В настоящее время весь мир продолжает жить в условиях распространения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), которой 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) присвоила статус пандемии. Учитывая огромную клиническую и социальную значимость заболевания, ведущие научные журналы публикуют большое количество информации о влиянии штамма severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) на макроорганизм. Приводятся данные об особенностях течения заболевания, новых аспектах диагностики и лечения, выборе алгоритмов помощи заразившимся лицам.

С первых случаев, зарегистрированных в г. Ухань (Китай), была очевидна высокая тропность вируса к органам дыхания, однако вскоре выявилась тенденция к мультиорганному поражению. Одной из наиболее частых коморбидных патологий у пациентов с COVID-19 являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1]. Это может быть объяснено как широким распространением кардиоваскулярной патологии в популяции в целом, так и рядом особенностей самого вируса. Негативное влияние SARS-CoV-2 на развитие сердечно-сосудистой патологии de novo стало очевидно уже в первые месяцы пандемии. Ряд авторов предложил новое понятие для обозначения кардиологических проявлений инфекции: острый COVID-19-ассоциированный сердечно-сосудистый синдром (acute COVID-19 cardiovascular syndrome, ACovCS), описывающий широкий спектр сердечно-сосудистых и тромботических осложнений [2]. Предложено два возможных фенотипа заболевания («кардиальный» и смешанный, «пульмонокардиальный»), в рамках которых ССЗ становятся первичным феноменом при COVID-19 или вторичны по отношению к повреждению легких [3].

В связи с высокой частотой сочетания ССЗ и SARS-CoV-2 профессиональные сообщества (в том числе и Российской кардиологическое общество) выпустили рекомендации по диагностике и лечению кардиоваскулярной патологии в условиях распространения инфекции [4, 5]. Принимая во внимание большое количество статей, освещающих пандемию, в настоящем обзоре рассматриваются наиболее актуальные вопросы ведения пациентов с COVID-19 и сопутствующими ССЗ.

COVID-19 И МИОКАРДИАЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ

Острое повреждение миокарда при инфицировании SARS-CoV-2, проявляющееся как миокардитоподобный синдром, часто связано со снижением фракции выброса левого желудочка в отсутствие органического изменения коронарных артерий. Этот синдром нередко осложняется различными аритмиями, сердечной недостаточностью с гемодинамической нестабильностью или без нее, кардиогенным шоком [2]. Такие осложнения могут внезапно возникнуть в любой момент госпитализации, но чаще регистрируются уже после улучшений в респираторном статусе пациента [3]. Подобные изменения объясняются возможным прямым повреждающим воздействием SARS-CoV-2 на перициты, кардиомиоциты и фибробласты, так как ранее была продемонстрирована прямая клеточная вирусная инфекция миокарда и клеток в проводящих путях сердца на примере SARS-CoV-1 [6].

Однако чаще обсуждается опосредованное воздействие COVID-19 на сердечно-сосудистую систему в результате системного воспалительного процесса, особенно при развитии «цитокинового шторма», вызванного дисбалансом неконтролируемого и дисфункционального иммунного ответа Т-хелперных клеток 1 и 2 типа, с выбросом избыточного количества воспалительных медиаторов и цитокинов/хемокинов, которые вызывают некроз и апоптоз клеток миокарда [6, 7]. Повреждению кардиомиоцитов способствуют также дыхательная дисфункция и гипоксия, приводящие к окислительному стрессу, внутриклеточному ацидозу и повреждению митохондрий, микроваскулярное повреждение вследствие гипоперфузии [5]. Стоит учитывать воздействие COVID-19 на рецепторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) 2. Непосредственно связываясь с АПФ2, вирус SARS-CoV-2 приводит к уменьшению его экспрессии. Таким образом происходит увеличение концентрация ангиотензина II, оказывающего вазоконстрикторное и проатеросклеротическое действие, и, напротив, уменьшение концентрации ангиотензина 1-7, обладающего кардиопротективными свойствами [8].

Биомаркером острого повреждения миокарда, как известно, служит тропонин, значительное повышение которого установлено даже у пациентов без анамнеза ССЗ и клинических признаков инфаркта миокарда (ИМ) [9]. Так, уровень сердечных тропонинов, по данным различных источников, был выше 99 перцентиля у 8–12% пациентов с COVID-19, а у пациентов в критическом состоянии, особенно с сопутствующими ССЗ, в 23–33% случаев [10]. Предпринимались неоднократные попытки выяснить прогностическую ценность этих изменений. Согласно данным метаанализа, включавшего данные 1341 пациента, госпитализированных с 01.12.2019 по 15.08.2020, у больных с неблагоприятными исходами (госпитализация в отделение интенсивной терапии, сатурация кислорода <90%, инвазивная механическая вентиляция и внутрибольничная летальность) распространенность повышенного уровня тропонина I достигала 51% (690/1341) [11]. По данным других авторов, при нормальном уровне тропонина T госпитальная летальность у больных без ССЗ составляла 7,62%, при сопутствующих ССЗ – 13,33%, а при повышенном уровне тропонина Т – 37,50 и 69,44% соответственно. Также увеличение уровня тропонина ассоциировано с повышением С-реактивного белка (фактора системного воспаления) и натрийуретических пептидов (маркеров миокардиального дистресса) [9].

COVID-19 И ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ

Патогенез взаимосвязи различных сценариев острого коронарного синдрома (ОКС) и SARS-CoV-2 сложен и неоднозначен. Широко обсуждается роль поражения сосудистого эндотелия при инфицировании, что приводит к его дисфункции с последующей гиперкоагуляцией и формированием микро- и макротромбозов [12]. Усугубляя данный вариант поражения, воздействие вируса и вызванное им воспаление могут привести к нестабильности имеющейся атеросклеротической бляшки. Это особенно актуально на фоне развивающейся гипоксии, усиления анаэробных процессов, внутриклеточного ацидоза, оксидативного стресса, эндотелиального повреждения и гиперкоагуляции с реализацией атеротромботического сценария ИМ 1 типа [2, 9]. Кроме того, уровень циркулирующего интерлейкина-6 (ИЛ-6) – вероятного биомаркера высокой летальности при COVID-19 – выступает одним из ключевых воспалительных факторов атеротромбоза [13]. Однако в большинстве случаев ОКС не связан со значимым обструктивным поражением коронарного русла или интракоронарным тромбозом, т.е. чаще развивается ИМ 2 типа. Так, в ряде работ показана смертность от острого ИМ, обусловливающая до 40% общей смертности при SARS-CoV-2, а острое повреждение миокарда, интерпретированное как ИМ 2 типа, установлено у 7–30% инфицированных [14].

Развитие ИМ 2 типа возможно из-за классического дисбаланса между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой, метаболического стресса, нарушений гемодинамики, которые свойственны любой тяжелой интоксикации (тахикардия, гипо- или гипертония). На этом фоне возникает чрезмерная активация симпатической нервной системы (СНС) со стресс-индуцированным выбросом катехоламинов, которые приводят к вазоспазму, гипоперфузии/ишемии миокарда и жизнеугрожающим аритмиям [15].

Учитывая развивающуюся у больных COVID- 19 гиперкоагуляцию, пациенты, ранее перенесшие оперативные вмешательства на коронарных артериях, попадают в группу повышенного риска развития тромбоза стентов и шунтов (ИМ типа 4б или 5) [2, 9]. Безусловно, развитие различных вариантов ОКС возможно не только из-за последствий инфицирования, но также на фоне неадекватного контроля сопутствующих кардиоваскулярных факторов риска в условиях пандемии, когда пациенты сознательно ограничивают визиты в поликлиники из-за риска заражения.

Принимая во внимание описанное ранее увеличение тропонина I/T, необходимо тщательно проводить дифференциальную диагностику вирус-индуцированного повреждения миокарда и ИМ (1 или 2 типа) у пациентов с COVID-19. Неточная постановка диагноза ИМ может привести к необоснованному проведению коронароангиографии, что увеличивает риск возможных осложнений, без позитивного влияния на клиническую ситуацию и прогноз заболевания. В связи с этим результаты определения уровня тропонина необходимо интерпретировать в контексте клинической картины, ориентируясь на комплекс клинических признаков: типичных симптомов, изменений по данным электрокардиографии (ЭКГ), нарушений локальной сократимости левого желудочка, характерных осложнений в виде нарушений ритма и острой сердечной недостаточности [5].

COVID-19 И АРИТМИИ

Высокая частота возникновения аритмий при инфицировании имеет многофакторный характер. Предпосылками к развитию нарушений ритма служат гипоксемия как результат острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), миокардит или миокардиальное повреждение, выраженная воспалительная реакция (в том числе развитие «цитокинового шторма»), гиперкатехоламинемия, электролитные и метаболические нарушения (в первую очередь гипокалиемия, генез которой связывают с воздействием вируса на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему), вероятность прямой вирусной инвазии, осложнение развивающегося ОКС и/или прием препаратов, удлиняющих интервал QT [16]. Ранние сообщения из Уханя показали, что аритмии регистрировались примерно у 17% госпитализированных, при этом в отделениях интенсивной терапии их частота возрастала до 44% [14].

Наиболее часто у больных с COVID-19 регистрируются предсердные аритмии, особенно фибрилляция предсердий (ФП). По данным различных авторов, рецидивы пароксизмальной ФП выявлялись у 23–33% всех госпитализированных, особенно с тяжелым течением COVID-19 (сепсис, ОРДС). Впервые возникшие пароксизмы фиксировались у 10%, наличие таковых в анамнезе отмечали до 13% выживших и до 24,5% скончавшихся лиц [14, 17, 18]. Неоднократно отмечено, что ФП ассоциируется с худшими исходами у пациентов с острым респираторным заболеванием. До «эры SARS-CoV-2» у госпитализированных с впервые возникшими пароксизмами во время ОРДС и тяжелой пневмонии смертность была выше по сравнению с аналогичными пациентами без пароксизмальной аритмии [19].

Следует отметить, что вероятность развития ФП значительно увеличивается при артериальной гипоксемии, особенно у людей пожилого возраста, которые уже имеют либо большое количество факторов риска, либо коморбидность по ССЗ [20, 21]. Отдельная проблема заключается в том, что в условиях локдауна снизилось количество амбулаторных обращений пациентов, например, с ФП – до 47% [22]. Кроме того, была выявлена тенденция возрастания риска остановки сердца вне больницы во время пандемии. Это может быть связано с инфицированием COVID-19, стрессом или задержками в обращении за медицинской помощью пациентов с ССЗ [23, 24].

Несмотря на то что желудочковые нарушения ритма при COVID-19 встречаются реже (до 6–7%), выявление таких нарушений также имеет большое значение, поскольку обсуждается роль повреждения миокарда, миокардита или ИМ в их развитии. В подобной ситуации особенно важно определение сердечного тропонина, поскольку при нормальном уровне этого биомаркера частота жизнеугрожающих желудочковых аритмий составляет не более 6%, а при гипертропонинемии возрастает почти в 2 раза и достигает 11,5% [9].

В контексте инфицирования SARS-CoV-2 немаловажную проблему представляет ведение пациентов с наследственными нарушениями сердечного ритма (синдромом удлиненного или укороченного интервала QT, синдромом Бругада) ввиду исходно повышенного риска жизнеугрожающих аритмий, в частности, желудочковой тахикардии типа «пируэт». Так, пациенты с удлиненным интервалом QT 2 типа (в результате снижения калиевого тока, протекающего через канал hERG, кодируемый геном KCNH2) могут иметь более высокий риск, чем при 1 типе (угнетение калиевого канала, кодируемого геном KCNQ1) [25]. В связи с этим, кроме рутинной ЭКГ в 12 отведениях и трансторакальной эхокардиографии, изучения уровня кардиомаркеров, полезным может быть определение уровня калия в биохимическом анализе крови [5, 26].

Разумеется, прогноз зависит от конкретной аритмии, сопутствующей патологии, а также тяжести течения COVID-19 (в случаях легкого и среднетяжелого течения инфекции он более благоприятный) [4]. Указанные данные получены в основном на примере госпитализированных пациентов, поэтому частота возникновения нарушений ритма сердца среди всех инфицированных на данный момент остается неизученной. По этой причине возрастает значение различных вариантов дистанционного контроля ЭКГ.

COVID-19 И ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) активно вовлечена в патогенез новой коронавирусной инфекции: ведущий механизм инфицирования – проникновение SARS-CoV-2 в клетку-хозяина через экзопептидазу рецепторов АПФ2, экспрессированных в легких, сердце и почках. S-белок (спайк-белок) вируса, взаимодействуя со структурами рецептора АПФ2, вызывает его дисрегуляцию и дисфункцию связанных ферментных систем. Указанный дисбаланс усугубляет повреждение легочной ткани за счет вазоконстрикции и повышения проницаемости сосудов малого круга, вызывает задержку натрия и воды, активацию СНС, усиление пролиферативного эффекта в виде гипертрофии и фиброза, оказывает провоспалительное действие, усиливает оксидативный стресс [27]. Если иммунная система не в состоянии справиться с COVID-19, то вирус активно реплицируется с использованием внутриклеточного АПФ2, а затем при выходе во внеклеточное пространство разрушает клетку-хозяина. Как следствие, метаболический путь ангиотензина не ингибируется. Это обстоятельство только усугубляет инфекционный процесс и развитие воспаления, а «цитокиновый шторм» в конечном итоге нарушает функционирование не только респираторного тракта, но потенциально может вызвать полиорганную недостаточность. Для людей, страдающих ССЗ и сахарным диабетом, наиболее опасно инфицирование SARS-CoV-2: при этих заболеваниях метаболический путь ангиотензина является избыточным, а воздействие вируса значительно усиливает течение сопутствующих заболеваний и с большей вероятностью может привести к тяжелому течению и даже смерти [28].

В указанном контексте ранее ставился вопрос о целесообразности приема ингибиторов АПФ и сартанов, поскольку они служат препаратами базисной терапии у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью. В начале пандемии возникали споры по вопросу применения этих лекарственных средств, однако в настоящее время доказано, что отказ от них существенно увеличивает угрозу сердечно-сосудистых катастроф (ИМ, инсульта). Поэтому рекомендуется продолжать терапию, которая должна быть скорректирована с учетом клинического состояния и параметров гемодинамики [5]. Такая позиция объясняется еще и тем, что АГ и другие ССЗ повышают риск осложнений, требующих перевода пациентов в отделения реанимации, и/или летального исхода [29]. В частности, патологическое повышение уровня тропонина у больных COVID-19 и АГ выявляют в 2,5 раза чаще, чем у больных без таковой (59,8 и 23,4%; p <0,001), а в сочетании с ИБС ‒ в 4,9 раза чаще (29,3 и 6%; p <0,001) [30]. В свою очередь, неадекватный контроль уровня артериального давления способствует чрезмерной активации иммунной системы. Так, ИЛ-6, который может выступать предиктором неблагоприятных исходов при COVID-19, – один из ключевых цитокинов в инициации иммуновоспалительного ответа при АГ [31].

Еще одна группа широко используемых в кардиологии лекарственных средств с давно доказанными плейотропными эффектами – статины. Их влияние на прогноз у больных SARS-CoV-2 оказалось в центре внимания сразу по нескольким причинам [32, 33]. Во-первых, учитывая вовлеченность эндотелия в патогенез коронавирусной инфекции, улучшение эндотелиальной функции артериального русла, в частности, в коронарных артериях, представляется очень интересным направлением терапии. Доказано, что в результате сложных взаимосвязанных реакций, в том числе путем активации протеинкиназы непосредственно в эндотелиальных клетках, фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота (NO), его продукция на фоне терапии статинами возрастает. Немалую роль играет и влияние статинов на оксидативный стресс: NO и радикал кислорода химически нейтрализуют друг друга, а возрастание локальной концентрации радикала уменьшает количество биологически активного NO, чему потенциально могут препятствовать рассматриваемые препараты [32].

Во-вторых, принимая во внимание формирование микро- и макротромбов при инфицировании SARS-CoV-2, важную роль играет влияние статинов на агрегацию тромбоцитов: свойства их мембран улучшаются при снижении содержания липопротеидов низкой плотности. Посредством воздействия на продукцию эндотелием NO возможно ингибирование агрегации тромбоцитов независимо от уровня холестерина. Также на фоне статинотерапии снижается экспрессия тканевого фактора (одного из основных инициаторов внутрисосудистого свертывания), подавляется агрегация тромбоцитов через уменьшение образования тромбоксана А2, что закономерно угнетает чувствительность тромбоцитов к проагрегантным воздействиям [32, 33].

Наконец, противовоспалительные свойства статинов также имеют большое значение, особенно в контексте инфицирования SARS-CoV-2, эндотелиита и «цитокинового шторма». Многие ССЗ характеризуются нарастанием маркеров системного воспаления – ИЛ и фактора некроза опухоли (ФНО), которые выступают предикторами прогрессирование заболевания и смерти. Угнетение высвобождения NO и высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) ведут к повышенной адгезии ряда молекул, облегчению миграции лейкоцитов через эндотелий и инфильтрации сосудов нейтрофилами/макрофагами. Именно чрезмерная выработка ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-1β лежит в основе тяжелых пневмоний и «цитокинового шторма» при COVID-19, причем повышенный уровень ИЛ-6 при госпитализации рассматривается как сильный предиктор внутрибольничной смертности [34]. Так, в исследовании клеточных культур (модель цитокин-опосредованного взаимодействия гладкомышечных клеток сосудов человека и мононуклеарных клеток) симвастатин, аторвастатин, флувастатин и правастатин снижали продукцию ИЛ-6 на 53, 50, 64 и 60% соответственно, хотя клинически значимого снижения концентрации его циркулирующего пула не наблюдалось [35].

Несомненно, липидный обмен играет важную роль в воспалении, поскольку цитокины являются производными липидов, а липиды в свою очередь – важными элементами клеточных мембран, которые помогают интернализировать вирус и облегчают дальнейшую репликацию и транскрипцию. Есть данные, что высокий уровень холестерина в тканях способствует эндоцитозу SARS-CoV-2 в клетке-хозяине [36]. Уже давно установлено снижение уровня провоспалительных цитокинов и уменьшение концентрации в плазме крови СРБ на фоне приема статинов независимо от уровня холестерина. Исследования in silico во время пандемии продемонстрировали, что эти препараты обладают энергией связывания с основной протеазой коронавируса – ключевым ферментом SARs-CoV-2, причем даже большей, чем у ингибиторов протеазы или полимеразы. Было высказано предположение, что плейотропное действие статинов включает ингибирование негативных эффектов, связанных с чрезмерной активацией РААС [37].

Конечно, без проведения многоцентровых рандомизированных исследований указанная информация не может быть использована как новое показание для применения статинов, однако многочисленные публикации свидетельствуют о лучших исходах у пациентов, которые до инфицирования SARs-CoV-2 принимали эти препараты по кардиологическим показаниям. По итогам ретроспективного исследования почти 14 000 пациентов, госпитализированных в 21 больницу провинции Хубэй (Китай), 1219 получали статины (аторвастатин – 83,2%). У лиц, применявших эти препараты ранее, был ниже риск смерти и частота развития ОРДС, им реже требовались механическая вентиляция легких и перевод в отделения реанимации и интенсивной терапии [36].

По данным других авторов, прием статинов до госпитализации был ассоциирован с уменьшением риска развития тяжелой формы COVID-19 на 50% в сравнении с теми, кто эти препараты не принимал. Также у данной группы пациентов наблюдалось более быстрое восстановление [38]. В то же время существует ряд публикаций, авторы которых не вы­явили каких-либо значимых преимуществ у инфицированных лиц, принимавших статины [39]. В связи с этим лечение статинами рекомендуется продолжать, если они были назначены ранее, или назначать вновь с учетом стандартных показаний, противопоказаний и лекарственных взаимодействий [5].

Таким образом, воздействие вируса SARS-CoV-2 и других патогенных факторов, обладающих токсическим, провоспалительным и прокоагулянтным эффектами, приводит к декомпенсации сопутствующих ССЗ, увеличивая госпитальную летальность. Инфекция может провоцировать острое поражение миокарда и другие новые кардиоваскулярные осложнения. Поэтому необходимо структурированное и системное изучение статинов, обладающих описанными выше достоинствами, для получения большей доказательной базы их использования в условиях пандемии. Проведение крупных рандомизированных испытаний могло бы определить роль этой группы лекарственных средств в лечении пациентов с COVID-19 и постковидным синдромом.