и нашли отражение в кратких рекомендациях Формулярного комитета под руководством акад. А.И. Воробьева.

Попытки внесения этих подходов в методические рекомендации увенчались частичным успехом лишь в 5-й версии документа, где появились слова о ДВС-синдроме и упоминание необходимости его терапии. В 6-й версии документа ДВС-синдром был описан более развернуто, но рекомендации по терапии остались абортированными – в них упоминаются исключительно прямые антикоагулянты [5]. Еще меньше относительно ДВС-синдрома при COVID-19 можно найти в 7-й версии методических рекомендаций Минздрава России, где внезапно появляется абсолютно не­обоснованное сообщение о крайне низкой частоте ДВС-синдрома при этой инфекции.

В рекомендациях МГНОТ терапия ДВС-синдрома была разделена на 3 основных категории по степени тяжести заболевания и на 3 категории по видам применяемого лечения. При этом были введены собственные критерии такого деления, поскольку общепринятой классификации степеней тяжести ДВС-синдрома нет, а привязка к степени поражения легких при исследовании магнитно-резонансной томографии (МРТ) представляется избыточной: есть много больных с относительно легким течением заболевания, у которых значительные по объему изменения в легких при МРТ являются случайной находкой, и по формальному признаку эти больные должны быть отнесены к тяжелым, тогда как по клиническому течению – к группе среднетяжелых.

К легкой степени следует относить больных с температурой до 38 °С, у которых нет клинических признаков легочной недостаточности (одышка, нормальная сатурация), нет (если применимо) признаков поражения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или при КТ, нет (если применимо) существенных изменений в лабораторных показателях (например, маркеров воспаления – С-реактивного белка и др.).

Средняя степень тяжести ДВС-синдрома: температура выше 38 °С, выраженная слабость и головная боль, чувство нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в минуту и снижением сатурации ниже нормы, но в пределах 95–93%, наличие повреждения легочной ткани (25–30% поверхности (объема) легких), клинические признаки поражения кишечника (диарея), высокие показатели острофазовых белков (С-реактивного белка, фибриногена, ферритина), повышение уровня РФМК и D-димера, снижение показателей фибринолиза.

К среднетяжелым следует относить пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания.

Тяжелым течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в минуту, или SpO2 менее 93%, или PaO2/FiO2 менее 300 мм рт.ст. При этом нет прямой корреляции одышки и показателей напряжения кислорода в крови, обнаруживается прогрессирование рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, в виде увеличения распространенности выявленных поражений до 50% и более объема легочной ткани. К клиническим признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение артериального давления менее 90/60 мм рт.ст. или снижение на 45–50% от исходных величин), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/ч, повышение креатинина или мочевины). Прогрессирование при тяжелом состоянии приводит к развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), гемодинамическому (септическому) шоку.

Важным в рекомендациях МГНОТ является выделение в отдельный раздел специфических поражений мозговых тканей – ковидной энцефалопатии и полиневропатии, касающееся как центральной, периферической, так и автономной нервной систем. В них впервые было высказано предположение о тромбоваскулитной природе многих проявлений инфекции COVID-19 с поражением нервной ткани, связанных (возможно, и отчасти) с антифосфолипидными антителами, выявляемыми почти у 80% заболевших. О высокой частоте мозговых повреждений опубликовано уже довольно много работ, например, сообщается о выявлении большого числа острого диссеминированного энцефаломиелита в Лондоне [6], описаны случаи некротической энцефалопатии, синдрома Гийена–Барре. Нами были описаны связи с поражением головного мозга таких синдромов, как неуправляемая гипертермия, нестабильность артериального давления (у ряда пациентов единственным симптомом заболевания при последующем обнаружением антител являлся гипертонический криз, у многих – необычная для них гипотензия), выраженная слабость, не имеющая отношения к интоксикации, нарушения обоняния и вкуса (так, на трех- и двухмерных изображениях с инверсионным восстановлением корковая гиперинтенсивность была очевидна в правой прямой извилине, а в обонятельных луковицах присутствовала небольшая гиперинтенсивность [7]; через некоторое время все изменения картины МРТ исчезли вместе с восстановлением ощущений запахов и вкуса), необычные сновидения, напоминающие галюцинации. Вот описание энцефалопатических нарушений, данное одним из врачей, заболевшим этой инфекцией: «Если поговорить с пациентами…, то вы услышите: „Мне страшно, мне грустно, мне одиноко, меня знобит, в чем смысл жизни?” Злость, апатия, благородство, сильная слабость и любовь сменяют друг друга в пределах часа… сильное истощение… дезориентация и внезапная забывчивость». Мы связываем с поражением головного мозга значительный, мало объяснимый иными факторами процент депрессивных явлений, достигающих 60% среди опрошенных, другие изменения психического состояния, остаточные явления в виде признаков полиневропатии у многих пациентов спустя 3–4 мес после перенесенного острого заболевания COVID-19.

Три составляющих комплексной терапии ДВС-синдрома уже упоминались выше. При амбулаторном лечении больных с легкой степенью заболевания для профилактики возможных тромботических и тромбоэмболических осложнений следует назначать апиксабан по 5 мг 2 раза/сут или ривароксабан по 10 мг 2 раза/сут. У пациентов нередко используется противовирусная терапия, которая может влиять на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Так, у 12 больных с COVID-19, получающих дабигатрана этексилат и апиксабан и противовирусную терапию (лопинавир, ритонавир или дарунавир), концентрация антикоагулянтов в среднем была в 6,14 раза выше, чем в период до госпитализации [8].

Все больные в стационаре должны получать антикоагулянтную терапию – апиксабан или ривароксабан в указанных выше дозах или низкомолекулярные гепарины (НМГ) в профилактических дозах в соответствии со стратификацией риска тромбоэмболических осложнений, если это не противопоказано. Пациентам с клиренсом креатинина 30 мл/мин назначаются НМГ, а при клиренсе меньше 30 мл/мин – нефракционированный гепарин. У пациентов с высоким уровнем D-димера (в 4–6 раз выше нормы), тяжелым воспалением следует рассматривать промежуточную или терапевтическую дозировку гепаринов. При проведении терапии гепаринами антитромбин III не следует контролировать рутинно, однако можно его исследовать индивидуально в случае развития тяжелых форм ДВС-синдрома с коагулопатией потребления, сепсиса или признаков гепаринорезистентности. Нужно помнить о возможности гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Больным с тяжелым течением ДВС-синдрома назначаются НМГ (или нефракционированный гепарин) в профилактической дозировке. Абсолютных противопоказаний для назначения такой терапии нет, исключая наличие в анамнезе побочных реакций на гепарины, в том числе гепариновую тромбоцитопению. В настоящее время не установлено связи между дозами гепарина и его эффективностью.

Антикоагулянтная терапия оценивается в целом как эффективная даже у больных, получающих искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Так, Paranjpe I. et al. [9] ретроспективно проанализировали результаты лечения 395 пациентов с инфекцией COVID-19, находившихся на ИВЛ. В группе больных, получавших антикоагулянты, летальность составила 29,1% с медианной выживаемостью 21 день, тогда как в группе пациентов, не получавших антикоагулянты, – 62,7% с медианной выживаемостью 9 дней.

Еще в 70-е гг. ХХ столетия было показано, что изолированная гепаринотерапия малоэффективна и должна сочетаться с трансфузиями свежезамороженной плазмы (СЗП). СЗП переливают в дозе 500–700 мл ежедневно (или, по другим данным, 10–20 мл/кг) на протяжении 2–4 дней, учитывая центральное венозное давление и не допуская перегрузки кровотока. Трансфузии СЗП показаны всем тяжелым и крайне тяжелым пациентам.

Введение СЗП в больших объемах показано при выраженном геморрагическом синдроме с выраженными кровотечениями: носовыми, желудочно-кишечными, маточными. Для гемостаза возможно использование активированного фактора VIIa или препаратов протромбинового комплекса.

Снижение активности системной воспалительной реакции является одной из актуальных проблем лечения пациентов с COVID-19, поскольку именно этот процесс запускает патофизиологические механизмы коагуляционного каскада и повреждения легких [10]. Международные и нацио­нальные рекомендации отдают приоритет в лечении этого проявления COVID-19 иммунодепрессантам из группы моноклональных антител (тоцилизумаб и сарилумаб), препаратами второго ряда являются ингибиторы ИЛ-1 [11]. У пациентов со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения в качестве дополнительной терапии ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб).

При этом международные гайдлайны не рекомендовали рутинное применение глюкокортикостероидов (ГКС), обосновывая это отсутствием положительного эффекта от ГКС при ведении больных с другими вирусными поражениями легких [12]. Однако этот вывод основывается на результатах ведения больных с гриппом, SARS-CoV и MERS-CoV.

У больных со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг/ сут внутривенно в течение 2–3 дней (на курс 1–1,5 г метилпреднизолона) [13]. Опыт показал, что на фоне применения ГКС улучшаются показатели газообмена, отмечается уменьшение степени выраженности коагуляционных нарушений, восстанавливается оксигенирующая функция легких.

Упреждающая противовоспалительная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38–39 °С в течение 5–7 дней при наличии как минимум одного из следующих критериев:

1. появления признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.);
2. прогрессирующего поражения легких по результатам КТ;
3. повышения уровня С-реактивного белка (СРБ) выше 50 мг/л;
4. повышения уровня ферритина >500 нг/мл;
5. уровня ИЛ-6 >30 пк/мл.

У пациентов с длительной лихорадкой и прогрессирующими изменениями в легких без дыхательной недостаточности может быть рекомендован дексаметазон по 12 мг/сут в течение 3 дней. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ >50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС – пульс-терапия метилпреднизолоном по 500 мг/сут в течение 2–3 дней [14, 15]. Следует отметить, что данные рекомендации были отклонены при попытке внесения их в «официальные» Методические рекомендации Минздрава России, хотя чуть позже появились убедительные доказательства эффективности применения ГКС в зарубежной печати.

Плазмаферез показан широкому кругу больных с тяжелым течением вирусного заболевания. Показания к плазмаферезу:

• сохраняющаяся лихорадка выше 38–39 °С в течение 5–7 дней;
• появление на фоне стабильного течения болезни или нарастание признаков дыхательной недостаточности на фоне проводимой терапии;
• быстро прогрессирующее поражение легких по результатам КТ;
• нарастание уровней СРБ и D-димера, уровень фибриногена >8 г/л, продолжающееся увеличение уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров;
• неэффективность проводимой антикоагулянтной терапии по хронометрическим параметрам (гепаринорезистентность), несмотря на трансфузии СЗП;
• появление или нарастание полиорганной недостаточности;
• отсутствие положительной динамики в разрешении нарушенной функции органов, в том числе дыхательной системы, почек;
• проявления васкулита, в том числе с поражением нервной системы (некротическая энцефалопатия, синдром Гийена–Барре, другие виды поражения нервной системы);
• гемодинамический (септический) шок.

Данные об эффективности плазмафереза при тяжелом течении вирусной респираторной инфекции носят характер отдельных сообщений о случаях лечения. Так, об эффективности плазмафереза сообщают Adeli S.H. et al. [16]: у 8 пациентов с COVID-19 не наблюдалось уменьшение выраженности симптомов (гипоксемии), несмотря на проводимую комплексную терапию, включавшую ГКС (дексаметазон по 4 мг/сут). Всем больным методом фильтрации удаляли 2 л плазмы с замещением СЗП, альбумином и физиологическим раствором. Первый пациент умер, что авторы сообщения связали с поздним началом плазмафереза. Эффективность у 7 пациентов расценили как очень высокую: через 2 нед у 5 больных не было никаких проблем, другие 2 пациента получали лишь лекарства от гипергликемии. Авторы расценили плазмаферез как спасительное лечение.

В сообщении о трех пациентах с ассоциированной с гриппом энцефалопатией, которые получали пульс-терапию метилпреднизолоном и плазмообмен, говорится, что все они выздоровели без серьезных осложнений. ИЛ-6 резко снизился после начала обмена плазмы и метилпреднизолона. Авторы сообщения рекомендуют стероидную пульс-терапию на ранней стадии, а когда появляются признаки ДВС-синдрома – обмен плазмы для удаления цитокинов при грипп-ассоциированной энцефалопатии [17].

Методические рекомендации «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19» (апрель, 2020 г.) [18] предлагают при наличии признаков гемофагоцитарного синдрома, ДВС-синдрома, тромботической микроангиопатии использование плазмообмена (более 70% циркулирующей плазмы) с замещением свежезамороженной донорской плазмой, а при отсутствии достаточного объема СЗП – плазмообмена с плазмосорбцией. Использование плазмообмена в настоящее время включено в клинические рекомендации по лечению COVID-19 в Китае, США и др. Рекомендуется рассмотреть применение плазмообмена до развития выраженных органных дисфункций.

Представления о патогенезе ДВС-синдрома как результате тяжелого эндотелиоза с микротромбозом, вызванного чрезмерной продукцией мультимеров фактора Виллебранда из-за эндотелиопатии и относительной недостаточностью ADAMTS13, служит обоснованием той точки зрения, что единственным доступным антимикротромботическим режимом является плазмаферез. Максимально раннее вмешательство с использованием плазмафереза служит оптимальным потенциально эффективным средством для спасения жизней.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, разработанные и опубликованные рекомендации МГНОТ по диагностике и лечению ДВС-синдрома как ведущего патогенетического механизма развития осложнений при вирусных респираторных инфекциях, с одной стороны, демонстрирует эффективные подходы к терапии, с другой ‒ ставит многочисленные вопросы для дальнейших исследований в этой области.