Indexes of pro-inflammatory cytokines and hepsidin in case of anemia in chronic heart failure patients


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.2.56-65

Tkachenko E.I., Borovkova N.Yu., Borovkov N.N., Bakka T.E.

1) Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Nizhny Novgorod; 2) N.A. Semashko Nizhegorodsky Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod
Abstract. The aim of the study was to examine the indexes of proinflammatory cytokines (interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor (TNF-α)) and hepcidin in anemia pathogenetically associated with chronic heart failure (CHF).
Material and methods. The data of 873 patients with CHF were prospectively studied. Anemia was verified in 191 (22%) patients, in 96 of them (50,3%) it was pathogenetically associated with CHF (the main group). The control group consisted of patients with CHF without anemia (n=35), comparable in gender, age, and left ventricular ejection fraction (LVEF). The data of the study participants on the severity of CHF, chronic kidney disease (CKD), anemia were analyzed, the indicators of iron metabolism, erythropoietin, the concentration of IL-1β, IL-6, TNF-α and hepcidin in blood serum were determined.
Results. Anemia associated with CHF has been associated with CKD presence. In 42% of cases, it was accompanied by iron deficiency; in 58% of patients, iron deficiency was not found. It was revealed that in CHF anemia patients, pro-inflammatory cytokines and hepcidin are activated. High levels of IL-6, TNF-α, and hepcidin were associated with functional iron deficiency formation. An inverse correlation of cytokines and hepcidin with hemoglobin level was determined. The obtained results are confirming the importance of immune inflammation in the genesis of anemia in CHF patients.
Conclusion. Proinflammatory cytokines activation and hepcidin increase affect the anemia formation in CHF patients.
Keywords: chronic heart failure, anemia of chronic diseases, proinflammatory cytokines, interleukin-1β, interleukin-6, tumor necrosis factor-α, hepcidin, chronic kidney disease

К числу патологий, усугубляющих течение ХСН, относится анемия, распространенность которой, по разным данным, колеблется в пределах от 7 до 79% (1–4). Большинством исследователей анемия у больных с ХСН признана независимым фактором риска тяжелого течения и даже увеличения смертности от этого сердечно-сосудистого заболевания [5–6]. Известно, что ХСН сама по себе может вызывать анемию, которая в данном случае по своей сути является анемией хронического заболевания (АХЗ). Karla P.R. et al. показали, что патогенетически связанная, возникшая как следствие ХСН анемия вносит особый негативный вклад в течение сердечной недостаточности [7].

При изучении механизмов возникновения анемии у больных ХСН большое внимание уделялось роли почек, влиянию дефицита железа на фоне синдрома мальабсорбции и желудочно-кишечных кровотечений, вызванных приемом ацетилсалициловой кислоты, гемодилюции, снижению продукции эритропоэтина, непосредственной ишемии костного мозга из-за снижения насосной функции сердца и ряду ятрогенных факторов (воздействию ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов) [4, 8–18]. Вместе с тем некоторые патогенетические аспекты развития анемии у этой группы пациентов остаются до конца не ясными.

В последние годы активно обсуждается роль системного воспаления у больных ХСН, что основано на «цитокиновой» теории ее патогенеза [19]. Эти данные даже побудили исследователей к изучению эффективности применения антицитокиновых препаратов в дополнение к базисной терапии ХСН [20]. Например, в 2018 г. были опубликованы результаты исследования CANTOS, в котором приняли участие пациенты с ХСН после перенесенного инфаркта миокарда, имеющие повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ). На фоне дополнительной терапии канакинумабом (моноклональным антителом против интерлейкина-1β) они имели более низкую частоту повторных сердечно-сосудистых событий [21].

В ряде экспериментальных работ показано, что у больных ХСН отмечаются высокие показатели провоспалительных цитокинов (интерлейкина- 1β, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α и СРБ), участвующих в формировании АХЗ [22–23].

При этом в генезе анемии при ХСН до конца не ясна роль гепсидина – гормона со свойствами отрицательного регулятора обмена железа в организме. Вызывая деградацию ферропортина, он тем самым блокирует транспорт железа из ретикулоэндотелиальной системы в кровоток и всасывание его в энтероцитах («гепсидиновый барьер») [24–25]. Этот механизм способствует формированию функционального дефицита железа и резистентности пациентов к стандартной терапии анемии препаратами железа. В доступной литературе встречаются немногочисленные и противоречивые данные о роли провоспалительных цитокинов и гепсидина в генезе анемии у больных ХСН. В одних исследованиях замечена более низкая концентрация гепсидина у больных ХСН при наличии анемии и отсутствие взаимосвязи концентрации гепсидина и гемоглобина [26–27]. В других обсуждается увеличение уровня циркулирующего гепсидина при утяжелении ХСН и снижении гемоглобина [2]. При этом корреляции между содержанием интерлейкина-6 (ИЛ-6) и гепсидином не замечено [28].

Открытие белка гепсидина и клиническая значимость взаимодействия между ним и ферропортином стала причиной для выделения исследователями нового патофизиологического феномена «ось гепсидин – ферропортин» [29]. Это дало толчок к исследованию целого ряда препаратов для лечения АХЗ, нацеленных непосредственно на эту ось, которые служат дополнением к стандартной терапии анемии и способствуют снижению резистентности к препаратам железа. В настоящее время проводятся клинические и доклинические исследования антагонистов гепсидина: прямых ингибиторов гепсидина, веществ, препятствующих связыванию ферропортина с гепсидином, а также ингибиторов его экспрессии [25, 30]. Однако, несмотря на значительное внимание к молекуле гепсидина, ни одно из доклинических и клинических исследований на данный момент не затрагивает использование таргетных препаратов в лечении анемии у больных с ХСН.

В связи с изложенным можно констатировать, что роль цитокиновой активации и гепсидина при анемии у пациентов с ХСН до настоящего времени остается мало изученной. Это определило цель и задачи настоящей работы – изучить показатели провоспалительных цитокинов и гепсидина при анемии, патогенетически связанной с ХСН. Это может способствовать детализации механизма развития такой анемии с целью создания новых, безопасных и патогенетически обоснованных подходов к лечению.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе кардиологического отделения Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко в течение 12 мес (с 2016 по 2017 г.). Научная работа была одобрена локальным этическим комитетом Нижегородской государственной медицинской академии (протокол от 21.11.2016 № 15).

С целью определения частоты анемии и ее причин проспективно обследовано 873 больных с ХСН. Среди них анемией страдал 191 (22%) человек. У 95 (49,7%) таких пациентов причина снижения гемоглобина была установлена (постгеморрагические, дефицитные, анемии, связанные с воспалительными и онкологическими заболеваниями), и соответственно они были исключены из исследования. Другие 96 (50,3%) человек с ХСН и анемией имели снижение уровня гемоглобина, не связанное с каким-то известным этиологическим фактором. Это состояние было расценено как анемия при ХСН, и настоящая группа участников рассматривалась как основная в исследовании.

В группу контроля были включены пациенты с ХСН без анемии (n=35), сопоставимые по гендерному составу (р=0,45), возрасту (р=0,68) и показателю фракции выброса левого желудочка (р=0,08).

Этиологическими факторам ХСН в основной (n=96) и контрольной (n=35) группах были гипертоническая болезнь (ГБ) в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС) – у 71 (74%) и 19 (54,3%), ГБ – у 13 (13,5%) и 9 (25,7%), ИБС – у 10 (10,5%) и 6 (17,1%), дилатационная кардиомиопатия – у 2 (2%) и 1 (2,9%) человек соответственно.

Пациенты получали базисную патогенетическую и симптоматическую терапию ХСН в соответствии с актуальными на момент лечения рекомендациями, за исключением случаев непереносимости или противопоказаний к применению препаратов.

Всем больным проводилось стандартное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. ХСН оценивали по классификации В.Х. Василенко – Н.Д. Стражеско с дополнениями, функциональный класс (ФК) определяли по шкале оценки клинического состояния (ШОКС), согласно рекомендациям Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН, 2018). С целью верификации ХСН и оценки ее тяжести измеряли также концентрацию N-концевого фрагмента мозгового натрий-уретического пептида (NT-proBNP) [31–32].

Показатель гемоглобина оценивали по общему анализу крови с помощью анализаторного метода. Анемией считали уровни гемоглобина ниже 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин (WHO, 2011). Также определяли гематокрит, количество эритроцитов, эритроцитарные индексы: среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), средний объем эритроцита (MCV) [33].

Наличие и стадию ХБП устанавливали согласно рекомендациям KDIGO (2012).

Кроме этого, у пациентов исследовались концентрация эритропоэтина (ЭПО) сыворотки и показатели феррокинетики – сывороточное железо (СЖ) и сывороточный ферритин (СФ). Дефицит железа определяли при СФ <100 мкг/л; при СФ в интервале 100–300 мкг/л и СЖ ниже референсных значений железодефицит считали функциональным [34].

У 74 пациентов (54 в основной группе и 20 в группе контроля) количественно методом иммуноферментного анализа оценивали показатели цитокинового профиля (ИЛ-1β, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α; тест-система «Вектор БЕСТ», Россия) и гепсидина (тест-система Cloud-Clone Corporation, США).

Всем больным проводилось инструментальное обследование: электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях и эхокардиография (ЭхоКГ) на аппарате PHILIPS iE33 (Нидерланды). Оценивались следующие структурно-функциональные характеристики миокарда: фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ); размеры ЛЖ – конечный систолический размер (КСР), конечный диастолический размер (КДР), толщина межжелудочковой перегородки, толщина задней стенки ЛЖ, масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Исследуемых пациентов с ХСН разделяли в зависимости от состояния ФВ ЛЖ сердца: с сохранной ФВ (≥50% – ХСНсФВ), промежуточными значениями ФВ (40–49% – ХСНпФВ), низкой ФВ (<40% – ХСНнФВ) [31–32].

Для оценки размеров почек, состояния паренхимы проводили ультразвуковое исследование почек на сканере PHILIPS – EPIQ 5 (Нидерланды). Функциональное состояние почек оценивали с помощью определения сывороточного креатинина и расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (2011). Для исключения эрозивно-язвенных процессов желудка и двенадцатиперстной кишки проводили фиброгастродуоденоскопию на гастроинтестинальном видеоскопе OlympusGIF-Q 165 (Япония).

Критериями включения в исследование служили наличие симптомов ХСН в покое и/или при нагрузке; имеющиеся признаки систолической и/или диастолической дисфункции сердца по результатам эходопплеркардиографии; получение информированного согласия пациентов на участие в исследовании; возраст от 18 лет.

Из исследования исключали лиц, отказавшихся от участия в исследовании; пациентов с установленными причинами анемии; больных, получающих препараты железа на амбулаторном этапе в течение предыдущих 6 мес до рандомизации; больных с первичной патологией почек, тяжелой почечной недостаточностью, сахарным диабетом, алкогольной зависимостью и психическими заболеваниями, тяжелой степенью ожирения и кахексией; беременных женщин.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ (StatSoft; Statistica 12.0). Распределение величин оценивалось посредством критериев Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Количественные признаки, имеющие нормальное распределение, представляли в виде М±σ, где М – среднее арифметическое значение, σ – среднеквадратичное отклонение. Количественные признаки, имеющие ненормальное распределение, выражали в виде Ме [Q25; Q75], где Ме – медиана, Q25 и Q75 – первый (25%) и третий (75%) квартили соответственно. При нормальном распределении анализировали данные при помощи t-критерия Стьюдента (t). При непараметрическом распределении количественных признаков применялся U-тест Манна–Уитни (U), при мультигрупповом – критерий Краселла–Уоллиса (Н) с последующим использованием теста множественных сравнений. Взаимосвязь определяли посредством корреляционного анализа с помощью коэффициента корреляции Спирмена (ρ). Различие в независимых группах по качественным бинарным признакам проводилось с использованием таблиц сопряженности c использованием критерия χ², вычисленного по методу Пирсона. Различия считали статистически значимыми при р <0,05.

Клинико-демографическая характеристика пациентов основной группы и группы контроля представлена в таблице 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Больные основной группы имели легкую (63 человека – 65,6%) или среднюю (33 человека – 34,4%) степень тяжести анемии. Она имела нормоцитарный (MCV=87,71±6,07 фл), нормохромный (MCH=27,84±2,9 пг) характер. При этом гемоглобин у пациентов с анемией достоверно снижался при прогрессировании стадии (р=0,001) и ФК (р=0,0002) ХСН.

Больные с анемией при ХСН оказались достоверно более «тяжелыми», чем пациенты без анемии, за счет меньшего числа пациентов с ХСН I стадии и II ФК. Они имели более длительный сердечно-сосудистый анамнез, большее количество баллов по ШОКС и более высокую концентрацию NT-proBNP (см. табл. 1).

60-1.jpg (449 KB)

Выявлено, что среди пациентов с анемией при ХСН чаще встречалась ХБП: 80 против 63% в группе контроля (χ2=4,18; p=0,04). Об этом свидетельствовали показатели функционального состояния почек (см. табл. 1), которые были достоверно хуже у пациентов основной группы. Уровень гемоглобина у пациентов без ХБП был в среднем на 8,25 мл/ мин/1,73 м2 выше, чем при наличии признаков нарушения функции почек (p=0,01), и снижался по мере нарастания стадии ХБП (p=0,0007). Также обнаружено, что в основной группе уровень гемоглобина снижался при ухудшении функционального состояния почек по креатинину (ρ=-0,37; p <0,05), СКФ (ρ=0,58; p <0,05) и цистатину С (ρ=-0,50; p <0,05). В группе контроля подобных взаимосвязей обнаружено не было.

Уровень СЖ у пациентов с анемией при ХСН был умеренно снижен или нормальный. Он уменьшался по мере нарастания тяжести ХСН (р=0,005) и был ниже у лиц с ХБП (р=0,021). СФ в этой группе больных оказался нормальным или даже умеренно повышенным, причем был достоверно выше, чем у пациентов без анемии (см. табл. 1).

Было установлено, что 40 человек (42%) с ХСН имели дефицит железа. У 17 участников (18%) он был функциональным, а 56 человек (58%) имели анемию без дефицита железа. СФ у больных основной группы нарастал по мере прогрессирования ХСН по ШОКC (ρ=0,21; p <0,05), утяжеления анемии (ρ=-0,27; p <0,01) и снижения почечной функции по креатинину (ρ=0,28; p <0,01), цистатину С (ρ=0,34; p <0,05), СКФ (ρ=-0,28; p <0,01).

Пациенты с анемией при ХСН имели нормальные (71,4%) или умеренно повышенные (28,6%) показатели ЭПО – достоверно большие, чем среди больных без анемии. При этом повышенные значения ЭПО в основной группе ассоциировались с большей концентрацией фактора некроза опухоли-α (ФНО-α, р=0,01) и гепсидина (р=0,036).

Показатели цитокинового профиля (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) и гепсидин у пациентов с анемией при ХСН были значительно выше, чем у пациентов без анемии (табл. 2).

При этом ФНО-α и гепсидин достоверно нарастали по мере утяжеления ХСН по ФК (табл. 3).

61-1.jpg (590 KB)

Среди пациентов с анемией при ХСН обнаружена умеренная корреляция по показателям ИЛ-6 и гепсидина и значительная – по уровню ФНО-α с тяжестью ХСН (ШОКС). В основной группе наблюдалась также прямая взаимосвязь концентрации ФНО-α, гепсидина и ИЛ-1β с уровнем NT-proBNP. Обнаружено, что уровень ИЛ-6 достоверно нарастал по мере снижения ФВ ЛЖ. Интерес представляет и положительная корреляция ИЛ-6 с показателями размеров ЛЖ у больных с анемией (КДР, КСР, ИММЛЖ), ФНО-α – с ИММЛЖ, гепсидина – с КДР (табл. 4).

Обращает на себя внимание то, что у больных с анемией при ХСН и признаками ХБП в целом были выявлены достоверно более высокие показатели ИЛ и гепсидина, чем среди пациентов без ХБП (табл. 5).

Установлено, что уровень провоспалительных цитокинов и гепсидина сыворотки крови у пациентов основной группы увеличивался пропорционально снижению почечной функции: обнаружены прямые корреляции ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и гепсидина с цистатином С и отрицательная корреляция со СКФ, а также умеренная взаимосвязь уровней ИЛ-6, ФНО-α и гепсидина с концентрацией креатинина сыворотки (см. табл. 4). При этом у пациентов без анемии не было обнаружено подобных корреляций с маркерами почечной функции.

При сравнении показателей цитокинового профиля у пациентов с анемией при ХСН в зависимости от функционального характера дефицита железа определено, что функциональный железодефицит у них ассоциировался с достоверно большими концентрациями цитокинов (ИЛ-6 – р=0,04; ФНО-α – р=0,02) и гепсидина (р=0,004). Концентрации ФНО-α и гепсидина повышались пропорционально уровню СФ и обратно пропорционально уровню СЖ у пациентов с анемией при ХСН.

Также выявлена умеренная отрицательная корреляция между концентрацией гемоглобина с ИЛ-6 и значительная – между ФНО-α и гепсидином с гемоглобином. При увеличении уровня ИЛ-1β концентрация гемоглобина также хоть и не выраженно, но достоверно уменьшалась (см. табл. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

Анемия, патогенетически связанная с ХСН, регистрировалась в половине случаев всех анемических состояний у этих больных. Для нее была характерна легкая и умеренная степень тяжести и нарастание тяжести с прогрессированием ХСН. Развитие анемии при ХСН было взаимосвязано с нарушением функционального состояния почек: в подавляющем большинстве случаев (80%) она наблюдалась при наличии ХБП. Уровень гемоглобина прогрессивно снижался при увеличении креатинина и цистатина С в сыворотке крови, а также уменьшении СКФ. Результаты исследования наглядно проиллюстрировали прочные взаимопотенциирующие связи между течением и прогрессированием ХСН, анемией и снижением почечной функции. Это дополняет и соотносится с другими литературными данными [11, 35, 36].

Надо отметить, что в настоящем исследовании анемия при ХСН характеризовалась как наличием, так и отсутствием дефицита железа. При этом железодефицит у таких больных в половине случаев был функциональным. Согласно нашим данным, 58% пациентов вовсе не имели дефицита железа, что соотносится с данными Н.И. Соломахиной с соавт. [1]. Дополнительно нами было выявлено, что увеличение степени тяжести ХСН в сочетании с нарастанием почечной дисфункции негативно влияло на феррокинетические процессы у больных с анемией при ХСН и ассоциировалось с развитием функционального дефицита железа, что, в свою очередь, способствовало формированию АХЗ и сочетанию АХЗ с железодефицитом у таких больных. Это имеет важное прикладное значение в плане дифференциального подхода к лечению и избегания необоснованного назначения препаратов железа в отсутствие его дефицита.

Нами определено, что пациенты с анемией при ХСН имели нормальные или несколько повышенные значения ЭПО. Кроме того, оказалось, что для пациентов с уровнем ЭПО, превышающим референсные значения, были характерны более высокие концентрации ФНО-α и гепсидина. Эти данные не противоречат результатам некоторых работ, которые продемонстрировали увеличение уровня эндогенного ЭПО при утяжелении ХСН и рассматривали анемию как результат относительного дефицита ЭПО, неадекватного степени анемии, и относительной ЭПО-резистентности, возникающих, вероятно, на фоне цитокиновой активации [18, 37]. Подобные закономерности до настоящего времени полностью не изучены.

Согласно полученным нами результатам, у пациентов с анемией при ХСН отмечались достоверно более высокие уровни провоспалительных цитокинов и гепсидина, чем у пациентов с нормальным уровнем гемоглобина. Их концентрация нарастала по мере утяжеления ХСН и снижения насосной функции сердца. Показатели цитокинового профиля были взаимосвязаны с показателями структурных характеристик миокарда (КДР, КСР, ММЛЖ), что свидетельствовало о взаимосвязи уровня провоспалительных цитокинов сыворотки крови и ремоделирования миокарда при анемии. Это дополняет данные литературы о значимой роли воспалительного компонента в патогенезе ХСН [38].

Также нами установлено наличие более высокой концентрации показателей цитокинового профиля гепсидина среди пациентов с анемией при ХСН и признаками ХБП и наличие отрицательной корреляции этих показателей с маркерами почечной функции. Это позволяет предположить наличие роли почек в формировании цитокиновой активации и возникающей на его фоне АХЗ у больных с ХСН.

Немаловажным в понимании механизма развития анемии, патогенетически связанной с ХСН, оказалось то, что функциональный дефицит железа у больных сердечной недостаточностью ассоциировался с более высокими концентрациями ИЛ-6, ФНО-α и гепсидина. При этом показатели ФНО-α и гепсидина нарастали параллельно формированию функционального железодефицита (снижению СЖ и повышению СФ). Это, в свою очередь, закономерно отражалось на уровне гемоглобина у больных с ХСН и анемией. Таким образом, получалось, что по мере утяжеления ХСН и снижения функции почек у этих больных цитокиновая активация вызывала увеличение образования гепсидина, который способствовал формированию функционального дефицита железа и развитию АХЗ. Эти данные могут свидетельствовать о непосредственной его роли в секвестрации железа и формировании АХЗ у пациентов с ХСН, что дополняет сведения, полученные в исследовании на мышиных моделях [39].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование показало нарастание концентрации провоспалительных цитокинов и гепсидина у пациентов с анемией при ХСН по мере утяжеления ХСН и ухудшения почечной функции, а также их корреляцию с уровнем гемоглобина. Это свидетельствует о роли иммунного воспаления и гепсидина при формировании анемии, патогенетически ассоциированной с ХСН. Взаимосвязь показателей цитокинового профиля и гепсидина с маркерами работы почек указывают на вклад почек в эти механизмы.

Понимание внутренних патогенетических аспектов развития анемии у больных с ХСН имеет высокую ценность. Анемия при ХСН является потенциально устранимым состоянием, которое влияет на течение ХСН, прогноз и качество жизни таких пациентов. Вместе с тем часто такая анемия является резистентной к лечению препаратами железа, что обусловлено влиянием белка гепсидина на фоне нарастания цитокиновой активации.

Уточнение роли цитокиновой активации и гепсидина в генезе анемии у больных с ХСН будет способствовать детализации механизма ее развития и пониманию воздействия этого белка на организм в целом; это может стать предпосылкой к созданию новых, безопасных и патогенетически обоснованных подходов к лечению. Возможно, в обозримом будущем именно подключение антицитокиновой терапии, антагонистов гепсидина, ингибиторов его экспрессии и ингибиторов связывания гепсидина с ферропортином к стандартной терапии станет ключевым аспектом в лечении АХЗ у больных ХСН и улучшит реакцию пациентов не только на парентеральные, но и пероральные препараты железа.


Literature



  1. Соломахина Н.И., Находнова Е.С., Беленков Ю.Н. Анемия хронических заболеваний и железодефицитная анемия: сравнительная характеристика показателей феррокинетики и их связь с воспалением у больных ХСН в пожилом и старческом возрасте. Кардиология. 2018; S8: 58–64. [Solomakhina N.I., Nakhodnova E.S., Belenkov Y.N. Anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: Comparative characteristics of ferrokinetic parameters and their relationship with inflammation in late middle-aged and elderly patients with CHF. Kardiologiya = Cardiology. 2018; S8: 58–64 (In Russ.)]. doi: https://dx.doi.org/10.18087/cardio.2472.

  2. Соломахина Н.И., Находнова Е.С., Гитель Е.П., Ю.Н. Беленков. Гепсидин и его связь с воспалением у больных с анемией хронических заболеваний на фоне ХСН в пожилом и старческом возрасте. Кардиология. 2018; S2: 4–11. [Solomakhina N.I., Nakhodnova E.S., Gitel E.P., Belenkov Y.N. Hepcidin and its relationship with inflammation in old and older patients with anemia of chronic disease associated with CHF. Kardiologiya = Cardiology. 2018; S2: 4–11 (In Russ.)]. doi: https://dx.doi.org/10.18087/cardio.2457.

  3. Ларина В.Н. Анемия в практике врача-терапевта: новый взгляд на старую проблему. РМЖ. 2019; 12: 44–50. [Larina V.N. Anemia in the practice of a general practitioner: a new look at an old problem. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian medical journal. 2019; 12: 44–50 (In Russ.)].

  4. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure. Circulation. 2002; 106(17): 2194–99. doi: 10.1161/01.cir.0000035653.72855.bf.

  5. Pozzo J., Fournier P., Delmas C. et al. Absolute iron deficiency without anemia in patients with chronic systolic heart failure is associated with poorer functional capacity. Arch Cardiovasc Dis. 2017; 110(2): 99–105. doi: 10.1016/j.acvd.2016.06.003.

  6. Wienbergen H., Pfister O., Hochadel M. et al. Long-term effects of iron deficiency in patients with heart failure with or without anemia: the RAID-HF follow-up study. Clin Res Cardiol. 2019; 108(1): 93–100. doi: 10.1007/s00392-018-1327-y.

  7. Karla P.R., Collier Т., Cowie M.R. et al. Haemoglobin concentration and prognosis in new cases of heart failure. Lancet. 2003; 362(9379): 211–12. 10.1016/S0140-6736(03)13912-8.

  8. Enjuanes C., Bruguera J., Grau M. et al. Iron status in chronic heart failure: impact on symptoms, functional class and submaximal exercise capacity. Rev Esp Cardiol. 2016; 69(3): 247–55. doi: 10.1016/j.rec.2015.08.018.

  9. Стуклов Н.И. Дефицит железа и анемия у больных хронической сердечной недостаточностью. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017; 5: 651–660. [Stuklov N.I. Iron deficiency and anemia in patients with chronic heart failure. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii = Rational pharmacotherapy in cardiology. 2017; 5: 651–660 (In Russ.)]. doi: https://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2017-13-5-651-660.

  10. Hoes M.F., Grote Beverborg N., Kijlstra J.D. et al. Iron deficiency impairs contractility of human cardiomyocytes through decreased mitochondrial function: Impaired contractility in iron-deficient cardiomyocytes. Eur J Heart Fail. 2018; 20(5): 910–19. doi: 10.1002/ejhf.1154.

  11. Резник Е.В., Никитин И.Г. Кардиоренальный синдром у больных с сердечной недостаточностью как этап кардиоренального континуума (часть I): определение, классификация, патогенез, диагностика, эпидемиология (обзор литературы). Архивъ внутренней медицины. 2019; 1: 5–22. [Reznik E.V., Nikitin I.G. Cardiorenal syndrome in patients with chronic heart failure as a stage of the cardiorenal continuum (part I): definition, classification, pathogenesis, diagnosis, epidemiology. Arkhiv vnutrenney meditsiny = Archive of internal medicine. 2019; 1: 5–22 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.20514/2226-6704-2019-9-1-5-22.

  12. Боровкова Н.Ю., М.В. Буянова, В.В. Терехова с соавт. Особенности аспирин-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта у больных хронической ишемической болезнью сердца и возможные пути их коррекции. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020; 2: 42–48. [Borovkova N.Yu., Buyanova M.V., Terekhova V.V. et. al. Aspirin-induced gastrointestinal lesions in patients with chronic coronary artery disease: special aspects and therapeutic options. Kardiovasculyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular therapy and prevention. 2020; 2: 42–48 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2-2463.

  13. Мареев В.Ю., Гиляревский С.Р., Мареев Ю.В. с соавт. Согласованное мнение экспертов по поводу роли дефицита железа у больных с хронической сердечной недостаточностью, а также о современных подходах к его коррекции. Кардиология. 2020; 1: 99–106. [Mareev V.Yu., Gilyarevskiy S.R., Mareev Y.V. et. al. Position Paper. The role of iron deficiency in patients with chronic heart failure and current corrective approaches. Kardiologiya = Cardiology. 2020; 1: 99–106 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18087/cardio.2020.1.n961.

  14. Atkinson M.A., Furth S.L. Anemia in children with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2011; 7(11): 635–41. doi: 10.1038/nrneph.2011.115.

  15. Lipsic E., van der Meer P. Erithropoietin, iron, or both in heart failure: FAIR-HF in perspective. Eur J Heart Fail. 2010; 12(2): 104–05. doi: 10.1093/eurjhf/hfp196.

  16. Androne A.S., Katz S.D., Lund L. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation. 2003; 107(2): 226–29. doi: 10.1161/01.cir.0000052623.16194.80.

  17. shani A., Weinhandl E., Zhao Z. et. al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia, and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(3): 391–99. doi: 10.1016/j.jacc.2004.10.038.

  18. Montero, D., Haider T., Flam A.J. Erythropoietin response to anaemia in heart failure. Eur J Prev Cardiol. 2019; 26(1): 7–17. doi: 10.1177/2047487318790823.

  19. Perticone M., Zito R., Miceli S. et al. Immunity, inflammation and Heart Failure: their role on cardiac function and iron status. Front. Immunol. 2019; 10: 2315. doi:10.3389/fimmu.2019.02315

  20. Adamo L., Rocha-Resende C., Prabhu S.D. Reappraising the role of inflammation in heart failure. Nat Rev Cardiol. 2020; 17(5): 269–85. doi:10.1038/s41569-019-0315-x

  21. Ridker P.M., Libby P., MacFadyen J. G. et. al. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Eur Heart J. 2018; 39(38): 3499–507. doi: 10.1093/eurheartj/ehy310.

  22. Захидова К.Х. Выбор оптимальной терапии при коррекции анемического синдрома у больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология. 2018; 1: 25–31. [Zakhidova K.Kh. The choice of optimal therapy for the correction of anemic syndrome in patients with chronic heart failure. Kardiologiya = Cardiology. 2018; 1: 25–31 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18087/cardio.2018.1.10076.

  23. Fraenkel P.G. Anemia of inflammation: A review. Med Clin North Am. 2017; 101(2): 285–96. doi: 10.1016/j.mcna.2016.09.005.

  24. Gardenghi S., Renaud T. M., Meloni A. et al. Distinct roles for hepcidin and interleukin-6 in the recovery from anemia in mice injected with heat-killed Brucella abortus. Blood. 2014; 123(8): 1137–45. doi: 10.1182/blood-2013-08-521625.

  25. Katsarou A., Pantopoulos K. Hepcidin therapeutics. Pharmaceuticals (Basel). 2018; 11(4): 127. doi: 10.3390/ph11040127.

  26. Matsumoto M., Tsujino T., Lee-Kawabata M. et.al. Iron regulatory hormone hepcidin decreases in chronic heart failure patients with anemia. Circ J. 2010; 74(2): 301–06. doi: 10.1253/circj.cj-09-0663.

  27. Divakaran V., Mehta S., Yao D. et al. Hepcidin in anemia of chronic heart failure. Am J Hematol. 2011; 86(1): 107–09. doi: 10.1002/ajh.21902.

  28. van der Puten K., Jie K.E., van den Broek D. et al. Hepcidin-25 is a marker of the response rather than resistance to exogenous erythropoietin in chronic kidney disease/chronic heart failure patients. Eur J Heart Fail. 2010; 12(9): 943–50. doi: 10.1093/eurjhf/hfq099.

  29. Ginzburg Y.Z. Hepcidin-ferroportin axis in health and disease. Vitam Horm. 2019; 110: 17–45. doi: 10.1016/bs.vh.2019.01.002.

  30. Arezes J., Foy N., McHugh K. et al. Erythroferrone inhibits the induction of hepcidin by BMP6. Blood. 2018; 132(14): 1473–77. doi: 10.1182/blood-2018-06-857995.

  31. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2016: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37(27): 2129–200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.

  32. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т. с соавт. Клинические рекомендации ОССН – РКО – РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. 2018; S6: 8–158. [Mareev V.Yu., Fomin I.V., Ageev F.T. et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology. Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine guidelines for heart failure: Chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiya = Cardiology. 2018; S6: 8–158 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18087/cardio.2475.

  33. Всемирная организация здравоохранения. Концентрации гемоглобина для диагностики анемии и оценки ее тяжести. (WHO/NMH/NHD/MNM/11.1). 2011. Доступ: https://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin_ru.pdf (дата обращения – 01.02.2021). [World Health Organization. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. (WHO/NMH/NHD/MNM/11.1). 2011. Available at: https://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin_ru.pdf (date of access – 01.02.2021) (In Russ.)].

  34. World Health Organization. Serum ferritin concentrations for the assessment of iron status and iron deficiency in populations. (WHO/NMH/NHD/MNM/11.2). 2011. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/85843/WHO_NMH_NHD_MNM_11.2_eng.pdf?ua=1 (date of access – 01.02.2021).

  35. Wagner J., Knaier R., Infanger D. et al. Functional aging in health and heart failure: the COmPLETE Study. BMC Cardiovasc Disord. 2019; 19(1): 180. doi: 10.1186/s12872-019-1164-6.

  36. Minamisawa M., Miura T., Motoki H. et al. Prognostic impact of сardio-renal-anemia syndrome in patients at risk for heart failure. Circulation. 2017; 136: A14876.

  37. Nagai T., Nishimura K., Honma T. et al. Prognostic significance of endogenous erythropoietin in long-term outcome of patients with acute decompensated heart failure: Endogenous erythropoietin in acute heart failure. Eur J Heart Fail. 2016; 18(7): 803–13. doi: 10.1002/ejhf.537.

  38. Затонский С.А. Патогенетическое значение цитокинов при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза и влияние кардиоваскулярной терапии на иммунологические показатели. Современные проблемы науки и образования. 2013; 6: 607–616. [Zatonsky S.A., Kastanyan A.A. The pathogenetic significance of cytokines in chronic heart failure of ischemic genesis and the effect of cardiovascular therapy on immunological parameters. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya = Modern problems of science and education. 2013; 6: 607–616 (In Russ.)].

  39. Nicolas G., Chauvet C., Viatte L. et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest. 2002; 110(7): 1037–44. doi: 10.1172/JCI15686.


About the Autors


Ekaterina I. Tkachenko, postgraduate student of the Department of hospital therapy and general medical practice named after V.G. Vogralik, Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 603005, Nizhny Novgorod, 10/1 Minin and Pozharsky Sq. Tel.: +7 (915) 944-00-68. E-mail: etkachenko.doc@gmail.com. ORCID: 0000-0003-4767-4945
Natalia Yu. Borovkova, MD, associate professor, professor of the Department of hospital therapy and general medical practice named after V.G. Vogralik, Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 603005, Nizhny Novgorod, 10/1 Minin and Pozharsky Sq. Tel.: +7 (910) 382-20-73. E-mail: borovkov-nn@mail.ru
Nikolay N. Borovkov, MD, professor, professor of the Department of hospital therapy and general medical practice named after V.G. Vogralik, Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 603005, Nizhny Novgorod, 10/1 Minin and Pozharsky Sq. Tel.: +7 (910) 382-20-72. E-mail: borovkov-nn@mail.ru
Tatiana E. Bakka, acting head of the cardiology Department, N.A. Semashko Nizhegorodsky Regional Clinical Hospital. Address: 603126, Nizhny Novgorod, 190 Rodionova Str. Тел.: +7 (987) 399-53-86. E-mail: medic.89@list.ru


Бионика Медиа