Pathology of the musculoskeletal system in inflammatory bowel diseases


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.7.50-57

Kozlova I.V., Kudishina M.M., Bykova A.P., Krylova Yu.S.

1) V.I. Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 2) I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia
Abstract. The frequency of pathology of the musculoskeletal system against the background of inflammatory bowel diseases (IBD) reaches 40%. The aim of the study was to assess the frequency, clinical, biochemical, and radiological features of axial (ankylosing spondylitis) and peripheral arthropathy type I, biochemical markers of bone metabolism disorders, and bone mineral density (BMD) parameters in comparison with the phenotype, clinical features, and morphometric characteristics of CD3-immunopositive colonocytes in patients with Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC).
Material and methods. The study included 157 patients with UC and 37 patients with CD. In patients with ankylosing spondylitis in IBD, a quantitative assessment of the general state of health was performed using the BASDAI questionnaire, the combined ASDAS index of CRP, and the functional activity of patients using the DFI index. Structural changes in the musculoskeletal system were verified by X-ray examination of the sacroiliac joint, spine, and large joints. To assess the biochemical markers of BMD, the levels of tartrate-resistant acid and alkaline phosphatase, and ionized calcium were determined in the blood serum. Instrumental methods included densitometry with the determination of the T-score. The results of morphometric and immunohistochemical studies were taken into account with the assessment of the quantitative density of CD3-positive colonocytes of the epithelium and the own plate of the colon mucosa.
Results and conclusion. Pathology of the musculoskeletal system in IBD was diagnosed in 48,6% of patients with CD and in 14% of patients with UC. Bowel disease debuted as arthropathy in 2,5% of patients with UC and in 13,5% of patients with CD. For peripheral arthropathies of type I on the background of IBD, non-erosive changes in the articular surfaces without joint deformity were characteristic. Osteopenic syndrome was detected in 8,2% of patients. In UC, the risk factors for osteopenia were a recurrent course of the disease with a history of 3–5 years; in CD, terminal ileitis with a history of up to 1 year, a recurrent course. In 3,1% of cases, osteopenia is associated with steroid-dependent forms of IBD. Osteopenic syndrome in IBD was also associated with an increase in the quantitative density of CD3-positive colonocytes in the epithelium and in the self-plate of the colon mucosa. In patients with ankylosing spondylitis on the background of CD, the maximum increase in these parameters was observed.
Keywords: inflammatory bowel diseases, ulcerative colitis, Crohn’s disease, CD3-positive colonocytes, osteopenic syndrome, ankylosing spondylitis, peripheral arthropathies I type

Медико-социальное значение язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК), объединенных в группу воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), определяется неуклонным ростом частоты и распространенности этих болезней в структуре гастроэнтерологической патологии [1]. В последние годы в группу ВЗК включен микроскопический колит [2]. Нередко ВЗК дебютируют патологией опорно-двигательного аппарата [3], которая может быть как связана [4, 5], так и не связана с активностью основного заболевания [6] либо становиться следствием метаболических нарушений [7]. Несвоевременная верификация кишечного воспаления, отсроченная базисная терапия, развитие осложнений, инвалидизация определяют ВЗК как проблему не только медицинскую, но и социальную [8].

К патологии опорно-двигательного аппарата, связанной с активностью ВЗК, относят анкилозирующий спондилит (АС) и периферические артропатии I типа [9].

Остеопенический синдром при ВЗК чаще рассматривают как следствие метаболических нарушений, реже в связи с системным воспалением [10, 11]. Одним из критериев активности иммунного воспаления при ВЗК служит количественная плотность колоноцитов эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки (СОТК), иммунопозитивных к CD3 [12]. Сведения о связи количественных маркеров иммунного кишечного воспаления и патологии опорно-двигательного аппарата при ВЗК единичны [13].

Цель исследования – изучить частоту, клинические, биохимические и рентгенологические особенности осевой (анкилозирующий спондилит) и периферической артропатии I типа при БК и ЯК, биохимические маркеры нарушений костного метаболизма и показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в сопоставлении с фенотипом, клиническими особенностями и морфометрическими характеристиками колоноцитов, иммунопозитивных к CD3.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено в дизайне простого открытого одномоментного нерандомизированного исследования. В исследование были включены 194 пациента с ВЗК (157 пациентов с ЯК и 37 с БК), находившихся на обследовании и лечении в гастроэнтерологическом отделении Саратовской городской клинической больницы № 5 и терапевтическом отделении Саратовской городской клинической больницы № 32 им. В.И. Разумовского в 2016–2019 гг. (клиническая база кафедры терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии). Критерии включения: пациенты с ВЗК в возрасте от 18 до 65 лет; наличие внекишечных проявлений ВЗК (анкилозирующий спондилит, периферические артропатии I типа, остеопенический синдром); подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения: сопутствующие заболевания органов сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, мочевыделительной системы в фазе обострения; беременность; дивертикулярная болезнь кишечника; микроскопический колит; острые и хронические кишечные инфекции и паразитарные инвазии ЖКТ; неоплазия любой локализации; прием лекарственных средств, влияющих на костный метаболизм, за исключением препаратов базисной терапии.

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского (протокол от 05.06.2018 № 10).

Средний возраст пациентов с ЯК (n=157) составил 44 {33; 60} года, пациентов с БК (n=37) – 47,76±15,12 лет. В группу сравнения вошли 30 пациентов с ВЗК без внекишечных проявлений (15 мужчин, 15 женщин) в возрасте 43,3±10,6 лет. Группу контроля составили 30 практически здоровых лиц (15 мужчин, 15 женщин) в возрасте 41,3±11,3 лет.

Верификация ВЗК соответствовала клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России [14, 15]. Анкилозирующий спондилит и периферические артропатии I типа были диагностированы совместно с ревматологами в соответствии с клиническими рекомендациями Ассоциации ревматологов России от 2016 г. [16, 17]. Проводилась количественная оценка общего состояния здоровья с использованием опросника BASDAI [18], характеризующего клиническое состояние пациентов (наличие боли, припухлости и скованности в суставах) с помощью аналоговых шкал. Значение комбинированного индекса ASDASСРБ отражало активность анкилозирующего спондилита [19]. Оценка функцио­нальной активности пациентов проводилась с использованием индекса DFI [20]. Структурные изменения костно-суставного аппарата выявлялись при рентгенологическом исследовании крестцово-подвздошного сочленения, позвоночника и крупных суставов (Philips, США, 2012).

Для оценки биохимических маркеров МПКТ в сыворотке крови определяли концентрации тартрат-резистентной кислой и щелочной фосфатазы, ионизированного кальция. Инструментальная оценка МПКТ включала денситометрию с определением показателя T-score методом двухэнергетического сканирования (Calscan, Швеция, 2008) [21].

Оценка клинико-эндоскопической и морфологической активности ВЗК выполнялась на основании клинических, эндоскопических, морфологических критериев [22, 23]. Всем пациентам делали колоноскопию (фиброколоноскоп Pentax FC-38LV, Япония, 2016) со взятием колонобиоптатов из ректосигмоидного отдела толстой кишки, а также из визуально измененных участков СОТК. Общеморфологическое исследование осуществляли с помощью светового микроскопа с увеличением ×200 [24]. Выполняли иммуногистохимическое исследование колонобиоптатов и морфометрический анализ количественной плотности колоноцитов, иммунопозитивных к CD3 (Clone 4B12, DAKO). Морфометрию CD3-иммунопозитивных клеток проводили путем подсчета количества иммунопозитивных клеток в эпителии и СОТК во всем препарате (в 5 полях зрения), исключая зоны лимфоидных фолликулов, с расчетом среднего значения количества CD3-иммунопозитивных клеток в одном поле зрения. Для оценки и клинической интерпретации полученные результаты умножали на 5, получая таким образом среднее значение количественной плотности CD3-иммунопозитивных колоноцитов на 1 мм2 СОТК. За нормальное значение принят показатель от 7 до 9 CD3-иммунопозитивных колоноцитов на 1 мм2 площади слизистой оболочки толстой кишки [25]. Морфологические и морфометрические исследования проводились в НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта при участии ассистента кафедры патологической анатомии с патологоанатомическим отделением НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта к.м.н. Ю.С. Крыловой.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программ Microsoft Office Excel 2016 и R-Studio Version 1.1.383. Использовались критерии Колмогорова–Смирнова, Шапиро–Уилка. Сравнение групп независимых данных проводилось посредством t-критерия Стьюдента и критериев Вилкоксона, χ-квадрата Пирсона с поправкой Йетса (χ2). Критерии Пирсона и Спирмена применялись для корреляционного анализа (критический уровень значимости установлен в p <0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для целенаправленного выявления патологии опорно-двигательного аппарата у пациентов был использован опросник Д.И. Абдулганиевой с соавт. (2018) [26]. С учетом результатов опроса после консультации ревматолога внекишечные проявления со стороны опорно-двигательного аппарата были выявлены у 48,6% пациентов с БК и у 14% с ЯК. Больные с патологией опорно-двигательного аппарата были разделены на следующие группы:

  • • ЯК + периферические артропатии I типа (n=13);
  • • БК + анкилозирующий спондилит (n=5);
  • • БК + периферические артропатии I типа (n=6).

К периферическим артропатиям I типа относили серонегативные артриты тазобедренных (1,3% пациентов с ЯК и 5,4% с БК), коленных (5,1% пациентов с ЯК и 8,1% с БК), локтевых (1,9% пациентов с ЯК и 2,7% с БК) суставов.

Средний возраст пациентов с ЯК и периферическими артропатиями I типа (n=13) составил 57,5±13,3 лет, с БК и периферическими артропатиями I типа (n=6) – 48,3±11,9 лет, с БК и АС (n=5) – 54±6,7 лет. При этом больные из группы с ЯК + периферические артропатии I типа значимо старше пациентов группы БК + периферические артропатии I типа (r=0,42; р=0,036).

Особенности анамнеза пациентов с ВЗК и патологией опорно-двигательного аппарата представлены в таблице 1.

53-1.jpg (131 KB)

У 2,5% пациентов с ЯК и у 13,5% с БК заболевание кишечника дебютировало артропатией. После верификации ВЗК в течение первого года периферические артропатии I типа значимо чаще развивались при БК, чем ЯК (р=0,044).

При периферических артропатиях I типа боли в тазобедренных суставах отмечали 1,3% пациентов с ЯК и 5,4% с БК. Для болей в коленных суставах аналогичные показатели составили 5,1 и 8,1% соответственно, для болей и припухлости локтевых суставов – 1,9 и 2,7% соответственно. При этом 4,5% пациентов с ЯК и 13,5% пациентов с БК связывали усиление суставного синдрома с атакой ВЗК. Анкилозирующий спондилит был выявлен только у пациентов с БК, характеризовался болями в позвоночнике и крестцово-подвздошном сочленении, утренней скованностью в суставах и позвоночнике длительностью более 30 мин.

При рентгенологическом исследовании крупных суставов больных с ВЗК и периферическими артропатиями I типа были обнаружены изменения в виде околосуставного остеосклероза крестцово-подвздошных сочленений без признаков (15,4% пациентов с ЯК ) и с признаками сужения суставной щели (16,6% пациентов с БК), сужение суставной щели коленных суставов с незначительным склерозом субхондральной кости (30,8% пациентов с ЯК, 33,2% с БК), сужение суставной щели тазобедренных суставов (7,7% пациентов с ЯК, 38,5% с БК), сужение суставной щели локтевых суставов (15,4% пациентов с ЯК). Выявленные нами изменения совпадают с описанными в литературе [27].

У пациентов с анкилозирующим спондилитом при БК индекс BASDAI составил 5,3±0,8, индекс ASDASСРБ – 2,6±0,2; это отражало высокую активность заболевания позвоночника. При рентгенологическом исследовании крестцово-подвздошного сочленения были обнаружены 2-я (8,1%) и 3-я (5,4%) стадии сакроилеита. При рентгенографии позвоночника диагностированы квадратизация поясничных и нижнегрудных позвонков (10,6%), околосуставной остеосклероз (13,5%). При анкилозирующем спондилите на фоне БК оценка функциональной активности установила ограничение непрофессиональной деятельности (II функциональный класс) у 5,4% пациентов и частично профессиональной деятельности (III функциональный класс) – у 8,1%.

Особенности анамнеза пациентов с остеопеническим синдромом при ВЗК представлены в таблице 2.

После верификации заболевания кишечника остеопения при БК чаще развивалась в течение первого года. При ЯК остеопения чаще выявлялась через 3–4 года после верификации кишечной патологии. При анализе остеопении с учетом локализации БК было установлено, что у 4 из 5 пациентов с БК имелся терминальный илеит. Остеопению у этих больных можно объяснить нарушением процессов активного и пассивного транспорта кальция в кишечнике [28]. Изменение концентрации ионизированного кальция в крови как маркера остеопении при рецидивирующем течении ВЗК, вероятно, связано с повторными курсами стероидов [14, 15]. Нами выявлены корреляции средней силы между содержанием ионизированного кальция и рецидивирующим течением заболевания (r1=0,47, р1=0,038 для ЯК; r2=0,44, р2=0,043 для БК). Также определены корреляционные связи этого показателя со стероидозависимостью (r1=0,47, р1=0,038 для ЯК; r2=0,44, р2=0,043 для БК).

54-1.jpg (379 KB)

Результаты денситометрии с определением показателя T-score методом двухэнергетического сканирования при ВЗК представлены в таблице 3.

У пациентов с внекишечными проявлениями ВЗК выявлены значимые изменения показателя T-score. Обращает на себя внимание, что денситометрические признаки снижения МПКТ при БК встречались чаще, чем при ЯК, однако эти различия не имели статистической значимости.

Одной из универсальных причин развития воспалительных и метаболических изменений при ВЗК могут быть иммунологические нарушения [29]. Для уточнения вклада степени иммунного воспаления в кишечнике в развитие патологии опорно-двигательного аппарата определялись морфометрические показатели CD3-позитивных колоноцитов эпителия и собственной пластинки СОТК (табл. 4).

У пациентов с анкилозирующим спондилитом на фоне БК количественная плотность CD3-позитивных колоноцитов эпителия и собственной пластинки толстой кишки значимо превышала значения в остальных анализируемых группах (r=0,44, р=0,036). Анкилозирующий спондилит при БК ассоциирован с повышением количественных показателей иммунного кишечного воспаления [30]. В нашем исследовании при артропатиях I типа у пациентов с ВЗК наблюдалось повышение количественной плотности колоноцитов эпителия и собственной пластинки толстой кишки, иммунопозитивных к CD3.

При остеопении на фоне ВЗК показатели количественной плотности CD3-позитивных колоноцитов эпителия толстой кишки были значимо меньше по сравнению с соответствующими значениями в других группах, однако выше, чем в группе контроля. Повышение количественной плотности CD3-позитивных колоноцитов эпителия и собственной пластинки толстой кишки при анкилозирующем спондилите на фоне БК можно объяснить антигенной общностью синовиальной оболочки и эпитопами измененного при ВЗК кишечного микробиома [31, 32].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патология опорно-двигательного аппарата выявлена у значительного числа пациентов с БК (48,6%) и у 14% больных с ЯК. У 2,5% пациентов с ЯК и 13,5% пациентов с БК заболевание кишечника манифестировало артропатией. Для периферических артропатий I типа у пациентов с ВЗК характерны неэрозивные изменения суставных поверхностей без деформации суставов, а также установленная связь с повышенным маркером иммунного кишечного воспаления – количественной плотностью CD3-позитивных колоноцитов. Максимальное повышение количественной плотности CD3-позитивных колоноцитов в эпителии и в собственной пластинке СОТК выявлено при анкилозирующем спондилите на фоне БК.

Остеопения была обнаружена у 5,7% пациентов с ЯК и 18,9% с БК. Факторами риска остеопении у пациентов с ЯК стали рецидивирующее течение заболевания с длительностью анамнеза 3–5 лет, стероидозависимость. При БК факторами риска остеопенического синдрома выступали терминальный илеит с длительностью анамнеза до одного года, рецидивирующее течение, стероидозависимость. При остеопеническом синдроме у пациентов с ВЗК отмечались повышенные значения показателей CD3-позитивных колоноцитов, что подтверждает роль иммунного воспаления в снижении МПКТ.


About the Autors


Irina V. Kozlova, MD, professor, head of the Department of therapy, gastroenterology and pulmonology, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Honored Doctor of the Russian Federation. Address: 410012, Saratov, 112 Bol`shaya Kazach`ya Str. Tel.: +7 (8452) 49-33-03. E-mail: kozlova@inbox.ru. ORCID: 0000-0002-5056-4504
Maria M. Kudishina, assistant of the Department of therapy, gastroenterology and pulmonology, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Honored Doctor of the Russian Federation. Address: 410012, Saratov, 112 Bolshaya Kazachya Str. Tel.: +7 (8452) 49-33-03. E-mail: aleshechkina-mary@mail.ru. ORCID: 0000-0001-8361-3846
Anna P. Bykova, PhD, assistant of the Department of therapy, gastroenterology and pulmonology, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Honored Doctor of the Russian Federation. Address: 410012, Saratov, 112 Bol`shaya Kazach`ya Str. Tel.: +7 (8452) 49-33-03. E-mail: vulpesruber@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-9421-5146
Yulia S. Krylova, PhD, assistant of the Department of pathological anatomy with pathological department, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 197022, Saint Petersburg, 6–8B Lva Tolstogo Str. Tel.: +7 (812) 338-71-53. E-mail: emerald2008@mail.ru


Бионика Медиа