New accents in type 2 diabetes melitus management: early prevention of cardiorenal complications


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2020.8.55-63

Demidova T.Yu., Zenina S.G.

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Moscow
Diabetes mellitus (DM) is a proven risk factor for cardiovascular diseases (CVD) associated with a double increase of the probability of chronic heart failure (CHF) development in male and a five-time increase in female patients. In addition, most diabetic patients develop diabetic nephropathy, which also increases the risk of CVD. These complications can occur at all stages of the diabetic genesis of chronic kidney disease (CKD). Accordingly, a close bi-directional effect of the cardiovascular system on kidneys was determined – so called cardiorenal continuum. Pathogenesis of the cardiorenal continuum in patients with type 2 diabetes mellitus is multifactorial and depends on traditional risk factors, metabolic changes, and oxidative stress.
Inhibitors of the type 2 sodium glucose co-transporter, dapagliflozin, in particular, have shown the ability to reduce the risks of cardiovascular complications and CKD progression in patients with type 2 diabetes melitus. By now, a considerable experience has been accumulated in the use of dapagliflozin for type 2 diabetes patients’ treatment, both with already fixed atherosclerotic CVD, and also with only multiple risk factors. Dapagliflozin is able to positively influence at the entire cardiorenal continuum in patients with type 2 diabetes melitus, leading then to significant improvements.
Keywords: type 2 diabetes mellitus, cardiovascular complications, heart failure, chronic kidney disease, cardiorenal continuum, type 2 sodium glucose co-transporter inhibitors, dapagliflozin

Глобальное бремя сахарного диабета (СД) продолжает возрастать. На сегодняшний день СД страдает более 463 млн человек во всем мире, и, согласно прогностическим моделям, к 2045 г. количество больных может увеличиться до 700 млн [1]. По данным Государственного регистра сахарного диабета, в России это заболевание диагностировано у 4 584 575 человек, при этом СД 2 типа выявлен у 92,4% (4,24 млн) пациентов [2].

Основной причиной смерти пациентов с СД 2 типа являются атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [3]. Также общеизвестно, что пациенты с СД 2 типа имеют в 2–4 раза более высокий риск сердечной недостаточности, чем пациенты без СД [4]; у них отмечается раннее развитие диастолической дисфункции левого желудочка. Кроме того, заболеваемость и смертность при сердечной недостаточности выше у больных СД 2 типа, чем у пациентов без него. Сообщается, что распространенность диабета у пациентов с сердечной недостаточностью составляет от 25 до 40% [5]. При сердечной недостаточности уровень летальности обратно пропорционален скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которая выступает таким же значимым прогностическим фактором, как и величина фракции выброса левого желудочка или функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA.

Диабетическая нефропатия – один из самых частых этиологических факторов хронической болезни почек (ХБП), в 30% случаев она может прогрессировать до терминальной почечной недостаточности (ТПН) [6]. На фоне выраженных нарушений функции почек ускоряется развитие сердечно-сосудистой патологии, повышается риск внезапной смерти, в связи с чем многие пациенты не доживают до развития ТПН [7, 8]. Так, по данным исследований, пациенты с СД 2 типа и ХБП имели очень высокий риск развития инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин, при этом у 40% пациентов сердечно-сосудистые осложнения возникали в течение 5 лет [9].

При поражении одного из органов, почек или сердца, вследствие активации ренин-ангиотензиновой и симпатической нервной системы, развития эндотелиальной дисфункции и хронического системного воспаления формируется порочный круг – патофизиологическое состояние, при котором сочетание кардиальной и почечной дисфункции приводит к быстрому снижению функциональной способности каждого из органов. Таким образом, между функциональным состоянием почек и сердечно-сосудистыми осложнениями имеется тесная взаимосвязь [10].

Понимание последовательности и исходов патологических процессов сердечно-сосудистой системы и почек позволяет рассмотреть кардиоренальные взаимоотношения как цепь непрерывных событий – кардиоренальный континуум (рис.).

57-1.jpg (88 KB)

Кардиоренальный континуум включает последовательное развитие сопутствующих ССЗ и поражение почек, которые возникают в результате влияния факторов риска, системных заболеваний и связанных с ними нейрогормональных, воспалительных, иммунологических и фиброзных изменений. Общие патофизиологические пути могут приводить к различным клиническим проявлениям: например, в сердце – к развитию сердечной недостаточности, в почках – острому повреждению почек или ХБП.

Следует напомнить, что ССЗ и ХБП имеют схожие, если не сказать единые, этиопатогенетические факторы риска, такие как артериальная гипертензия (АГ), ожирение, дислипидемия, нарушения метаболизма глюкозы, курение и др. Представленные факторы риска действуют двунаправленно и придают всей кардиоренальной системе патогенетическую устойчивость [11].

Также нельзя отрицать существование тесной связи кардиоренальных и метаболических нарушений. Нарушения углеводного обмена тесно связаны с развитием как сердечно-сосудистой патологии, так и почечной дисфункцией, что обусловлено сочетанием гипергликемии с другими нарушениями обмена и АГ.

На основании общности факторов риска и патофизиологических механизмов развития этих заболеваний, подходов к первичной и вторичной профилактике некоторые авторы предлагают ввести совершенно новое понятие – кардиоренометаболический синдром [12]. А на недавнем конгрессе Американской диабетической ассоциации (ADA, 2020) даже рассматривался вопрос о необходимости создания новой субспециальности – кардиометаболической медицины [13].

Очевидно, что ранняя профилактика сердечно-сосудистых осложнений, воздействие на множественные факторы риска представляют собой очень важную задачу. Изменение образа жизни является ключевым шагом в оказании помощи пациентам с СД 2 типа. Модификация факторов риска открывает перспективы первичной профилактики не только ССЗ, но и ХБП. Однако большинству пациентов в конечном итоге требуется и медикаментозная терапия.

Сейчас в связи с последними достижениями эндокринологии кардинально изменились представления о патогенезе и лечении СД 2 типа. В управлении этим заболеванием необходимо применение мультидисциплинарного и многофакторного подходов. Обсуждаются не только стратегии контроля гликемии при СД, хотя это, безусловно, важно, но и вопросы кардио- и нефропротекции, лечение дислипидемии, ожирения, неалкогольной жировой болезни печени. Вместо исключительно глюкозоцентрического подхода следует использовать стратегии, которые могут снизить риск сердечно-сосудистых и почечных событий, используя новые препараты и осуществляя комплексный контроль всех факторов риска ССЗ. Клинические исследования показали, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (НГЛТ-2) успешно справляются с этой задачей.

НОВЫЙ КЛАСС – НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ

Ингибиторы НГЛТ-2 – относительно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов, которые воздействуют на переносчиков глюкозы, расположенных в проксимальных извитых почечных канальцах [14]. Механизм действия этих лекарственных средств заключается в подавлении активности натрий-глюкозного транспортера 2 типа, в результате чего блокируется реабсорбция глюкозы в почках и увеличивается ее выведение с мочой. Вместе с глюкозурией усиливается и натрийурез, приводящий к незначительному осмотическому диурезу [14]. Соответственно антигипергликемическое действие ингибиторов НГЛТ-2 не связано с увеличением секреции инсулина и сопровождается низким риском развития гипогликемии [15].

В дополнение к снижению уровня глюкозы ингибиторы НГЛТ-2 продемонстрировали негликемический плейотропный эффект. Их прием ингибиторов способствует снижению массы тела на 2–3 кг, вероятно, из-за осмотического диуреза и связанной с этим потерей калорий в результате блокады рецептора НГЛТ-2. Возможно, отчасти из-за натрийуретического воздействия ингибиторов НГЛТ-2 и, как следствие, внутрисосудистого сокращения объема и воздействия на интрареналовую гемодинамику препараты этой группы снижают систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) в среднем на 5 и 2 мм рт.ст. соответственно и могут привести к сокращению альбуминурии на 30–50% у пациентов с нарушенной функцией почек. Доклинические и клинические исследования показали, что ингибиторы НГЛТ-2 способны оказывать благотворное гемодинамическое действие на почки за счет снижения гиперфильтрации и интрагломерулярного давления в результате нарушения тубулогломерулярной обратной связи. Последние данные свидетельствуют о том, что препараты этого класса также имеют противовоспалительные и антиоксидантные свойства и уменьшают окислительный стресс [16].

В 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) обязало изучать влияние всех новых сахароснижающих препаратов на кардиоваскулярную систему [17]. За эти 12 лет было завершено множество исследований сердечно-сосудистых исходов эффективности и безопасности глюкозоснижающих препаратов. Среди новейших средств, доступных для лечения СД 2 типа, ингибиторы НГЛТ-2 привлекли большое внимание из-за наблюдаемых преимуществ для сердечно-сосудистой системы и почек.

Результаты исследований EMPA-REG (7020 пациентов) и CANVAS (10 142 пациента) на пациентах с ассоциированными ССЗ продемонстрировали влияние ингибиторов НГЛТ-2 не только на уровень глюкозы, но и на сердечно-сосудистый прогноз [14, 18]. С учетом данных исследований на повестке медицинского сообщества впервые встал амбициозный вопрос: можно ли оказать влияние на сердечно-сосудистый прогноз пациентов с СД 2 типа уже на стадии наличия факторов кардиоваскулярных риска?

Ответ на этот вопрос дало масштабное международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование DECLARE-TIMI 58, в ходе которого оценивалось влияние терапии ингибитором НГЛТ-2 дапаглифлозином на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа. В общей сложности в это исследование вошли 17 160 пациентов как с диагностированными ССЗ (n=6974), так и в отсутствие таковых, но со множественными факторами риска, такими как возраст, АГ, курение, дислипидемия (n=10 186). Длительность наблюдения составила 4,2 года. Согласно данным исследования DECLARE-TIMI 58, дапаглифлозин продемонстрировал эффективное влияние на сердечно-сосудистый прогноз у большой популяции пациентов. У лиц, получавших этот препарат, на 17% был ниже риск относительный смерти от кардиоваскулярных причин или госпитализации по причине хронической сердечной недостаточности (относительный риск (ОР) 0,83; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,73–0,95; p=0,005) Важным результатом в DECLARE-TIMI 58 была кардиоренальная точка: в группе пациентов, получавших дапаглифлозин, частота неблагоприятных кардиоренальных исходов оказалась на 24% ниже по сравнению с плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,67–0,87) [14].

Рассмотрение результатов исследования по подгруппам пациентов позволяет убедиться в эффективности проводимого лечения. Так, в подгруппе пациентов с множественными факторами риска снижение риска госпитализаций по поводу сердечной недостаточности составило 36% (ОР 0,64; 96% ДИ 0,46–0,68) [14]. Таким образом, дапаглифлозин – единственный пероральный сахароснижающий препарат, доказавший снижение риска госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с двумя и более факторами риска [14, 18].

В подгруппе пациентов с ассоциированными ССЗ продемонстрированы также консистентные данные. У больных с ранее перенесенным инфарк­том миокарда (n=3584) при приеме дапаглифлозина наблюдалось значимое уменьшение числа основных сердечно-сосудистых исходов (MACE) (ОР 0,84; 95% ДИ 0,72–0,99; p=0,039) [19]. В подгруппе больных ХСН со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ) было достигнуто достоверное снижение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 36% (ОР 0,64; ДИ 96% 0,43–0,95) [14].

Таким образом, сделан фундаментальный вывод: дапаглифлозин способен оказывать положительное влияние в отношении развития и прогрессирования ХСН у пациентов с СД 2 типа. Более раннее начало терапии дапаглифозином при наличии факторов риска позволяет предупредить или замедлить развитие декомпенсации сердечной недостаточности и прогрессирование диабетической нефропатии у пациентов с СД 2 типа.

Однако, помимо клинических исследований, важно оценивать действие препарата в реальной клинической практике. Таким исследованием стало CVD Real Nordic, включавшее широкую популяцию пациентов с СД 2 типа. В нем было проведено сравнение влияния ингибиторов НГЛТ-2 (n=22 830) на сердечно-сосудистые исходы с другими пероральными сахароснижающими препаратами (n=68 490). В группе пациентов, получавших ингибиторы НГЛТ-2, отмечалось снижение МАСЕ на 22% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,69–0,87), риска госпитализации по поводу ХСН – на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ; 0,61–0,81) и вероятности событий сердечно-сосудистой смерти – на 47% (ОР 0,53; 95% ДИ 0,40–0,71) [18]. Также были проанализированы результаты добавления к лечению ингибиторов НГЛТ-2 по сравнению с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). В группе ингибиторов НГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 отмечалось снижение МАСЕ на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ, 0,67–0,94), риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности – на 38% (ОР 0,62; 95% ДИ 0,50–0,77) и смерти от любой причины – на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,49–0,72). Полученные данные соответствуют результатам других крупномасштабных исследований, оценивавших влияние иДПП-4 на сердечно-сосудистые исходы: этот класс сахаро­снижающих средств не продемонстрировал положительного воздействия на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с СД 2 типа [19].

В связи с этим отметим также, что производные сульфонилмочевины, наоборот, способны повышать риск развития сердечной недостаточности у пациентов с СД 2 типа по сравнению с метформином [20].

Еще одним примечательным событием стало исследование DAPA-HF – применение дапаглифлозина с целью предотвращения неблагоприятных клинических исходов при сердечной недостаточности. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах приняли участие 4744 больных сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (≤40%) как с диагностированным СД 2 типа, так и без него. Приблизительно 45% зарегистрированных пациентов имели диабет, 37% – преддиабет, у 18% был нормальный уровень глюкозы. Фоновая терапия ХСНнФВ проводилась ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II [21].

Сенсационные результаты DAPA-HF показали, что дапаглифлозин снижает первичную комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смертность, госпитализация по причине ХСН, экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения ХСН) на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,65–0,85; p <0,0001), а также достоверно снижает каждый из ее компонентов в отдельности [22]. Это изменило взгляд на дапаглифлозин как на первый жизнеспасающий препарат для лечения больных ХСНнФВ. Так, по результатам исследования удалось достичь снижения сердечно-сосудистой смертности на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,69–0,98), событий ухудшения течения сердечной недостаточности – на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,59–0,83). Важно отметить, что препарат применялся без титрации дозировки и всего 1 раз/ сут, что особенно важно при подборе терапии пациентам с ХСНнФВ. Что поразительно: результаты применения дапаглифлозина у пациентов с СД не отличались от таковых у пациентов без СД; это позволяет рекомендовать данный препарат для лечения сердечной недостаточности даже больным без нарушений углеводного обмена.

С учетом накопленных на сегодня научных и клинических данных стало понятно, насколько важно у пациентов с СД 2 типа уже на этапе наличия факторов сердечно-сосудистого риска подобрать оптимальную терапию, которая способна не только улучшать гликемический профиль пациента, но и проявлять кардио- и нефропротективное воздействие.

Анализ данных благоприятного влияния дапаглифлозина крайне значим, так как позволяет определить и лучше понять, у какой группы пациентов с СД 2 типа прием этого препарата наиболее эффективен, а также дает ответ на вопрос о том, возможно ли применение дапаглифлозина при других заболеваниях, кроме СД 2 типа.

НЕ ТОЛЬКО КОНТРОЛЬ ГЛИКЕМИИ

Положительный эффект ингибиторов НГЛТ-2 в отношении исходов у пациентов как с кардиоваскулярными факторами риска, так и атеросклеротическими ССЗ отчасти может определяться их влиянием на массу тела, АД, функциональное состояние почек, липидный профиль и содержание мочевой кислоты (т.е. параметры, определяющие сердечно-сосудистый риск) [25]. Благоприятное воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки обусловлено не только снижением концентрации глюкозы в крови. Один из важных механизмов его действия – способность влиять на осмотический диурез и увеличивать объем выделяемой мочи (приблизительно на 375 мл/сут). Это сопровождается небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводит к изменению концентрации Na+ в сыворотке крови, но способствует увеличению его доставки к дистальным канальцам. Следствием этого становится улучшение тубулогломерулярной обратной связи, что влечет за собой вазоконстрикцию приносящих артериол, снижение внутриклубочкового давления, расширение выносящих артериол, уменьшение секреции ренина [26]. То есть применение дапаглифлозина связано с улучшением функции почек. Ряд авторов к нефропротективным свойствам этого препарата относит также его способность к повышению гематокрита, что, в свою очередь, может способствовать лучшей доставке кислорода в ткани и нивелированию проявлений гипоксии и ишемического повреждения почек [27].

Применение дапаглифлозина приводит и к умеренному снижению АД [28]. Гемодинамические эффекты дапаглифлозина были отнесены к ключевым факторам, вносившим свой вклад в благоприятные кардиоренальные исходы. Снижение АД приводило к уменьшению пост- и преднагрузки на сердце, улучшению коронарного кровотока, сократительной способности миокарда, тем самым способствуя улучшению сердечной деятельности и снижению риска сердечной недостаточности [28, 29].

Помимо осмотического диуреза и связанного с ним гемодинамического действия, возникающего при ингибировании НГЛТ-2, потенциальными механизмами, обеспечивающими благоприятное воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки, могут быть вторичные эффекты в отношении метаболизма миокарда, ионных каналов, фиброза, адипокинов и мочевой кислоты.

Например, при сердечной недостаточности ингибиторы НГЛТ-2 могут способствовать переходу миокарда на использование субстратов с более высокой энергетической эффективностью [30]. На фоне СД 2 типа снижается уровень окисления глюкозы, а окисление жирных кислот нарастает; это уменьшает эффективность работы сердца, поскольку второй путь энергетически менее продуктивен [31]. Критическую роль в патофизиологии сердечной недостаточности играют необратимые изменения характера субстратов энергетического метаболизма в миокарде и особенностей выработки энергии в сердце [30]. Ингибиторы НГЛТ-2 могут сдвигать кардиоренальный метаболизм от окисления жирных кислот и глюкозы в сторону использования кетоновых тел [26, 32, 33]. Связанное с этим улучшение эффективности работы сердца и ее сократительной функции – одна из причин того, что дапаглифлозин может снижать риск развития ХСН [34].

Помимо обусловленных ингибиторами НГЛТ-2 эффектов в отношении гемодинамических параметров, дополнительную пользу в отношении исходов сердечной недостаточности могут приносить изменения выработки аденозинтрифосфата (АТФ)/энергии в сердце [31]. В доклинических моделях терапия ингибитором НГЛТ-2 увеличивала общую выработку АТФ в сердце на ≈30% [31].

Наряду с прочим у пациентов с СД 2 типа и сердечной недостаточностью повышена активность натрий-водородной обменной системы (NHE), что увеличивает внутриклеточные концентрации кальция и является одним из механизмов повреждения кардиомиоцитов и ускоренного развития кардиомиопатии [34, 35]. Повышение внутриклеточных концентраций Ca2+ сопряжено с уменьшением его содержания в митохондриях кардиомиоцитов и нарушением в этих клетках энергетических функций и окислительно-восстановительных реакций. Ингибирование форм NHE, специфичных для тканей сердца, под воздействием ингибиторов НГЛТ-2 может дополнительно улучшать энергетический метаболизм миокарда за счет повышения концентраций кальция в митохондриях [34, 35].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Кардиоренометаболический синдром – сводное междисциплинарное понятие, включающее такие заболевания, как АГ, ишемическая болезнь сердца, ХСН, дислипидемия, ожирение, СД 2 типа, ХБП. Многогранность патологических изменений диктует нам необходимость использования многофакторного подхода к лечению. Анализ положительных результатов исследований ингибиторов НГЛТ-2 показывает, что их преимущества связаны с эффектами, выходящими за пределы гликемического контроля, т.е. их можно рассматривать в большей степени как «кардиометаболические», нежели антидиабетические лекарства. В этом плане применение ингибиторов НГЛТ-2 видится одним из рычагов, сдвигающих парадигму лечения СД 2 типа: от стратегии достижения целевой гликемии к стратегии, направленной на комплексное снижение риска ССЗ.

Подводя итог вышесказанному, очевидно, что дапаглифлозин способен оказывать дополнительные благоприятные эффекты в отношении сердца и почек благодаря двунаправленному воздействию и на ХБП, и на сердечную недостаточность.


Literature



  1. IDF Diabetes Atlas. 9th edition. 2019. URL: https://www.diabetesatlas.org/upload/resources/2019/IDF_Atlas_9th_Edition_2019.pdf (date of access – 01.11.2020).

  2. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. с соавт. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? Терапевтический архив. 2019; 10: 4–13. [Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V. et al. Diabetes epidemiology in Russia: what has changed over the decade? Therapevticheskiy arkhiv. 2019; 10: 4–13 (In Russ.)]. doi: 10.26442/00403660.2019.10.000364.

  3. Dailey G. Overall mortality in diabetes mellitus: where do we stand today? Diabetes Technol Ther. 2011; 13(Suppl 1): S65–S74. doi: 10.1089/dia. 2011.0019.

  4. Rosano G.M., Vitale C., Seferovic P. Heart failure in patients with diabetes mellitus. Card Fail Rev. 2017; 3(1): 52–55. doi: 10.15420/cfr.2016:20:2.

  5. Kristensen S.L., Preiss D., Jhund P.S. et al. Risk related to pre-diabetes mellitus and diabetes mellitus in heart failure with reduced ejection fraction: insights from prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial. Circ Heart Fail. 2016; 9(1): e002560. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002560.

  6. Nincevic V., Omanovic Kolaric T., Roguljic H. et al Renal benefits of SGLT 2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists: evidence supporting a paradigm shift in the medical management of type 2 diabetes. Int J Mol Sci. 2019; 20(23): 5831. doi: 10.3390/ijms20235831.

  7. Adler A.I., Stevens R.J., Manley S.E. et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS 64). Kidney Int. 2003; 63(1): 225–32. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00712.x.

  8. Gerstein H.C., Mann J.F.E., Yi Q. et al. HOPE study investigators. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA. 2001; 286(4): 421–26. doi: 10.1001/jama.286.4.421.

  9. Mann J.F.E., Gerstein H.C., Pogue J. et al. HOPE investigators. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med. 2001; 134(8): 629–36. doi: 10.7326/0003-4819-134-8-200104170-00007.

  10. Zoccali C. Cardiorenal risk as a new frontier of nephrology: research needs and areas for intervention. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17 Suppl 11: 50–54. doi: 10.1093/ndt/17.suppl_11.50.

  11. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология. 2005; 3: 7–15. [Smirnov A.V., Dobronravov V.A., Kayukov I.G. Cardiorenal continuum, pathogenetical grounds of preventive nephrology. Nefrologiya. 2005; 3: 7–15 (In Russ.)].

  12. Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С., Ефремовцева М.А. Кардиоренометаболический синдром – краеугольный камень современной кардиологии. Вестник РУДН. Серия: медицина. 2008; 6: 16–21. [Kobalava Zh.D., Moiseev V.S., Efremovtseva M.A. Cardiorenometabolic syndrome - the cornerstone of modern cardiology. Vestnik RUDN: Meditdina. 2008; 6: 16–21 (In Russ.)].

  13. Saxon D.R., Reiter-Brennan C., Blaha M.J., Eckel R.H. Cardiometabolic medicine: development of a new subspecialty. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(7): 1–10. doi:10.1210/clinem/dgaa261.

  14. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380(4): 347–57. doi: 10.1056/NEJMoa1812389.

  15. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Форсига с учетом изменений 1–4. РУ: ЛП 002596 от 13.07.20 г. http://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения – 01.11.2020). [Instructions for the medical use of Forsiga, taking into account changes 1–4. http://grls.rosminzdrav.ru/ (date of access – 01.11.2020) (In Russ.)].

  16. Rhee J.J., Jardine M.J., Chertow G.M., Mahaffey K.W. Dedicated kidney disease-focused outcome trials with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: lessons from CREDENCE and expectations from DAPA-HF, DAPA-CKD, and EMPA-KIDNEY. Diabetes Obes Metab. 2020; 22 Suppl 1: 46–54. doi: 10.1111/dom.13987.

  17. FDA: Guidance for industry. Diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008. URL: https://www.federalregister.gov/documents/2008/12/19/E8-30086/guidance-for-industry-on-diabetes-mellitus-evaluating-cardiovascular-risk-in-new-antidiabetic (date of access – 01.11.2020).

  18. Shao S.C., Lin Y.H., Chang K.C. et al. Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors and cardiovascular event protections: how applicable are clinical trials and observational studies to real-world patients? BMJ Open Diabetes Res Care. 2019; 7(1): e000742. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-000742.

  19. Varas-Lorenzo C., Margulis A.V., Pladevall M. et al. The risk of heart failure associated with the use of noninsulin blood glucose-lowering drugs: systematic review and meta-analysis of published observational studies. BMC Cardiovasc Disord. 2014; 14: 129. doi: 10.1186/1471-2261-14-129.

  20. Roumie C.L., Min J.Y., D'Agostino McGowan L. et al. Comparative safety of sulfonylurea and metformin monotherapy on the risk of heart failure: a cohort study. J Am Heart Assoc. 2017; 6(4): e005379. doi: 10.1161/JAHA.116.005379.

  21. Kluger A.Y., Tecson K.M., Barbin C.M. et al. Cardiorenal outcomes in the CANVAS, DECLARE-TIMI 58, and EMPA-REG OUTCOME trials: a systematic review. Rev Cardiovasc Med. 2018; 19(2): 41–49. doi: 10.31083/j.rcm.2018.02.907.

  22. Furtado R.H.M., Bonaca M.P., Raz I. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and previous myocardial infarction. Circulation. 2019; 139(22): 2516–27. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996.

  23. Wheeler D.C., Stefansson B.V., Batiushin M. et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant. 2020; 35(10): 1700–11. doi: 10.1093/ndt/gfaa234.

  24. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. с соавт. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й выпуск. Сахарный диабет. 2019; S1–1: 1–144. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Y. et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. 9th edition. Sakharniy diabet. 2019; S1–1: 1–144 (In Russ.)].

  25. Patel D.K., Strong J. The pleotropic effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: beyond the glycemic benefit. Diabetes Ther. 2019; 10(5): 1771–92. doi: 10.1007/s13300-019-00686-z.

  26. Tamargo J. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in heart failure: potential mechanisms of action, adverse effects and future developments. Eur Cardiol. 2019; 14(1): 23–32. doi: 10.15420/ecr.2018.34.2.

  27. Verma S., McMurray J.J.V., Cherney D.Z.I. The metabolodiuretic promise of sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibition: the search for the sweet spot in heart failure. JAMA Cardiol. 2017; 2(9): 939–40. doi: 10.1001/jamacardio.2017.1891.

  28. Verma S., McMurray J.J.V. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018; 61(10): 2108–17. doi: 10.1007/s00125-018-4670-7.

  29. Wende A.R., Brahma M.K., McGinnis G.R. et al. Metabolic origins of heart failure. JACC Basic Transl Sci. 2017; 2(3): 297–310. doi: 10.1016/j.jacbts.2016.11.009.

  30. Ferrannini E., Mark M., Mayoux E. CV protection in the EMPA-REG OUTCOME trial: a «thrifty substrate» hypothesis. Diabetes Care. 2016; 39(7): 1108–14. doi: 10.2337/dc16-0330.

  31. Verma S., Rawat S., Ho K.L. et al. Empagliflozin increases cardiac energy production in diabetes: novel translational insights into the heart failure benefits of SGLT2 inhibitors. JACC Basic Transl Sci. 2018; 3(5): 575–87. doi: 10.1016/j.jacbts.2018.07.006.

  32. Garcia-Ropero A., Santos-Gallego C.G., Zafar M.U. et al. Metabolism of the failing heart and the impact of SGLT2 inhibitors. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019; 15(4): 275–85. doi: 10.1080/17425255.2019.1588886.

  33. Packer M., Anker S.D., Butler J. et al. Effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for the treatment of patients with heart failure: proposal of a novel mechanism of action. JAMA Cardiol. 2017; 2(9): 1025–29. doi: 10.1001/jamacardio.2017.2275.

  34. Uthman L., Baartscheer A., Schumacher C.A. et al. Direct cardiac actions of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors target pathogenic mechanisms underlying heart failure in diabetic patients. Front Physiol. 2018; 9: 1575. doi: 10.3389/fphys.2018.01575.

  35. House A.A., Wanner C., Sarnak M.J. et al. Heart failure in chronic kidney disease: conclusions from a kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) controversies conference. Kidney Int. 2019; 95(6): 1304–17. doi: 10.1016/j.kint.2019.02.022.


About the Autors


Tatyana Yu. Demidova, MD, professor, head of the Department of endocrinology, faculty of general medicine of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 109263, Moscow, 4/1 Shkuleva Str. E-mail: t.y.demidova@gmail.com. ORCID: 0000-0001-6385-540X
Svetlana G. Zenina, assistant of the Department of endocrinology, faculty of general medicine of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 109263, Moscow, 4/1 Shkuleva Str. E-mail: shurpesha@mail.ru


Бионика Медиа