ВВЕДЕНИЕ

COVID-19 представляет собой вирусное заболевание, характеризующееся поражением дыхательной и многих других систем организма. Его течение носит зачастую тяжелый характер и может быть ассоциировано с многочисленными, нередко фатальными или сохраняющимися длительное время осложнениями. Вместе с тем уже в раннем периоде изучения проблемы COVID-19 было установлено, что многие проявления заболевания не только не регрессируют по мере затухания острого воспалительного процесса, но и, наоборот, нарастают, выступая в клинической картине первый план [1, 2]. Показано, что данное состояние самым негативным образом сказывается на состоянии пациентов, ограничивает их повседневную активность и резко снижает качество жизни. Указанные факторы позволили говорить о существовании так называемого постковидного синдрома (ПКС), причем в течение относительно короткого периода времени было предложено несколько его определений [3–6]. На протяжении изучения проблемы постковидных расстройств предлагались различные его классификации, в том числе с учетом времени появления и длительности существования той или иной симптоматики, что следует учитывать при сопоставлении результатов различных исследований, проведенных в разных государствах в разное время.

Ключевыми положениями, отмеченными во всех предложенных материалах, оказались указания на срок появления или персистирования проявлений не менее 4 нед от развития COVID-19, обилие субъективных проявлений, возможность выявления нарушений со стороны дыхательной (кашель, одышка и др.), костно-мышечной (отечность суставов), нервной (гипо- или аносмии, дисгевзия, нейропатии) систем, а также кожных высыпаний. Практически все предложенные критерии ПКС отмечают, что он, по сути дела, является диагнозом исключения, и для того, чтобы установить этот диагноз, требуется исключить все другие возможные причины имеющихся жалоб и объективных клинических проявлений.

На основании анализа имеющихся данных Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила следующее определение ПКС: «Состояние после COVID-19 развивается у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, как правило, в течение 3 мес от момента дебюта COVID-19 и характеризуется наличием симптомов на протяжении не менее 2 мес, а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом. К числу распространенных симптомов относятся утомляемость, одышка, когнитивная дисфункция, а также ряд других, которые, как правило, влекут последствия для выполнения повседневной деятельности. Может отмечаться появление симптомов вслед за периодом выздоровления после острой инфекции COVID-19 либо персистенция симптомов с момента первоначально перенесенной болезни. Кроме того, может иметь место периодическое возникновение или рецидивирование симптомов с течением времени» [7]. Данное определение представляет собой ценный инструмент для проведения клинических исследований и сбора клинико-эпидемиологической информации; многие его положения, несомненно, будут в последующем уточняться и совершенствоваться. При этом следует отметить, что существует и критическая точка зрения в отношении ряда предложенных дефиниций ПКС. Так, исследователи неоднократно отмечали, что отсутствие связи тяжести перенесенного COVID-19 с характером и выраженностью последующих нарушений, невозможность лабораторного подтверждения имеющегося ПКС как причины разнообразных жалоб пациентов и имеющейся объективной симп­томатики требуют формирования более четкого определения этого состояния и разработки более строгих диагностических критериев [8].

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСТКОВИДНОГО СИНДРОМА

Вследствие своей широкой распространенности и выраженного воздействия на жизнедеятельность пациента особое внимание привлекают когнитивные и эмоциональные расстройства, наблюдающиеся у значительной части пациентов с ПКС. Несмотря на все имеющиеся трудности объективной оценки клинико-эпидемиологических показателей ПКС, результаты сравнения двух групп пациентов, перенесших COVID-19 (n=273 000) и грипп (n=114 000), позволили установить, что наиболее характерные для ПКС проявления (одышка, тревога/депрессия, астения, когнитивные нарушения, «мозговой туман» и др.), продолжающиеся на протяжении от 90 до 180 сут, на 50% чаще наблюдаются после перенесенного COVID-19 [9]. Отмечено, что указанные нарушения реже встречаются у детей и подростков. Так, при оценке состояния здоровья группы школьников (n=1379), перенесших COVID-19, оказалось, что через 6 нед у 4,4% из них имелись те или иные проявления последствий перенесенного инфекционного заболевания, а через 8 нед – только у 1,8% [10]. У большинства подростков 12–17 лет симптоматика регрессировала в течение 7 сут, а у учеников начальной школы – 5 сут.

Интерес представляют результаты интернет-анкетирования 3762 респондентов (1020 с подтвержденным, 2742 с вероятным COVID-19) из 56 стран с симптоматикой, персистирующей на протяжении более 28 дней [11]. Исследование проводилось с 6 сентября по 25 ноября 2020 г., была выполнена оценка распространенности 203 симп­томов в 10 различных системах органов и их динамика на протяжении 7 мес. Выяснилось, что у большинства пациентов (>91%) длительность периода восстановления превысила 35 нед, причем на протяжении этого времени они испытывали 55,9±25,5 симптомов, характерных, по сути дела, для вовлечения в процесс всех анализировавшихся систем организма (9,1). Наиболее частыми симп­томами, персистирующими не менее 6 мес, были повышенная утомляемость/усталость, утомляемость после физической нагрузки и когнитивные нарушения (КН). Характерной оказалась динамика симптоматики с течением времени: у 85,9% респондентов (95% доверительный интервал (ДИ): 84,8–87,0) значительное ухудшение состояния было обусловлено физическими или интеллектуальными нагрузками и стрессом. У 86,7% (95% ДИ: 85,6–92,5) пациентов с ПКС во время сбора анамнестических сведений наблюдалась повышенная усталость по сравнению с 44,7% (95% ДИ: 38,5–50,5) лиц с клинически полным восстановлением. Наличие ПКС негативно сказывалось на социальном функционировании пациентов, 1700 (45,2%) из которых нуждались в переходе на сокращенный график работы, а еще 839 (22,3%) не могли продолжать трудиться на момент опроса. КН, а также изолированные расстройства памяти наблюдались у большинства пациентов (≈88%) вне зависимости от возраста. Интересно, что указанная симптоматика, равно как и ее динамика, существенным образом не зависела от тяжести течения COVID-19, была в равной степени выражена у пациентов с подтвержденным или вероятным COVID-19.

КН рассматриваются как важный компонент ПКС. В частности, отмечается, что у значительной части пациентов имеют место расстройства памяти и внимания. Изучению этой проблемы было посвящено масштабное исследование, в которое были включены 740 пациентов с COVID-19 (средний возраст 49 [38–59] лет, 63% (n=464) женщин; время (SD) от момента установления диагноза COVID-19 составило 7,6±2,7 мес) [12]. Наиболее характерными были такие КН, как уменьшение скорости обработки информации (n=133, 18%), нарушения исполнительных исполнительном функций (n=118, 16%), снижение фонематической беглости речи (n=111, 15%,) и категориальных ассоциаций (n=148, 20%), различные расстройства памяти. При внесении соответствующих поправок у пациентов с более тяжелым течением COVID-19, проходивших лечение в условиях стационара, чаще выявлялись нарушения внимания (отношение шансов (ОШ) 2,8; 95% ДИ: 1,3–5,9), исполнительных функций (ОШ 1,8; 95% ДИ: 1,0–3,4), категориальная беглость речи (ОШ 3,0; 95% ДИ: 1,7–5,2), кодирование памяти (ОШ 2,3; 95% ДИ 1,3–4,1) по сравнению с больными, получавшими амбулаторное лечение. У пациентов, нуждавшихся в лечении в отделении неотложной помощи, чаще, чем у амбулаторных больных, выявлялись нарушения выполнения теста на поиск категориальных ассоциаций (ОШ: 1,8; 95% ДИ: 1,1–3,1) и кодирования памяти (отношение рисков (ОР): 1,7; 95% ДИ: 1,0–3,0). Авторы цитируемого исследования обнаружили связь между тяжестью течения COVID-19, в частности, с необходимостью пребывания в условия стационара, и выраженностью КН. Как и в ходе ранее проведенных исследований, наиболее выраженными были расстройства исполнительных функций [13]. Такого рода нарушения наблюдаются у пожилых пациентов, перенесших, в частности, тяжелые соматические заболевания, находившихся на лечении в отделении интенсивной терапии [14], и при этом относительно редко встречаются у молодых. Следует также подчеркнуть, что подобные расстройства исполнительных функций были выявлены и у пациентов, перенесших грипп [15], однако прямых исследований их характера, выраженности и длительности персистирования в группах пациентов с COVID-19 и другими вирусными инфекционными заболеваниями не выполнялось.

Значительный интерес представляет проблема длительности клинических проявлений ПКС и динамика отдельных симптомов с течением времени, в особенности в условиях проведения различных видов терапии. Несомненно, такого рода информация будет опубликована по мере накопления клинического опыта и проведения четко спланированных сравнительных исследований. Определенный опыт имеется уже и в настоящее время. Так, несомненный интерес представляют результаты когортного исследования пациентов (n=1276), получавших стационарное лечение по поводу COVID-19 (Ухань, Китай) с 7 января по 29 мая 2020 г. и наблюдавшихся с интервалом в 6 и 12 мес [16]. У включенных в исследование пациентов оценивались соматический статус, некоторые показатели внешнего дыхания. В контрольную группу вошли сопоставимые по основным демографическим показателям здоровые добровольцы. Средний возраст пациентов составил 59 [49– 67] лет, их них 681 (53%) мужчина. Среднее время наблюдения составило 185 [175–198] сут для 6-месячного и 349 [337–361] сут для 12-месячного контрольных обследований. Количество пациентов, которые имели не менее одного из симптомов, связанного с перенесенным COVID-19, снизилось с 831 (68%) через 6 мес до 620 (49%) через 12 мес (p <0,0001). При этом доля пациентов с одышкой незначительно увеличилась с 313 (26%) через 6 мес до 380 (30%) через 12 мес (p=0,014). Также статистически значимо увеличилось число пациентов с тревожными и/или депрессивными нарушениями: при обследовании через 6 мес их было 274 (23%), через 12 мес – 331 (26%; р=0,015). Существенных отличий в толерантности к физическим нагрузкам при обследовании через 6 и 12 мес обнаружено не было. Подавляющее большинство пациентов (422 из 479,88%), работавших до заболевания, продолжило трудовую деятельность в прежнем объеме. У женщин чаще, чем у мужчин, наблюдались мышечная слабость и повышенная утомляемость (ОШ 1,43; 95% ДИ: 1,04–1,96), тревожные и/или депрессивные проявления (ОШ 2,00; 95% ДИ: 1,48–2,69) и общее плохое самочувствие (ОШ 2,97; 95% ДИ: 1,50–5,88). При обследовании через 12 мес от начала заболевания худшее состояния здоровья по всем показателям (нарушения подвижности различного генеза, наличие болевого синдрома, тревожные и/или депрессивные проявления, плохое общее самочувствие) наблюдалось у пациентов, перенесших COVID-19. Результаты исследования позволили сделать вывод, что, несмотря на возвращение к привычному образу жизни и трудовой деятельности через 12 мес после перенесенного COVID- 19, у значительной части пациентов сохраняются разнообразные симптомы, способные оказывать негативное влияние на показатели качества жизни.

Отметим, что выявляемое наличие прямой зависимости вероятности развития ПКС и тяжести клинических проявлений COVID-19 не всегда служило основанием для поиска преморбидных особенностей пациентов, способных изменять риск развития ПКС. В одно из наиболее крупных исследований в Великобритании, посвященных изучению факторов риска развития ПКС, были включены 6907 взрослых пациентов, сообщивших о заражении SARS-CoV-2, из 48 901 участника лонгитюдного исследования (ЛИ) и 3327 амбулаторных больных с состоянием, расцененным как ПКС (англ. Long-COVID – состояние, подразумевающее персистирование симптоматики на протяжении более 4 нед), которые были отобраны при анализе 1 199 812 записей электронных амбулаторных карт (ЭАК) [17]. В соответствии с примененными на момент исследования критериями оценивались факторы риска развития Long-COVID при заболевании, продолжающемся более 12 нед. В результате было установлено, что у 1,2% молодых (средний возраст 20 лет) и 4,8% пожилых (средний возраст 63 года) пациентов с COVID-19, включенных с лонгитюдное исследование, имеющаяся симптоматика ограничивала нормальное функционирование на протяжении ≥12 нед. Наличие многочисленных симптомов Long-COVID в течение 4 нед и единичных симптомов на протяжении 12 нед отмечали 7,8% молодых (средний возраст 28 лет) и 17,0% (средний возраст 58 лет) пациентов среднего и пожилого возраста. В целом возраст был связан с линейным повышенным риском при Long-COVID у пациентов в возрасте от 20 до 70 лет. Повышенный риск развития Long-COVID оказался ассоциирован с женским полом (для ЛИ – ОР 1,49; 95% ДИ: 1,24–1,79; для ЭАК – ОР=1,51; 95% ДИ: 1,41–1,61), низким уровнем психическим здоровья (для ЛИ – ОР=1,46; 95% ДИ: 1,17–1,83; для ЭАК – ОР=1,57 95% ДИ: 1,47–1,68), низким качеством общего состояния здоровья до пандемии (для ЛИ – OР=1,62; 95% ДИ: 1,25–2,09; для ЭАК – OР=1,26; 95% ДИ: 1,18–1,35). Также повышенным риском хронического течения заболевания характеризовались пациенты с бронхиальной астмой (для ЛИ – OР=1,32; 95% ДИ: 1,07–1,62; для ЭАК – OР=1,56; 95% ДИ: 1,46–1,67) и избыточной массой тела/ожирением (для ЛИ – OР=1,25; 95% ДИ: 1,01–1,55; для ЭАК – OР=1,31; 95% ДИ: 1,21–1,42). Также более высокую вероятность хронического течения заболевания имели представители этнических меньшинств – афро­американцы, латиноамериканцы, азиаты (как для ЛИ, так и ЭАК – OР=0,32 95% ДИ: 0,22–0,47). Полученные результаты позволили авторам сделать заключение о том, что развитие длительно протекающих последствий COVID-19 связано не только с характером течения инфекционного заболевания, но и предшествующим состоянием здоровья и социально-демографическими факторами.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ COVID-19

На сегодняшний день достаточно подробно и в полной мере изучены многие аспекты поражения органов дыхательной системы вирусом SARS-CoV-2. Понимание патогенеза заболевания стало основой для разработки методов лечения, многие из которые с достаточным успехом были апробированы в клинической практике. Также достаточно понятны некоторые пути поражения головного мозга у пациентов с COVID-19. В частности, понимание роли нарушения функции эндотелия, повышение функциональной активности тромбоцитов в условиях исключительно высокой выработки медиаторов воспаления («цитокиновый шторм») приводят к тромбообразованию с преимущественным поражением крупных артериальных и венозных сосудов [18, 19]. Использование антитромботической терапии в определенной степени позволяет снизить риск тромботических событий у таких пациентов; дальнейшие исследования в этом направлении, несомненно, позволят обеспечить более направленное профилактическое лечение таких больных с учетом особенностей состояния эндотелия и системы коагуляции крови. Наряду с этим установлены многие иммуноопосредованные механизмы поражения центральной и периферической нервной системы [20]. Более сложным остается вопрос о причинах развития когнитивных и эмоциональных нарушений у больных с COVID-19, а также механизмах формирования ПКС.

Предпринимались попытки связать развитие ПКС, как и других поражений головного мозга, с непосредственным воздействием вируса на клетки центральной нервной системы. Такое предположение основано на данных о том, что вирус, попадая в клетки слизистой оболочки носовых ходов, проникает в нейроны обонятельного анализатора, достигая в последующем обонятельной луковицы [21, 22]. Указанная гипотеза в определенной степени получила подтверждение по результатам нейровизуализационного обследования [23]. Несмотря на, казалось бы, ее аргументированность, результаты подавляющего большинства исследований не смогли продемонстрировать присутствие в ткани головного мозга и/или цереброспинальной жидкости вируса (его белков и РНК) [24]. В связи с этим версия о прямом поражении структур головного мозга вирусом SARS-CoV-2 как причине развития ПКС не является доказанной.

Помимо этого, высказывалось предположение о реактивации вируса после периода выздоровления, причем такая возможность была продемонстрирована у ряда пациентов в клинических условиях [25]. Вероятно, рецидивирующее инфекционное заболевание может быть причиной неврологических нарушений и КН, однако несопоставимая с высокой частотой обнаружения ПКС выявляемость таких пациентов делает эту гипотезу маловероятной. Рассматривалась и возможность аутоиммунного поражения головного мозга на фоне коронавирусной инфекции в качестве причины ПКС, однако исследования вещества мозга и цереброспинальной жидкости не смогли подтвердить это предположение.

Активно обсуждается роль цереброваскулярных нарушений в патогенезе ПКС. По мнению ряда авторов, вирус SARS-CoV-2 способен приводить к поражению эндотелия, в первую очередь капилляров, вызывая, по мнению ряда исследователей, эндотелиит и провоцируя образование микротромбов [26]. Вероятно, он может распространяться с кровотоком по организму, что сопровождается поражением и других органов. Сосудистый механизм поражения органов, включая головной мозг, получил подтверждение в результате проспективного исследования, где пациентам с COVID-19 проводилась позитронно-эмиссионная компьютерная томография с фосфодезоксиглюкозой (ПЭТ-КТ ФДГ), позволяющая оценить особенности энергетического метаболизма ткани [27]. По мнению авторов исследования, его нарушения у больных с COVID-19 были значительно выраженными по сравнению со здоровыми лицами из группы контроля.

В ходе другого проспективного когортного исследования изучалась выраженность неврологических и когнитивных нарушений у госпитализированных пациентов с COVID-19. Нейропсихологическое обследование проводилось с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций и других тестов, больным проводились магнитно-резонансная томография головного (МРТ) мозга и ПЭТ-КТ ФДГ [28]. Результаты нейропсихологического тестирования были полностью подтверждены данными ПЭТ-КТ ФДГ, позволившими установить преимущественное вовлечение в патологический процесс лобно-теменных долей больших полушарий. При этом необходимо обратить внимание, что по данным МРТ у трети пациентов были выявлены единичные мелкоочаговые изменения мозгового вещества, расцененные как последствия лакунарных инфарктов. По остальным показателям каких-либо отличий от здоровых испытуемых, включенных в контрольную группу, обнаружено не было. Таким образом, результаты этого исследования позволили верифицировать изменения церебрального метаболизма и когнитивных функций у пациентов, перенесших COVID-19, однако не смогли подтвердить сосудистый механизм их происхождения.

Существует точка зрения, что в основе многих проявлений COVID-19, в том числе ПКС, лежат процессы активации воспаления. Вирус вызывает мощный воспалительный ответ, способствуя значительному высвобождению цитокинов и хемокинов. Определенную роль в этом процессе может играть активация тучных клеток, вероятно, связанная с отсроченными проявлениями инфекционного заболевания [29]. Повреждение различных внутренних органов, вызванное избыточной воспалительной реакцией, может продолжаться на протяжении длительного периода, и процесс восстановления занимает гораздо больше времени, чем и может быть объяснено развитие ПКС [26]. Одним из механизмов, лежащих в основе развития ПКС, может явиться нейровос­паление, приводящее к изменению функционирования и взаимовлияний клеток глии и нейронов в головном мозге [30].

Предположение о том, что когнитивные и некоторые эмоциональные нарушения у пациентов как в острой стадии COVID-19, так и ПКС обусловлены митохондриальной дисфункцией и нарушением энергопродукции, безусловно, заслуживают углубленного изучения. При этом обращает на себя внимание избирательность таких расстройств, ограниченная, по сути дела, исключительно высшей нервной деятельностью, и отсутствие надежных биохимических и нейровизуализационных маркеров таких состояний.

Вследствие особенностей течения COVID- 19, в частности высокой частоты бактериальных осложнений при тяжелом течении, многие пациенты вынуждены получать антибиотикотерапию. В связи с этим большой интерес вызывают результаты экспериментальных исследований, продемонстрировавших возможность негативного влияния антибиотиков на состояние центральной и периферической нервной системы [31]. Имеются данные о том, что длительный прием антибактериальных препаратов способен изменять микробиоту кишечника, вызывая нарушение экспрессии целого ряда важных сигнальных молекул (в том числе BDNF, GRIN2B, 5-HT транспортера и NPY), снижение интенсивности нейрогенеза в гиппокампе у взрослых грызунов [32]. Указанные изменения проявляются нарушениями памяти, затруднением некоторых гностических функций, в частности в виде дисфункции зрительного анализатора [33], а также поведенческими нарушениями, в том числе при выполнении заданий в стрессовых условиях [34]. Результаты экспериментальных исследований дают основание полагать, что в основе указанных изменений могут лежать нарушения созревания клеток микроглии вследствие изменения состава микробиоты кишечника [35]. Несмотря на то что изменения микробиоты в максимальной степени оказывают свое негативное влияния на нервную систему в раннем постнатальном периоде, высказывается предположение, что этот механизм, наряду с прочими, вовлечен в формирование когнитивной дисфункции и эмоциональных нарушений у пациентов с ПКС.

Интересным, но недостаточно освещенным в литературе возможным патогенетическим механизмом развития и персистирования ПКС представляется пребывание пациентов в условиях постоянного психологического стресса, связанного с систематическим воздействием негативной информации на фоне пандемии. Такого рода воздействие способно отрицательно сказываться на эмоциональном состоянии и поведении, в определенной степени в зависимости от индивидуальных особенностей личности. В связи этим представляется возможным выявление пациентов с COVID-19, для которых пребывание в негативной эмоциональной среде может оказаться фактором риска развития ПКС.

Активное исследование механизмов поражения нервной системы как в острой стадии COVID-19, так и путей формирования ПКС позволит добиться более полного понимания данного процесса. Вполне вероятна возможность существования различных путей возникновения ПКС на разных этапах течения инфекционного заболевания, вызванного вирусом SARS-CoV-2: те или иные факторы способны приобретать ключевую роль, изменяя направления развития заболевания. Более полные и точные представления о патогенетических механизмах ПКС позволят разработать строгие и надежные критерии диагностики, в том числе с использованием лабораторно-инструментальных тестов, и сформулировать принципы максимально эффективного лечения.

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПОСТКОВИДНОГО СИНДРОМА

На сегодняшний день изучены возможности применения для лечения пациентов с COVID-19 и ПКС большого количества лекарственных препаратов, ряд которых продемонстрировал свою определенную эффективность в условиях реальной клинической практики. Что касается основных принципов ведения пациентов с ПКС, то считается, что у больных, перенесших COVID- 19, должны быть оценены риски развития Long-COVID; в последующем они нуждаются в тщательном динамическом наблюдении, мониторинге и выявлении [36]. Учитывая максимальную вероятность развития разнообразных осложнений у пожилых пациентов и лиц с сопутствующими заболеваниями, течение которых может приобрести более тяжелый характер на фоне COVID-19, такие больные нуждаются в более строгом и регулярном контроле состояния здоровья [37]. В целом объем и регулярность клинико-инструментального мониторинга здоровья пациентов, перенесших COVID-19, должны определяться особенностями клинической картины, тяжестью и характером течения заболевания. В России предложена логичная, хорошо продуманная система этапной реабилитации больных, переболевших COVID-19, подразумевающая широкое использование современных медицинских технологий восстановительного лечения [38].

Для обеспечения полноценного восстановления здоровья пациентам с ПКС рекомендован широкий спектр немедикаментозных мероприятий, включающий дыхательные упражнения и другие способы повышения эффективности функционирования дыхательной системы, аэробные физические упражнения с постепенным увеличением объема в зависимости от их переносимости [39]. Считается, что обеспечение оптимального объема физических нагрузок может положительно сказываться на состоянии сердечно-сосудистой системы, интеллектуальных и эмоциональных функций пациентов с ПКС, а также способствовать повышению показателей качества жизни [40].

Большинство исследователей сходится во мнении о целесообразности широкого применения психотерапевтических методов при ведении пациентов с ПКС. Направленность такого рода воздействий определяется особенностями эмоциональных нарушений с преобладанием астенических, депрессивных, тревожных или иных нарушений. Тщательного выбора требуют и лекарственные средства, назначаемые таким пациентам [41]. Важно иметь в виду необходимость наблюдения и ведения больных с ПКС специалистами различного профиля, поскольку, с одной стороны, крайне опасной может оказаться недооценка значимости жалоб пациента и поздняя диагностика соматического заболевания, а с другой – неверно или несвое­временно распознанные проявления заболевания функционального характера, а также назначенные в избыточном объеме инструментальные обследования могут создать у пациента впечатление о наличии тяжелой соматической патологии, что еще в большей степени будет располагать к формированию эмоциональных нарушений [34, 42].

Повышению эффективности лечения пациентов, перенесших COVID-19, содействует применение лекарственных препаратов, способных оказывать положительное воздействие на нарушенный вследствие заболевания обмен веществ в головном мозге и проявлять полезные симптоматические эффекты [44–46]. Результаты всестороннего анализа известных на сегодняшний день патогенетических механизмов развития COVID-19 и его негативных эффектов в отношении функционального состояния головного мозга позволяют сделать вывод о высоком потенциале препаратов янтарной кислоты, в частности Цитофлавина, при лечении как пациентов как в острой стадии заболевания, так и страдающих ПКС [47]. Благоприятные эффекты этого препарата могут быть обусловлены не только положительным воздействием на энергетический метаболизм и способностью угнетать свободно-радикальное окисление, но и другими механизмами, что является веским основанием для продолжения изучения и объяснения его фармакологических свойств.

Важным и исключительно интересным результатом открытого когортного исследования по применению Цитофлавина при остром ишемическом инсульте оказалось выявление достоверно меньшей частоты случаев развития пневмонии у данной группы пациентов [48]. Прежде такой эффект этого препарата отмечен не был. Можно предположить, что раннее и более полное восстановление двигательных функций, нарушенных вследствие перенесенного ишемического инсульта, на фоне использования Цитофлавина приводило к снижению риска развития застойных явлений в легких и устраняло влияние гипокинезии, способствующей возникновению инсульт-ассоциированной пневмонии. По-видимому, в данной ситуации положительный эффект препарата реализовывался за счет активного воздействия на метаболические процессы не только в ткани головного мозга, но и в других органах. Подтверждением этому служат полученные в условиях эксперимента данные о гормоноподобных эффектах Цитофлавина [49].

В свете вышесказанного привлекают внимание результаты применения препарата Цитофлавин у больных, перенесших COVID-19. В ходе открытого исследования наблюдались три группы пациентов: первая (n=160, возраст 53,5 (45,61) лет) получала курс гипобарической барокамерной адаптации, вторая (n=50, возраст 63,9 (60,5; 67,6) лет) – Цитофлавин по 2 таблетки 2 раза/сут, третья (n=105, 55,1 (45,7; 60,9) лет) – курс гипобарической барокамерной адаптации в сочетании с Цитофлавином [50]. У исследуемых пациентов оценивались показатели, характеризующие выраженность КН, эмоциональное состояние, качество жизни; длительность периода наблюдения составила 3 мес. Было установлено, что прием Цитофлавина как в комбинации с баротерапией, так и без нее вызывал статистически значимое относительно исходных данных повышение способности к концентрации внимания и умственной работоспособности при выполнении теста Шульте. Так, в первой группе исходное время выполнения этого теста равнялось 41,3 [33,0; 52,0] с, после окончания курса лечения – 37,8 [32,8; 44,5] с (p <0,04), а через 3 мес наблюдения – 35,7 [30,8; 41,5] с (p <0,04), во второй группе (Цитофлавин) аналогичные значения составили 45,6 [32,3; 51,7], 39,7 [30,2; 45,8] (p <0,04) и 38,6 [30,9; 41,9] с (p <0,04), а в третьей (гипобарическая барокамерная адаптация + Цитофлавин) – 61 [38,2; 65], 39,3 [21,9; 51,4] (p <0,03) и 34,1 [20,3; 48,2] с (p <0,02) соответственно.

Также статистически значимым (р <0,05) в исследовании было уменьшение показателей по Шкале оценки влияния травматического события относительно исходных величин, причем положительная динамика оказалась более выраженной в группах пациентов, получавших Цитофлавин. Наконец, по данным опросника качества жизни EQ-5D, после комбинированного курса лечения с назначением Цитофлавина отмечалось статистически значимо более существенное улучшение самочувствия пациентов в сравнении с больными первой группы (p=0,05). Добавим, что положительный эффект исследуемого препарата наблюдался как у пациентов с умеренно тяжелым течением заболевания, так и находившихся на респираторной поддержке. Полученные результаты позволили авторам констатировать целесообразность использования Цитофлавина при лечении пациентов, перенесших COVID-19.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клинические и экспериментальные исследования позволили выявить ряд закономерностей формирования острого и отсроченного поражения нервной системы у больных COVID-19. Дальнейшие исследования в этой области позволят установить более тонкие механизмы патогенеза, разработать объективные критерии для диагностики такого поражения, предложить новые методы лечения. Эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий у больных с ПКС может быть повышена за счет применения патогенетически обоснованной лекарственной терапии, и одним из препаратов, чье применение представляется перспективным в этом направлении, является Цитофлавин.