В настоящее время в мире 703 млн человек в возрасте 65 лет и старше [1] и 422 млн человек моложе 65 лет страдают сахарным диабетом (СД) [2].

Самым частым осложнением СД является диабетическая полиневропатия – комплекс клинических и субклинических синдромов, который характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон. Ее распространенность, по данным разных авторов, составляет от 30 до 90% [3–5]. Ведущим фактором риска развития диабетической полиневропатии выступает длительность СД, другими значимыми факторами считаются возраст, курение, рост, ожирение, уровень триглицеридов и артериальная гипертензия [5].

КАРДИАЛЬНАЯ АВТОНОМНАЯ НЕВРОПАТИЯ КАК ПРЕДМЕТ ОСОБОГО ВНИМАНИЯ

К распространенным и часто недостаточно диагностируемым осложнениям СД относится кардиальная автономная невропатия (КАН). Она ассоциируется с повышенной смертностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), хроническим заболеванием почек у пациентов с СД, но, несмотря на эти неблагоприятные последствия, часто остается нераспознанной в течение длительного периода [6]. Обычно это связано с тем, что заболевание протекает бессимптомно до самых поздних стадий [7, 8].

Одно из самых ранних проявлений КАН – бессимптомное нарушение частоты сердечных сокращений (ЧСС), которое в дальнейшем переходит в тахикардию в покое (90–130 уд./мин) [9]. Фиксированный пульс и невосприимчивость ЧСС к дыханию связаны с полной сердечной денервацией и тяжелой КАН [10].

Таким образом, ЧСС в состоянии покоя можно использовать как диагностический и прогностический инструмент у пациентов с СД после исключения других причин тахикардии [11]. Кроме того, исследование, проведенное среди 11 400 пациентов с СД2, позволило заключить, что тахикардия в покое связана с повышенным риском смерти и осложнений ССЗ. Однако осталось неясно, был ли этот повышенный риск прямым результатом более высокого ЧСС в состоянии покоя или просто маркером других неблагоприятных факторов, которые могут определять плохой прогноз [12].

Снижение толерантности к физической нагрузке – еще одно клиническое проявление КАН. При этом снижается реакция сердца и артериального давления (АД) на физическую активность, в связи с чем у пациентов с КАН ЧСС нельзя использовать в качестве показателя интенсивности выполнения упражнений [13].

Ортостатическая гипотензия определяется как снижение систолического АД (САД) >20 мм рт.cт. или диастолического АД (ДАД) >10 мм рт.ст. после перехода тела из положения лежа на спине в положение стоя и считается поздним признаком КАН. Симптомы могут включать слабость, головокружение, а в тяжелых случаях обмороки. Некоторые лекарства, назначаемые пациентам с СД, например диуретики, сосудорасширяющие средства, трициклические антидепрессанты и инсулин, могут усугубить эти симптомы [14].

Удлинение интервала QT – еще одно частое проявление КАН, с которым часто связаны аритмия и внезапная смерть [15].

Среди других проявлений КАН следует выделить скрытую ишемию миокарда и ССЗ, кардиомиопатию, осложнения со стороны нижних конечностей, хроническую болезнь почек, анемию [16].

ВЛИЯНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА НА ТЕЧЕНИЕ COVID-19 У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

Пациент пожилого возраста с СД в период пандемии COVID-19 требует от врача повышенного внимания, так как коронавирус наносит наибольший урон именно пожилым людям и больным диабетом. Такие пациенты с большей вероятностью будут нуждаться в дорогостоящем лечении в отделениях интенсивной терапии, дольше оставаться в больнице и иметь большую вероятность умереть от COVID-19 [17, 18]. Зарегистрированные показатели летальности значительно разнятся от исследования к исследованию. Так, во французском исследовании показатели летальности среди 1317 госпитализированных больных COVID-19 с СД (88,5% с СД 2 типа) составили 10,6% к 7-му дню госпитализации. Сочетание таких исходов, как смерть и интубация трахеи для вспомогательной искусственной вентиляции легких, в течение 7 дней после госпитализации достигло величины 29% [19]. Отметим, что у пациентов с COVID-19, не относящихся к пожилым людям и не имеющим СД, зарегистрированные во всем мире показатели летальности значительно ниже. По состоянию на май 2020 г., самый высокий уровень летальности был в Европе – 9,6%, за ней следовали Северная Америка (5,9%) и Азия (3,5%) [20]. Для сравнения: летальность при тяжелом сезонном гриппе составляет всего 0,1% [21].

Установленные причины более частых осложнений COVID-19 у пожилых людей и людей с СД включают гликемическую нестабильность, нарушение Т-клеточного ответа и уже существующие сопутствующие заболевания (например, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек) [22]. К предполагаемым причинам относят хроническое воспаление низкой степени (связанное с повышенным содержанием цитокинов) и факторы, связанные с проникновением вируса (например, экспрессия ангиотензинпревращающего фермента-2) [23].

Недавно было высказано предположение, что питание частично отвечает за большие различия в показателях смертности от COVID-19, наблюдаемые между странами (и даже внутри них) [24]. Питание может повлиять на способность иммунной системы защищаться от вирусных инфекций [25, 26]. В китайском исследовании, включившем 182 пожилых человека в возрасте ≥65 лет с COVID- 19, с помощью шкалы мини-оценки питания было показало, что 52,7% из них «недоедают» и еще 27,5% «подвержены риску недоедания». Также было установлено, что СД служит независимым фактором риска недоедания (отношение шансов (ОШ) 2,12; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,92–3,21; p=0,006) [27].

ПРЕДПОСЫЛКИ И ПОСЛЕДСТВИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА B12

В настоящее время зарегистрировано более 40 исследований, посвященных роли микронутриентов при COVID-19 [28]. Однако большинство из них сосредоточено на витаминах C, D и цинке, тогда как влияние дефицита витамина B12 на течение COVID-19 пока остается неясным.

Между тем дефицит витамина В12 – довольно распространенное состояние. Так, оно ассоциировано со старостью: о дефиците В12 сообщают 15% пожилых людей в США и Европе. Это связано, в частности, с мальабсорбцией цианокобаламина (например, при злокачественной анемии и атрофическом гастрите) [29–31], плохим питанием, диетой, основанной на овощах [32], или повышенной потерей витамина через почки и кишечник [33, 34].

Во всем мире дефицит витамина B12 связан с СД. Исследование в первичном звене здравоохранения США [35] продемонстрировало, что 22% амбулаторных пациентов имели подтвержденный дефицит витамина B12. В другом, поперечном, исследовании 550 больных СД 2 типа, проведенном в четырех центрах первичной медико-санитарной помощи в Нидерландах, распространенность гиповитаминоза B12 составила 28,1% [36]. В пилотном исследовании 56 пожилых пациентов с СД 2 типа в Сингапуре также было показано, что 43% участников страдали дефицитом витамина B12, причем 75% из них имели сопутствующую гипергомоцистеинемию [37].

Какие факторы рассматриваются в качестве причин развития дефицита витамина B12 при СД? Существуют доказательства связи гиповитаминоза B12 с приемом метформина [38, 39], который, как известно, часто назначается для лечения СД2. Сообщается, что этот сахароснижающий препарат нарушает кальцийзависимую абсорбцию цианокобаламина в кишечнике; при этом было установлено, что назначение кальция полностью изменяет эту ситуацию [40].

Дефицит витамина B12 представляет собой уже существующий риск для пожилых лиц и пациентов с СД из-за возможных неблагоприятных нейрокогнитивных и гематологических последствий [41]. В настоящее время американское [38] и сингапурское [42] руководства по лечению СД2 (2017) рекомендуют при использовании метформина периодическое измерение уровня B12 и при необходимости добавление этого витамина, особенно у пациентов с анемией или периферической невропатией. Однако, к сожалению, эти коварные, трудно распознаваемые, поздние и часто необратимые последствия дефицита B12, равно как и соответствующие рекомендации, не соответствуют принципам ежегодного скрининга, который был предложен еще 50 лет назад для пациентов с СД2 [43]. Действительно, регулярный скрининг на метформин-ассоциированный дефицит B12 при диабете все еще отсутствует; проведенный в Ирландии аудит 241 истории болезни в 2019 г. (как в рамках первичной, так и специализированной помощи) показал, что 56 (23%) пациентов никогда не проходили скрининг на уровень цианокобаламина [44].

Частое использование больными СД2 ингибиторов протонной помпы или антагонистов H2-рецепторов, особенно в качестве вспомогательных средств, снижающих кислотность желудочного сока при терапии аспирином (средство вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий при СД), также может снизить способность всасывания витамина B12 из пищи [45, 46].

Как известно, диабету часто сопутствует ожирение, которое обратно пропорционально связано с уровнями витамина B12 и фолиевой кислоты, а также напрямую – с уровнем гомоцистеина [47, 48]. Национальная репрезентативная выборка из 9075 взрослых в США показала значительно более высокие шансы развития ожирения (индекс массы тела ≥30 кг/м2) при более низких квартилях уровня B12 (P <0,001) [47]. В другом исследовании, включавшем 1462 беременных корейских женщины, была выявлена стойкая отрицательная корреляция между индексом массы тела и фолатами в сыворотке крови в середине и на поздних сроках беременности (p=0,001 и 0,024 соответственно). Датское исследование 118 пациентов в 2018 г. показало положительную корреляцию индекса массы тела с гомоцистеином (p=0,005) [48]. Что касается висцерального ожирения, то в исследовании «случай–контроль» (45 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени по сравнению с 30 здоровыми людьми из контрольной группы) была обнаружена значительная отрицательная корреляция уровней B12 как с уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ), так и со степенью заболевания печени; также в случаях болезни наблюдались значительно более низкие уровни B12 по сравнению с контролем (p <0,05) [49].

Гомоцистеин является метаболическим последствием дефицита B12 (а также дисбаланса фолиевой кислоты). Как и неблагоприятные осложнения COVID-19, гомоцистеин также связан с мужским полом [50] и более высокими уровнями D-димера (маркер тромбоза и коагулопатии) [51]. Гомоцистеин представляет собой провоспалительную аминокислоту, которая работает идентично, но все же независимо от интерферона-гамма, способствуя развитию сосудистого воспаления, опосредованного моноцитами [52].

Витамин B12 выполняет важные функции (через одноуглеродный метаболизм) в клеточном и гуморальном иммунитете [53]: они реализуются через взаимодействие между цианакобаламином, фолиевой кислотой и гомоцистеином в отношении синтеза ДНК, клеточной регуляции и восстановления организма. Японское исследование [54] продемонстрировало, что пациенты с дефицитом B12 (n=11), по сравнению с группой контроля (13 лиц без гиповитаминоза B12), имели статистически более высокое соотношение CD4+/CD8+ (p <0,05), более низкую активность NK-клеток (p <0,01); также у них наблюдалось снижение количества CD8+ клеток (цитотоксических Т-клеток; p <0,01) и лимфопения (p <0,01). Все эти маркеры указывают на снижение иммунитета. После двухнедельного введения B12 (с использованием метилкобаламина 500 мкг/сут) в обеих группах пациентов наблюдалось значительное улучшение по показателям лейкопении (p <0,05), лимфопении (p <0,05), количеству CD8+ клеток (p <0,05) и активности NK-клеток (p <0,01). Даже у здоровых людей в контрольной группе отмечался лучший иммунный профиль после введения B12, на что указывало увеличение количества лимфоцитов и CD8+ клеток (p <0,05). Это может служить свидетельством в пользу противовирусного/иммунологического действия B12 при его уровнях за пределами обычно принятых диапазонов. Авторы утверждают, что цианокобаламин предотвращает апоптоз лимфоцитов, особенно клеток CD8+ [54].

Таким образом нормальные уровни витамина В12 у человека являются непременным условием сохранения здоровья, в том числе у пациента с СД и диабетической полиневропатией. Поэтому применение цианокобаламина и других нейротропных витаминов у данной категории пациентов можно считать оправданным.

ПРИМЕНЕНИЕ ВИТАМИНОВ ГРУППЫ B ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ

Нейромультивит – комбинированный препарат, включающий высокие дозы витаминов группы В (тиамина, пиридоксина, цианокобаламина). Давно доказано, что нейротропные витамины группы B обладают способностью повышать скорость проведения возбуждения по нервным волокнам, а также оказывать умеренное анальгетическое действие [55].

Витамины В1 и В6, потенцируя физиологическое действие друг друга, оказывают положительное влияние на нервную, нервно-мышечную и сердечно-сосудистую системы. Витамин В12 (цианокобаламин) участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кислоты.

Сочетание тиамина, пиридоксина и витамина В12 определяет клинические эффекты Нейро­мультивита, в основе которых лежат следующие механизмы:

• влияние на энергетический и углеводный обмен: тиамин в первую очередь регулирует расщепление глюкозы и участвует в качестве кофермен­та в окислительных процессах, регулирует протекание пентозофосфатного цикла и синтез нуклеиновых кислот, повышает утилизацию глюкозы тканями;
• влияние на белковый обмен и синтез биогенных аминов и нейротрансмиттеров: фосфорилированная форма витамина В6 – пиридоксаль-5’-фосфат – кофермент этих реакций;
• одновременное применение высоких доз витаминов группы B способствует регенерации поврежденных нервов. Так, тиамин посредством усиления энергообеспечения в форме АТФ поддерживает аксоплазматический транспорт, пиридоксин участвует в синтезе транспортных белков, а цианкобаламин обеспечивает доставку жирных кислот для клеточных мембран и миелиновой оболочки [56].

Фармакологические эффекты Нейромультивита включают нейротрофическое, регенеративное, антиоксидантное, нейромодуляторное, анальгезирующее, противовоспалительное действие. В одной ампуле (2 мл) инъекционной формы препарата содержится 100 мг витамина В1 (тиамина гидро­хлорида), 100 мг В6 (пиридоксина гидрохлорида), 1 мг В12 (цианокобаламина) [57]. Применение формы Нейромультивита для внутримышечного введения позволяет быстро достичь необходимых концентраций тиамина, пиридоксина и цианокобламина в крови пациента и тем самым обеспечить своевременное редуцирование симптомов полиневропатии путем влияния на ее патогенетические механизмы [58]. Нейромультивит при внутримышечном применении вводят глубоко, по 1 ампуле ежедневно в течение первых 5–10 дней; далее переходят на более редкие инъекции (2–3 раза в неделю в течение 2–3 нед) или на пероральную форму. Нейромультивит в таблетках назначают по 1 таблетке 1–3 раза/сут курсом не более 4 нед.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ранняя диагностика диабетической полиневропатии, в том числе КАН, имеет определяющее значение для успешной терапии, поскольку существует предположение, что денервация сердечно-сосудистой системы может быть обратимой, если диагностируется вскоре после ее начала. Целью лечения диабетической полиневропатии в целом и КАН в частности является контроль симптомов или замедление ее прогрессирования. Современные методы терапии основаны на комбинации нефармакологических и фармакологических подходов, включая изменение образа жизни, интенсивный гликемический контроль и лечение основных факторов риска, таких как гиперлипидемия и артериальная гипертония [59].