Нарушения водно-электролитного баланса довольно часто встречаются в клинической медицине и имеют крайне важное значение. Вода выполняет множество функций в организме: является структурной основой клетки и внутренней среды организма, определяет структурную упорядоченность биомолекул, обеспечивает субстратную специфичность действия ферментов, формирует направленный поток веществ внутри клетки, служит транспортной средой при обмене веществ, участвует в процессах терморегуляции, играет роль гемодинамического фактора в работе сердечно-сосудистой системы.

НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ: ЭТИОПАТОГЕНЕЗ И КЛАССИФИКАЦИЯ

К числу заболеваний, вызывающих гипогидратацию организма, относится несахарный диабет (НД), который сопровождается полиурией и полидипсией, обусловленными нарушением процесса концентрации мочи. Выделяют три основных типа НД:

• центральный, связанный с нарушением синтеза или секреции вазопрессина;
• нефрогенный (почечный, вазопрессин-резистентный), при котором нарушение работы рецепторов к вазопрессину 2 типа (V2-рецепторов) или разрушение эпителиальных клеток приводят к неэффективной реабсорбции воды в почках;
• первичная полидипсия – нарушение, при котором патологическая жажда (дипсогенная полидипсия) или компульсивное желание пить (психогенная полидипсия) вызывают чрезмерное потребление воды. Вследствие этого подавляется физиологическая секреция вазопрессина, и развивается характерная симптоматика НД, однако при ограничении потребления жидкости синтез вазопрессина восстанавливается [1].

Кроме этого, встречаются и более редкие формы НД:

• ятрогенный, ассоциированный с избыточным приемом диуретиков;
• функциональный, возникающий у детей 1-го года жизни вследствие незрелости концентрационного механизма почек;
• гестационный, развивающийся во время беременности и обусловленный повышенным разрушением вазопрессина под действием фермента плаценты аргининаминопептидазы [2].

Клинической формой, непосредственно связанной с патологией эндокринной системы, является центральный НД (ЦНД). ЦНД (нейрогенный НД, гипоталамический НД, гипофизарный НД, несахарное мочеизнурение) – заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу; в своей основе оно имеет дефект синтеза или секреции вазопрессина и проявляется выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи [1]. Этиологию ЦНД выявить удается не всегда. Почти в 50% случаев при ЦНД обнаруживаются патологические изменения в гипоталамо-гипофизарной области: опухоли, метастазы опухолей, инфильтративные изменения и др. В 35% ЦНД возникает после оперативного лечения опухолей или травм головного мозга. Гистиоцитоз Лангерганса, саркоидоз и другие инфильтративные заболевания селлярной области, приводящие к развитию НД, наследственный ЦНД и другие причины НД составляют менее 15%. [3]. Благодаря постоянно совершенствующимся методам диагностики и визуализации, осведомленности об аутоиммунной и воспалительной природе данного заболевания удается снизить число идиопатических случаев ЦНД [4].

Сводная классификация различных форм НД представлена в таблице 1.

При ЦНД дефект секреции или действия вазопрессина на рецептор V-2 рецептор клеток собирательных трубочек приводит к нарушению механизмов «встраивания» аквапоринов (вазопрессин-чувствительных водных каналов) в апикальную клеточную мембрану, в результате чего нарушается реабсорбция воды. Происходит чрезмерное выделение воды с мочой, что влечет за собой обезвоживание и избыточную жажду.

Имеются данные, что первые предпосылки для открытия НД появились в 1670-х гг.: тогда благодаря Томасу Уиллису, который отметил разницу во вкусе мочи у лиц с сахарным диабетом по сравнению со здоровыми людьми, стали больше внимание уделять исследованию мочи. В дальнейшем, в 1794 г., Иоганн Питер Франк описал пациентов с полиурией, выделяющих несахариновую мочу, и ввел термин «несахарный диабет» [5]. В конце XIX в. клиницисты идентифицировали заднюю долю гипофиза как патологический очаг развития несахарного диабета, а фармакологи обнаружили там биоактивные вещества. Уже в начале XX в. для лечения НД применялись вытяжки из задней доли гипофиза крупного рогатого скота, однако эти средства не нашли применения в терапии ЦНД в силу короткого периода полувыведения, недостаточного антидиуретического эффекта и побочных явлений вследствие влияния на другие органы-мишени для антидиуретического гормона, в частности, из-за сосудосуживающего действия. В 1954 г. американский биохимик Винсент дю Виньо описал структуру и синтезировал человеческий аргинин-вазопрессин, за что через год был награжден Нобелевской премией [6]. Однако препараты синтетического аргинин-вазопрессина также обладали низкой эффективностью и малой продолжительностью действия, часто вызывали развитие побочных реакций.

Переломным моментом в лечении ЦНД стало открытие в 1974 г. синтетического аналога вазопрессина – десмопрессина [5], который является селективным агонистом V2-рецептора и присутствует во всех собирательных и дистальных извитых канальцах нефронов почек.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОГО НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА

При диагностике ЦНД большое значение имеют клинические данные (полиурия, полидипсия), анамнез, физикальные проявления дегидратации (сухость кожи и слизистых, в некоторых случаях снижение систолического артериального давления и др.).

При дегидратации, несмотря на уменьшение объема циркулирующей крови, снижение клубочковой фильтрации и повышение осмоляльности и натрия крови, полиурия сохраняется, концентрация мочи и ее осмоляльность почти не возрастают (относительная плотность мочи 1000–1005, осмоляльность ниже осмоляльности плазмы, т.е. <300 мосм/кг). Это приводит к развитию симптомов обезвоживания: резкой общей слабости, тахикардии, гипотензии, коллапсу. По мере нарастания дегидратации организма появляются также головная боль, тошнота, рвота (последняя усугубляет дефицит жидкости и электролитов), лихорадка, сгущение крови с повышением концентрации натрия, гемоглобина, остаточного азота, количества эритроцитов. Могут возникать судороги, психомоторное возбуждение.

Важную роль в постановке диагноза играют и результаты лабораторных исследований. Для НД характерно увеличение осмоляльности крови, гипернатриемия, снижение осмоляльности мочи (<300 мОсм/кг) или относительной плотности мочи (<1005). При первичной полидипсии на фоне низкой осмоляльности и относительной плотности мочи обычно наблюдается также снижение осмоляльности плазмы и уровня натрия крови. Для исключения других причин развития полиурии и нефрогенного НД необходимо проведение клинического анализа крови, определение концентрации глюкозы, кальция, калия, мочевины и креатинина.

После подтверждения наличия НД решающее значение для выбора метода лечения имеет дифференциальная диагностика трех основных типов поражения, основанная на проведении функциональных проб. Для исключения первичной полидипсии проводят пробу с сухоедением (дегидратационный тест). После исключения полидипсии, по возможности сразу после пробы с сухоедением, проводят десмопрессиновый тест для разграничения центрального и нефрогенного типов НД.

Фармакологическое лечение подтвержденного ЦНД в настоящее время основано на применении синтетического аналога вазопрессина – десмопрессина – селективного агониста V2-рецепторов. Рецептор V2 представляет собой рецептор, связанный с Gs-белком, который при активации приводит к сигнальному каскаду аденилциклазы, вызывая увеличение циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках почечных канальцев. Это, в свою очередь, влечет за собой активацию протеинкиназы А [7]. Цепь событий завершается перемещением везикул с транспортными белками аквапоринами к апикальной мембране и слиянием с ней, увеличением количества водных каналов в мембране и реализацией антидиуретического эффекта – ограничения выведения воды из организма [7]. В результате происходит уменьшение объема и повышение осмоляльности мочи [8].

По сравнению с вазопрессином, десмопрессин обладает менее выраженным действием на гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов, активирует только V2-рецепторы вазопрессина главных клеток собирательных канальцев почек. Это обусловлено изменениями в структуре молекулы десмопрессина по сравнению с молекулой природного вазопрессина – дезаминированием 1-цистеина и заменой 8-L-аргинина на D-аргинин. Десмопрессин увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев для воды и повышает ее реабсорбцию, он также более устойчив к ферментативному разрушению (в том числе и для аргининаминопептидазы плаценты).

Теоретически при нормальном состоянии центра жажды и адекватном потреблении воды, соответствующем объему теряемой жидкости, у пациентов длительно может поддерживаться относительно нормальный баланс жидкости и соответственно нормальный уровень натрия и осмоляльности крови [9]. В связи с этим при подтвержденном НД целесообразно установить свободный питьевой режим по потребности. При этом полидипсия и полиурия, характерные для НД, могут существенно нарушать качество жизни пациентов, а также значительно ухудшать качество и продолжительность сна. Таким образом, лечение НД в большинстве случаев необходимо для управления симптомами заболевания, уменьшения выраженности жажды и полиурии с целью улучшения качества жизни. В то же время при ограничении доступа к воде или патологии центра жажды могут развиваться выраженные электролитные изменения, представляющие угрозу жизни пациентов [10].

Ниже описан клинический случай ЦНД без фармакологического лечения в течение длительного времени, выраженная декомпенсация которого отметилась при развитии сопутствующего сахарного диабета.

Описание клинического случая

Пациентка Ж., 51 года, поступила в отделение эндокринологии с жалобами на сухость во рту, выраженную жажду, общую слабость, учащенное мочеиспускание до 9–10 л/сут, нарушение сна.

Анамнез: с 18-летнего возраста наблюдается у эндокринолога по поводу НД. В 18 лет перенесла вентрикулоцистерностомию по поводу гидроцефалии, после которой ее стали беспокоить сильная жажда и учащенное мочеиспускание, преимущественно в ночные часы. Симптомы сохранились по прошествии двух недель после операции, в связи с чем эндокринологом был диагностирован ЦНД, назначены препараты антидиуретического гормона (название и дозу не уточняет), которые пациента получала более 10 лет. Со слов больной, в дальнейшем на фоне терапии она стала отмечать задержку жидкости, отеки нижних конечностей и лица. Самостоятельно корректировала дозу препаратов, в последующем в возрасте 31 года самостоятельно отменила прием препаратов и лечилась «нетрадиционно» (у экстрасенса). При этом, по ее словам, состояние было удовлетворительным, полиурия и полидипсия какое-то время не беспокоили. Длительное время у эндокринолога не наблюдалась. Около 7 лет назад на фоне стресса вновь появилась жажда, учащенное мочеиспускание, однако за медицинской помощью больная не обращалась, лекарственную терапию не принимала. В декабре 2018 г. обратилась к эндокринологу по месту жительства для подбора терапии. При обследовании был выявлен сахарный диабет, по поводу которого назначена сахароснижающая терапия: гликлазид по 60мг, метформин по 1000 мг 2 раза/ сут, которую получает по настоящий момент. Регулярный самоконтроль гликемии не проводился. Симптомы полиурии и полидипсии были расценены как проявления гипергликемии. При активном расспросе выяснилось, что последние 7–8 лет выпивает 9–10 л жидкости за сутки, выделяет около 10 л, что значительно ухудшало качество жизни пациентки, однако ее общее самочувствие и активность не страдали. В связи с этим, а также принимая во внимание наличие сахарного диабета как возможной причины полиурии и полидипсии, пациентка не возобновляла прием препаратов антидиуретического гормона. За последние несколько лет вес увеличился на 13 кг. Отмечает выраженное нарушение сна из-за частых мочеиспусканий в ночное время и жажды. В настоящее время показатели гликемии не мониторирует, гипогликемический реакций не отмечает.

Наследственный анамнез не отягощен, сахарный диабет у родственников отрицает. Прием алкоголя, наркотических препаратов отрицает. Не курит. Аллергические реакции не отмечает.

Пациентка поступила в отделение с целью дифференциальной диагностики синдрома полиурии – полидипсии (между сахарным и несахарным диабетом).

Данные объективного исследования: состояние удовлетворительное, сознание ясное. Рост 164 см, вес 87,5 кг, индекс массы тела (ИМТ) 32,5 кг/м2. Температура тела 36,6 °С. Кожный покров обычной окраски, при пальпации теплый. Отмечается умеренная сухость кожного покрова. Отеки отсутствуют. Пульсация на периферических артериях снижена. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена, эластичная, безболезненная, узловые образования не пальпируются. Костно-суставная система без особенностей. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений (ЧДД) 16/мин. Сатурация кислорода (SaO2) = 98%. Тоны сердца ритмичные, приглушены. Пульс 78/мин, удовлетворительного наполнения и напряжения. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 78/мин. Артериальное давление (АД )125/85 мм рт. ст. Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) = 1,1 (0,9– 1,3). Аппетит сохранен. Язык чистый, подсушен. Живот мягкий, безболезненный. Печень пальпаторно не увеличена. Стул со склонностью к запорам. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное, учащенное.

Данные лабораторных исследований

Общий анализ крови: без изменений.

Биохимический анализ крови: креатинин – 55,9 мкмоль/л (45–97); скорость клубочковой фильтрации (СКФ, по формуле CKD-EPI) 104 мл/ мин/1,73м2, холестерин общий – 4,3 мкмоль/л (2,9–6,2); аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 81,8 МЕ/л (0–35); аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 86,6 МЕ/л (0–35); хлориды – 109,0 ммоль/л (101–109); Na – 146 ммоль/л; K – 4,0 ммоль/л.

Гликемический профиль: 9:00 – 6,9 ммоль/л; 12:00 – 7,3 ммоль/л; 21:00 – 4,9 ммоль/л.

Гликозилированный гемоглобин: HbA1c – 6,70 % (4–6,2).

Анализ мочи (общий): относительная плотность – 1003 (1005–1030); глюкоза отсутствует (0–0); кетоновые тела отсутствуют (0–0).

Анализ мочи (по Зимницкому) до начала лечения: таблица 2.

Данные инструментальных исследований

Рентгенография органов грудной клетки: норма.

Электрокардиография (ЭКГ): ритм синусовый. ЧСС 62/мин. ЭОС – вертикальная. Изменения миокарда нижней локализации. Гипертрофия левого желудочка.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: эхокартина увеличения и диффузных изменений печени, диффузных изменений поджелудочной железы, синусной кисты правой почки.

При обследовании в условиях свободного питьевого режима данных в пользу наличия мочевой инфекции не получено. Выявлены признаки дегидратации в виде повышения уровня натрия на фоне выраженного снижения плотности мочи, что соответствовало критериям диагностики НД. С учетом анамнестических данных (оперативное вмешательство), а также нормального уровня креатинина, СКФ и других показателей почечной функции десмопрессиновый тест с целью дифференциальной диагностики центрального и нефрогенного типов НД не проводился. Установлен диагноз ЦНД, назначена постоянная терапия таблетированной формой десмопрессина по 0,1 мг 2 раза/ сут, которая дала положительный эффект – исчезновение жажды и снижение объема выделяемой мочи в сутки.

Анализ мочи (по Зимницкому) на фоне лечения: таблица 3. В 3-й, 4-й, 6-й и 7-й порциях мочи не было.

Окончательный диагноз:

• основное заболевание: центральный несахарный диабет средней степени тяжести;
• сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа. Целевой уровень HbA1c <7,5%. Хроническая ишемия головного мозга 1 ст. Диабетическая дистальная симметричная полинейропатия. Экзогенно-конституциональное ожирение 1 степени, ИМТ 32,5 кг/м2. Хронический панкреатит вне обострения. Жировой гепатоз. Киста правой почки.

На основании выставленного диагноза рекомендовано продолжение терапии таблетированной формой десмопрессина в дозе 0,1 мг 2 раза/ сут под контролем клинических данных. Кроме того, продолжена сахароснижающая терапия под контролем показателей гликемии.

ОБСУЖДЕНИЕ

ЦНД характеризуется неконтролируемой полиурией и полидипсией, вызываемой дефицитом антидиуретического гормона, который, в свою очередь, должен активировать V2-рецепторы собирательных канальцев нефронов. Поскольку при развитии заболевания этот процесс нарушается, происходит нарушение гомеостаза, а именно массивная потеря жидкости, приводящая в конечном итоге к дегидратации организма и нарушению электролитного состава крови. В отсутствие лечения данное состояние может нести угрозу жизни пациента. Описанная клиническая ситуация демонстрирует редкий случай, при котором, несмотря на длительное манифестное течение заболевания, тяжелые выраженные проявления дегидратации и электролитные нарушения не развились только благодаря адекватному восполнению потерь жидкости нашей пациенткой. Основной проблемой для данной пациентки оказалось значительной ухудшение качества жизни из-за выраженной жажды и частого мочеиспускания в течение многих лет, что мешало ее профессиональной деятельности, бытовой жизни и т.д. В условиях современных возможностей медикаментозной компенсации заболевания данный клинический случай является казуистичным.

В настоящее время существует несколько лекарственных форм деспомпрессина, применяемых для лечения ЦНД: в виде таблеток для приема внутрь, интраназального спрея и подъязычных таблеток. Это позволяет выбрать наиболее подходящую форму для пациента, увеличить комплаентность и повысить возможность достижения клинической ремиссии заболевания. Режим дозирования препарата проводят по одному из алгоритмов: «средняя доза» и «по потребности». Обычно его назначают 2–3 раза/сут в начальной дозе 0,1 мг при использовании таблеток, 60 мкг – подъязычных таблеток, или 1–2 раза/ сут в начальной дозе 10 мкг (1 доза) при применении интраназального дозированного спрея и 5–10 мкг (1–2 капли) интраназальных капель [1]. При необходимости в дальнейшем дозу меняют в зависимости от клинических данных и в некоторых случаях лабораторных показателей. Следует иметь в виду, что самый опасный нежелательный эффект при приеме десмопрессина – задержка жидкости с развитием гипонатриемии; в этом случае рекомендован пропуск приема препарата до выделения светлой мочи и появления жажды [11].

В настоящее время накоплен большой опыт применения интраназальной формы десмопрессина. К недостаткам применения этой лекарственной формы относится вариабельность действия препарата и недостаточная длительность действия. В частности, по имеющимся данным, продолжительность действия после интраназального применения препарата колеблется от 8 до 24 ч для дозы 20 мкг и от 4 до 18 ч – для 10 мкг [12]. Ограничением для применения также служит патология слизистой оболочки носа – аллергический ринит, заложенность носа, отек и рубцовые изменения слизистой, инфекции верхних дыхательных путей. У каждого пациента отмечается вариабельность действия интраназального десмопрессина, что может затруднять подбор дозы. В то же время препарат не вызывает сложностей в применении, легко дозируется (в одной дозе 10 мкг действующего вещества), его использование не связано с приемом пищи. Интраназальный десмопрессин рассматривается как форма выбора для пациентов с ЦНД и сопутствующей патологией органов пищеварения, а также для больных в критическом состоянии.

Пероральная форма десмопрессина выпускается в виде таблеток по 0,1 и 0,2 мг. Доза подбирается индивидуально, составляет от 0,025 до 1 мг/сут при кратности приема 1–3 раза/сут и не зависит от возраста, массы тела больного, объема диуреза, функции почек или печени [2, 12]. Десмопрессин в форме таблеток необходимо принимать за 30–40 мин до еды или через 2 ч после. Одновременный прием пищи может снижать степень его всасывания из желудочно-кишечного тракта на 40%. С увеличением дозы степень абсорбции препарата уменьшается.

Сублингвальная форма десмопрессина выпускается в виде орального лиофилизата в дозировках 60, 120 и 240 мкг [13, 14]. Преимущества этой лекарственной формы – отсутствие необходимости запивать таблетку водой, возможность использования независимо от приема пищи, наличие различных дозировок, высокая биодоступность. Таблетку рассасывают под языком в течение 15 мин, что достаточно удобно для многих пациентов.

При необходимости смены одной формы десмопрессина на другую можно воспользоваться следующим ориентировочным пересчетом дозы: клиническая эффективность таблеток 0,2 мг равна 120 мкг подъязычных таблеток и эквивалентна 10 мкг интраназального спрея/капель [15].

Помимо заместительной терапии, при ЦНД необходимо обучение пациента соблюдению питьевого режима для снижения риска передозировки десмопрессина, водной интоксикации и гипонатриемии. Необходимо пить только при жажде, делать периодические паузы в приеме препарата (отсрочить последующую дозу) при полиурии, во время которой выводится избыточно накопленная жидкость, до возникновения чувства жажды. У пациентов без нарушения центра жажды возможна самостоятельная титрация дозы в зависимости от клинического течения. При наличии патологии центра жажды с нарушением чувствительности осморецепторов гипоталамуса титрация дозы должна происходить в условиях стационара под контролем натрия крови, массы тела и/или объема выделенной мочи [1, 15]. Таким пациентам обычно показан строгий индивидуальный питьевой режим.

Случай нашей пациентки примечателен тем, что больная на протяжении почти 20 лет не получала заместительной терапии, компенсировав это повышенным потреблением жидкости на фоне массивного диуреза. При этом у нее не было выявлено электролитных нарушений, больная не отмечала изменения состояния и плохого самочувствия, длительный период времени не имела выраженных проявлений полиурии и полидипсии. Декомпенсация, по-видимому, произошла при присоединении сахарного диабета 2 типа, характеризующегося полиурией на фоне гипергликемии и глюкозурии. Со временем состояние пациентки ухудшалось в виде нарастания полиурии и соответственно полидипсии, что существенно снизило качество жизни, в связи с чем она обратилась за помощью к эндокринологу.

С пациенткой была проведена беседа о необходимости продолжения регулярной заместительной терапии десмопрессином, разъяснены принципы коррекции дозы препарата, рекомендовано наблюдение врачом-эндокринологом по месту жительства. Обсуждены принципы соблюдения питьевого режима: пить только при жажде, избегать приема избыточных объемов жидкости (не более 300 мл за один прием с учетом жидкой пищи и продуктов, содержащих большое количество воды). Принимая во внимание наличие сахарного диабета 2 типа, ожирения, пациентке даны рекомендации по соблюдению принципов рационального питания с ограничением суточной калорийности, расширению физической активности, сахароснижающей терапии и регулярному самоконтролю гликемии.