Therapy of asthenia in patients after acute novel coronavirus infection (COVID-19): results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled clinical study


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.8.146-157

Ostroumova O.D., Ebzeeva E.Yu., Polyakova O.A., Gantseva Kh.Kh., Malchikova S.V., Ershov O.B., Kamchatnov P.R., Avdeeva M.G., Filippov E.V., Ushakova S.E., Khamitov R.F., Beloglazov V.A., Pyankov A.F., Grigorovich M.S., Ezhov A.V.

1) Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of Russia, Moscow; 2) Bashkir State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Ufa; 3) Kirov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 4) Center for Medical Consultations and Research – PRACTICA LLC, Yaroslavl; 5) Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 6) N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Moscow; 7) Kuban State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, Krasnodar; 8) Academician I.P. Pavlov Ryazan State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 9) Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Healthcare of Russia; 10) Kazan State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia; 11) Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University of the Ministry of Science and Higher Education of the Russia, Simferopol; 12) I.M. Sechenov Academic Research Institute of Physical Methods of Treatment, Medical Climatology and Rehabilitation, Yalta; 13) City Clinical Hospital No. 9 of the Ministry of Healthcare of the Udmurt Republic, Izhevsk
Abstract. Fatigue or asthenia is the most common symptom after acute new-onset coronavirus infection (COVID-19), leading to long-term impairment of working ability.
The aim of this multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial was to evaluate the efficacy and safety of Prospekta medicine in post-COVID-19 asthenia treatment.
Material and methods. A total of 676 patients were enrolled in a double-blind, placebo-controlled, randomised, parallel-group clinical trial. The mean age of Prospekta group patients was 44,3±12,5 years. Patients of both sexes, aged 18 years to 65 years inclusive, between 4 and 12 weeks of confirmed acute infection COVID-19, with symptoms of asthenia occurring during or after COVID- 19, persisting from 4 to 12 weeks after onset, were included in the study. The presence of asthenia was indicated by FSS score ≥36. After signing information consent, patients also completed HADS scale followed by the 6-minute walk test (6MW) to assess the possible duration of walking. After randomization, patients in group 1 received Prospekta, 1 tablet 2 times daily for 4 weeks; patients in group 2 received placebo according to the study drug regimen.
Results. Patients in both groups had no differences in demographic and baseline clinical characteristics. Patients in Prospekta group had a baseline FSS score of 46,4±6,9 for asthenia symptoms, and 45,9±6,6 for placebo group. Treatment with Prospekta for 4 weeks resulted in a clinically significant decrease of the mean FSS score from 46,4±6,9 to 29,9±9,2, in the placebo group from 45,9±6,6 to 31,9±9,9 (р=0,0016). By the end of 4 weeks of treatment in the Prospekta group, there was a tendency to lengthen the distance walked in the 6MW by 31,4±44,5 m (in the Placebo group by 27,8±38,1 m); the difference between changes in the mean distance (6MW) during the study therapy was 3,62±41,35 m. The 4-week therapy with Prospekta also contributed to a reduction in anxiety/depression severity by decreasing the mean HADS anxiety/depression subscale score from 8,5±4,1 to 5,5±3,2 and from 8,1±3,7 to 4,7±2,9, respectively, in the Placebo group, from 8,8±3,9 to 6,0±3,3 and from 8,3±3,8 to 5,2±3,0, respectively.
Conclusion. Prospekta is an effective and safe agent in the treatment of asthenia after acute infection COVID-19.

ВВЕДЕНИЕ

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) привела к появлению пациентов, у которых даже после разрешения заболевания отмечается ряд патологических симптомов [1]. Усталость (астения или повышенная утомляемость) [2] относится к наиболее распространенным симптомам после острой инфекции COVID-19 [3].

Ключевой патогенетический механизм астении после COVID-19 напрямую связан с предположением о нейроинвазивности/нейротоксичности SARS-CoV-2 [4, 5], что подразумевает развитие сложной последовательности событий: дисбаланс нейромедиаторов (в том числе дофамина и серотонина), снижение возбудимости нейронов (вследствие воспаления и метаболических расстройств), замедление проводимости нервного импульса по нейронам и др. [2].

Дисбаланс нейромедиаторов в центральной нервной системе (ЦНС), рассогласование деятельности различных ее отделов вызывают формирование астении, стресс-индуцированного расстройства, тревоги и депрессии [2, 5, 6]. Последние усугубляют дисбаланс медиаторов, запуская порочный круг и поддерживая патологическое состояние, следствием которого становятся астения и когнитивные нарушения после COVID-19.

Значимая часть реконвалесцентов, перенесших COVID-19, нуждается в проведении неврологического и нейропсихологического обследования и при необходимости в дальнейшем вмешательстве/терапии [6]. Благоприятный эффект в отношении постинфекционного астенического синдрома оказывают курсы реабилитации неврологической, кардиологической и скелетно-мышечной направленности [7–9]. Отдельно в этом направлении выделяют постепенное увеличение интенсивности физической нагрузки до предшествующего болезни уровня, физиотерапию и когнитивно-поведенческую терапию [6, 9]. Вместе с тем в литературе недостаточно сведений о фармакологической коррекции симптомов астении после завершения острой фазы клинических проявлений COVID-19 [3].

В качестве фармакологического кандидата для лечения постинфекционного астенического синдрома у больных, перенесших острую инфекцию COVID-19, можно рассматривать препарат Проспекта (OOO «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ»), содержащий аффинно очищенные, модифицированные (технологически обработанные) антитела к мозгоспецифическому белку S-100 – 10 000 единиц модифицирующего действия (ЕМД) [10]. Технологически обработанные антитела способны приводить к конформационным изменениям белковых молекул-мишеней путем влияния на их гидратные оболочки [11, 12]. Установленный механизм действия технологически обработанных антител, процесс приготовления которых предусматривает высокие разведения, позволяет констатировать перспективность их использования в биологии и медицине [13, 14]. В частности, действующее вещество Проспекты обеспечивает ноотропное и выраженное антиастеническое действие препарата [10].

Применение препарата Проспекта продемонстрировало высокую эффективность и безопасность в терапии постинфекционного астенического синдрома у больных, перенесших острую инфекцию COVID-19, в реальной клинической практике [15, 16]. Такая терапия способствовала значимому уменьшению повышенной физической и психической утомляемости у большинства пациентов [15]. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании применение препарата привело к существенному улучшению состояния когнитивных функций у большинства пациентов с умеренными когнитивными нарушениями в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [17].

Целью проведенного исследования стало изучение эффективности и безопасности препарата Проспекта в лечении астении у пациентов после острой инфекции COVID-19.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах проводилось с 15 октября 2021 г. по 29 апреля 2022 г. на базе 35 клинических центров в Российской Федерации в соответствии с Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с доп.), Guideline for Good Clinical Practice. Исследование получило одобрение Совета по этике при Минздраве России (выписка из протокола № 574 от 24 сентября 2021 г.).

В исследование отбирались взрослые пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет после острой инфекции COVID-19, при наличии симптомов астении, появившихся во время или после COVID-19 и сохраняющихся от 4 до 12 нед от начала заболевания. В исследование включались пациенты с общим баллом 36 и более по Шкале оценки тяжести усталости (Fatigue Severity Scale, FSS), что служило необходимым условием для объективного подтверждения выраженности симп­томов астении и предупреждения недооценки эффекта воздействия препарата в погранично низких уровнях астении (ceiling effect).

После подписания участником информационного листка пациента и формы информированного согласия на участие в исследовании проводился сбор жалоб, анамнеза, объективное обследование, регистрация показателей жизненно важных функций (ЖВФ), заполнение пациентом Шкалы FSS и Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (the Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [18]. С целью объективной оценки физической толерантности выполнялся тест 6-минутной ходьбы (6МХ): в рамках этого теста фиксировалась пройденная дистанция, увеличение которой свидетельствовало о повышении переносимости физической нагрузки. Также регистрировались сопутствующая терапия, сопутствующие заболевания и состояния.

При соответствии критериям включения и отсутствии критериев невключения (табл. 1) на Визите 1 (День 1) пациент рандомизировался в одну из двух групп:

  • пациенты группы 1 получали препарат Проспекта по 1 таблетке 2 раза/сут в течение 4 нед;
  • пациенты группы 2 получали плацебо по схеме приема исследуемого препарата.

150-1.jpg (688 KB)

При проведении исследования использовался электронный дневник пациента (ЭДП), в котором участники регистрировали любое ухудшение состояния.

В ходе Визита 2 (Неделя 4 ± 3 дня) врач выполнял сбор жалоб, регистрировал данные объективного обследования и показатели ЖВФ, изменения проявлений сопутствующих заболеваний и состояний. Пациент заполнял шкалы FSS и HADS, проходил тест 6МХ. Врач контролировал назначенную терапию и терапию сопутствующих заболеваний, оценивал безопасность проводимого лечения и степень приверженности пациента исследуемой терапии (комплаентность), заполнению дневника.

По окончании периода лечения наблюдение за пациентом продолжалось 4 нед (период последующего наблюдения по окончании курса лечения).

На Визите 3 (завершающий визит, Неделя 8 ± 3 дня) врач вновь проводил сбор жалоб, регистрировал данные объективного обследования и показатели ЖВФ, изменения сопутствующих заболеваний и состояний. Пациент заполнял шкалы FSS и HADS, проходил тест 6МХ. Врач оценивал безопасность проведенного лечения, контролировал заполнение дневника.

За 1 нед до включения в исследование, а также в ходе его проведения (с момента подписания информационного листка пациента и формы информированного согласия на участие в исследовании и начала скрининга) запрещался прием любых препаратов, способных повлиять на психоэмоциональный и психофизический статус пациента, процессы возбуждения-торможения в ЦНС: противоэпилептических средств, миорелаксантов, антихолинергических, дофаминергических средств, препаратов депротеинизированного гемодеривата крови телят, психолептиков, в том числе анксиолитиков (транквилизаторов), снотворных и седативных препаратов, психоаналептиков, включая антидепрессанты, психостимуляторов и ноотропов, глюкокортикоидов системного действия (за исключением топических стероидов), общетонизирующих средств, анаболиков для системного применения.

Пациенты были рандомизированы в группы препарата Проспекта и плацебо с помощью автоматизированной интерактивной голосовой системы, основанной на генераторе случайных цифр.

В исследовании применялся двойной слепой плацебо-контроль. Таблетки плацебо и препарата Проспекта имели одинаковый вид и органолептические свойства. Исследуемый препарат поставлялся в упаковках и блистерах, не несущих на себе информации, которая указывала бы на содержащееся действующее вещество. На картонной пачке были проставлены номер серии и номер упаковки, номер протокола исследования, количество таблеток в упаковке, способ применения. Пациенты, исследователи, сотрудники исследовательских центров и команда спонсора проекта не были информированы о назначенной исследуемой терапии (Проспекта или плацебо) до завершения исследования и закрытия базы данных.

Первичным критерием оценки эффективности проводимой терапии служило изменение среднего балла по шкале FSS через 4 нед лечения.

В качестве дополнительных критериев оценки эффективности использовались изменение дистанции при выполнении теста 6МХ через 4 нед лечения; изменение выраженности тревоги и депрессии по подшкалам шкалы HADS через 4 нед лечения; изменение среднего балла по шкале FSS в течение 4-недельного периода последующего наблюдения по окончании курса лечения; изменение дистанции при выполнении теста 6МХ в течение 4-недельного периода последующего наблюдения по окончании курса лечения; изменение выраженности тревоги и депрессии по подшкалам шкалы HADS в течение 4-недельного периода последующего наблюдения по окончании курса лечения.

Критериями оценки безопасности были динамика показателей ЖВФ через 4 нед лечения и в течение 4 нед периода последующего наблюдения по окончании курса лечения; наличие и характер нежелательных явлений (НЯ), их интенсивность (степень тяжести), связь с приемом препарата, исход.

Статистический анализ

Размер выборок оценивался на основании следующих положений и допущений:

  • мощность статистических критериев принималась равной 80%, вероятность ошибки первого рода «α» допускалась менее 5%, используемые статистические критерии межгрупповых сравнений являлись двусторонними;
  • расчет размера выборок строился на предположениях об ожидаемом эффекте, задекларированном в основном критерии эффективности протокола настоящего исследования;
  • соотношение между размерами выборок групп Проспекта и плацебо составит 1 к 1;
  • различие между средним изменением среднего балла шкалы FSS между группами составит [0,65; 0,41] (в соответствии с адаптивным дизайном указывается диапазон от лучшего до худшего случая) при стандартном отклонении σ=1,81.

Для оценки превосходства исследуемого препарата над плацебо предполагалось, что размеры групп Проспекта и плацебо составят по 323 человека. С учетом коэффициента выбывания (Кв=0,2), планировалось подписание информированного согласия как минимум 680 пациентами – по 323 пациента в каждой группе.

С целью сравнения результатов в двух группах для непрерывных переменных использовали двухвыборочный t-критерий Стьюдента, непараметрический критерий Вилкоксона. Для анализа динамики показателей в двух группах применяли двухфакторный дисперсионный анализ, где факторами служили «Группа» и «Визит». Частотный анализ долей (процентов) в двух группах выполнялся посредством точного критерия Фишера. Обработка данных и все статистические расчеты по данному протоколу проводились с использованием статистического пакета SAS-9.4 Лицензиат: ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», № 70100045.

Представлены результаты ITT (Intention-to-treat) и РР (Per Protocol) [в квадратных скобках] анализа эффективности.

Движение пациентов в ходе исследования

Всего были отобраны и подписали информированное согласие 680 пациентов (выборка Total set). После прохождения процедур скрининга в исследование рандомизировали 676 пациентов – 330 в группу Проспекта и 346 в группу плацебо (рис.). Эта выборка (количество «включенных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата») использовалась для оценки безопасности исследуемой терапии и ITT анализа эффективности.

152-1.jpg (208 KB)

Данные 31 пациента (15 пациентов из группы Проспекта и 16 пациентов из группы плацебо) не были включены в PP анализ эффективности по разным причинам; выборку для РР анализа составили 645 пациентов – 315 из группы Проспекта и 330 из группы плацебо.

Характеристика пациентов

Средний возраст включенных и рандомизированных пациентов, данные которых вошли в ITT и РР анализы, в группе препарата Проспекта был 44,3±12,5 [44,2±12,6] лет, в группе Плацебо – 42,8±12,6 [42,4±12,6] лет. Мужчины составляли 34,6% [34,6%] и 31,8% [31,5%], женщины ‒ 65,4% [65,4%] и 68,2% [68,5%] в группах препарата Проспекта и плацебо соответственно. Пациенты обеих групп не отличались по возрасту (p=0,11 [p=0,07]) и полу (p=0,46 [p=0,45]).

Исходный средний балл по шкале FSS в группе препарата Проспекта равнялся 46,4±6,9 [46,4±6,7], в группе плацебо – 45,9±6,6 [46,0±6,4] баллов, по подшкале «тревога» HADS – 8,5±4,1 [8,5±4,1] и 8,8±3,9 [8,8±3,9] баллов, по подшкале «депрессия» HADS – 8,1±3,7 [8,1±3,7] и 8,3±3,8 [8,3±3,8] баллов, по тесту 6МХ – 426,4±119,2 [424,3±118,9] и 416,9±112,8 [413,1±112,2] м соответственно.

Сопутствующие заболевания имели 39,4% [38,7] пациентов в группе препарата Проспекта и 46,2% [45,5] в группе плацебо (р=0,07 [p=0,09]). Обе группы значительно не различались по количеству сопутствующих заболеваний у пациентов (табл. 2).

152-2.jpg (112 KB)

Препараты сопутствующей терапии получали 29,4% [28,6] пациентов группы препарата Проспекта и 31,5% [30,6] группы плацебо (р=0,56 [p=0,61]). Статистический анализ с помощью точного критерия Фишера не показал статистически значимых различий между группами по частоте сопутствующих заболеваний (р=0,07 [p=0,09]) и применения препаратов сопутствующей терапии (р=0,56 [p=0,61]) (ITT- и РР-анализы).

В группе препарата Проспекта 66,2% [66,5] женщин были способны к деторождению, в группе плацебо – 67,4% [68,6]. В постменопаузе в течение 12 нед и более находились 32,9% [32,5] участниц исследования в группе препарата Проспекта и 30,5% [29,7] – в группе плацебо. Прекращение функции яичников из-за недостаточности или их хирургического удаления в исследуемых группах наблюдалось у 0,5 [0,5] и 0,4% [0,0], отсутствие матки – у 0,5% [0,5] и 1,3% [1,3] женщин соответственно; хирургическая стерилизация (перевязка маточных труб) была выполнена ранее 0,0% [0,0] и 0,4% [0,4] участницам соответственно. Барьерный метод контрацепции использовали 54,6% [54,9] женщин в группе препарата Проспекта и 56,4% [57,5] в группе плацебо. Остальные методы контрацепции встречались реже.

9,1% [99,1] мужчин в группе препарата Проспекта и 99,1% [99,0] в группе плацебо применяли барьерный метод контрацепции.

Оценка комплаентности, проведенная по результатам подсчета препарата, возвращенного на Визите 2, продемонстрировала высокий уровень приверженности пациентов к назначенной терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Оценка эффективности

К окончанию 4-й недели лечения в группе препарата Проспекта наблюдалось уменьшение выраженности астении в виде снижения среднего балла по шкале FSS с 46,4±6,9 [46,4±6,7] до 29,9±9,2 [29,8±9,0]; в группе плацебо этот показатель снизился с 45,9±6,6 [46,0±6,4] до 31,9±9,9 [32,1±9,8] баллов. Таким образом, в группе препарата Проспекта отмечено изменение среднего балла по шкале FSS между исходным значением и через 4 нед лечения на 16,5±9,5 [16,6±9,5], в группе плацебо – на 14,0±9,4 [13,9±9,2]. Разница значений среднего балла по шкале FSS на фоне терапии препаратом Проспекта и плацебо составила 2,49±9,44 [2,70±9,36], p=0,0016 [p=0,0007]. У 99% пациентов на фоне приема препарата Проспекта произошло статистически значимое уменьшение выраженности астении по сравнению с плацебо (р=0,04).

К окончанию 4-й недели лечения при выполнении теста 6МХ в группе Проспекта имело место увеличение среднего значения пройденной дистанции с 426,4±119,2 [424,3±118,9] до 457,8±118,2 [456,2±118,3] м, в группе Плацебо – с 416,9±112,8 [413,1±112,2] до 444,7±110,7 [440,6±109,4] м. В основной группе исследования отмечено изменение среднего значения пройденной дистанции между исходным значением и через 4 нед на 31,4±44,5 [31,9±44,2] м, в группе Плацебо – на 27,8±38,1 [27,5±37,6] м; разница значений при выполнении теста 6МХ на фоне терапии препаратом Проспекта и плацебо составила 3,62±41,35 [4,37±40,94] м, р=0,3183 [p=0,3109].

4-недельная терапия препаратом Проспекта способствовала снижению выраженности тревоги и депрессии в виде уменьшения среднего балла подшкал «тревога» и «депрессия» HADS с 8,5±4,1 [8,5±4,1] до 5,5±3,2 [5,4±3,1] и с 8,1±3,7 [8,1±3,7] до 4,7±2,9 [4,7±2,9]; в группе плацебо баллы снизились с 8,8±3,9 [8,8±3,9] до 6,0±3,3 [6,0±3,3] и с 8,3±3,8 [8,3±3,8] до 5,2±3,0 [5,2±3,0] соответственно. В группе препарата Проспекта зафиксировано изменение среднего балла тревоги и депрессии между исходным значением и через 4 нед на 3,0±3,2 [3,0±3,2] и 3,4±3,0 [3,4±3,0], в группе плацебо – на 2,8±3,1 [2,8±3,1] и 3,1±3,1 [3,1±3,0] соответственно. Разница между изменениями средних баллов по подшкалам «тревога» и «депрессия» шкалы HADS на фоне исследуемой терапии составила 0,15±3,16 [0,21±3,13] (р=0,5805 [p=0,4819]) и 0,26±3,02 [0,22±3,02] (р=0,2143 [р=0,2562]) соответственно.

В рамках исследования был выполнен корреляционный анализ между изменением общего балла по шкале FSS и изменением выраженности тревоги и депрессии по соответствующим подшкалам HADS через 4 нед лечения препаратом Проспекта и приема плацебо. Выявлена положительная корреляционная связь между выраженностью астении (шкала FSS) и тяжестью тревоги и депрессии (подшкалы «тревога», «депрессия» HADS) у наблюдавшихся пациентов (для группы препарата Проспекта: r=0,3821, p <0,0001; r=0,4014, p <0,0001 соответственно; для группы плацебо: r=0,3645, p <0,0001; r=0,3803, p <0,0001 соответственно) без статистически значимой разницы между исследуемыми группами.

В течение 4-недельного периода последующего наблюдения по окончании курса лечения выраженность астении по шкале FSS у участников исследования не претерпевала существенных изменений и статистически значимо не различалась между группами (7,1±6,3 [6,9±6,0] баллов в группе препарата Проспекта и 7,0±6,9 [7,0±6,9] баллов в группе плацебо; р=0,8156 [p=0,9569]). При этом «антиастенический» эффект препарата Проспекта сохранился у 90% пациентов после отмены терапии.

Изменение дистанции при выполнении теста 6МХ в течение 4-недельного периода последующего наблюдения по окончании курса лечения в группах препарата Проспекта и плацебо статистически значимо не различалось: 15,9±32,1 [15,9±32,2] и 18,8±32,0 [19,4±31,9] м соответственно; р=0,1049 [p=0,0721].

Изменение выраженности тревоги и депрессии по шкале HADS в течение 4-недельного периода последующего наблюдения по окончании курса лечения в группах исследуемой терапии также статистически значимо не различалось: в группе препарата Проспекта соответствующие показатели составили 1,5±2,3 [1,5±2,2]/1,4±2,1 [1,4±2,1] баллов, в группе плацебо – 1,6±2,3 [1,6±2,3]/1,5±2,1 [1,5±2,1] баллов (р=0,7260 [p=0,7306]/р=0,6808 [p=0,7095]).

Оценка безопасности

Безопасность исследуемой терапии определялась на основании данных всех включенных в исследование пациентов, которые получили хотя бы одну дозу изучаемого препарата или плацебо (n=676). В ходе исследования проводилась оценка показателей ЖВФ, регистрировались НЯ, изучалась их связь с приемом препарата, степень тяжести и исход.

Всего было выявлено 52 НЯ у 40 пациентов, в том числе 24 НЯ у 20 (6,1%) пациентов группы препарата Проспекта и 28 НЯ у 20 (5,8%) пациентов группы плацебо (р=1,00). По частоте встречаемости НЯ, показателям их тяжести, степени причинно-следственной связи, исходам и распределению по нозологическим формам показатели препарата Проспекта не превосходили аналогичные показатели плацебо. В основной группе 13 НЯ (54,2%) были легкой и 11 (45,8%) средней степени тяжести (p=1,0). Наиболее частый исход НЯ в группе Проспекта – выздоровление/разрешение – был зарегистрирован в 22 (91,7%) случаях, отсутствие выздоровления/разрешения – у 2 (8,3%) пациентов (p=0,17). Причинно-следственная связь (ПСС) НЯ с приемом исследуемого препарата в группе Проспекта, по мнению врачей-исследователей, отсутствовала в 20 (83,3%) случаях, была вероятной в 3 (12,5%) и возможной в 1 (4,2%) случае. По степени достоверности ПСС получены значимые различия за счет большей частоты НЯ с сомнительной ПСС в группе плацебо (0 против 9% в группах препарата Проспекта и Плацебо; p=0,004).

Средние показатели ЖВФ (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания) в периоде наблюдения статистически значимо не отличались относительно исходных значений и при сравнении между исследуемыми группами.

Случаев развития серьезных НЯ в ходе исследования выявлено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка эффективности по первичной конечной точке исследования показала, что 4-недельная терапия препаратом Проспекта способствовала клинически значимому уменьшению выраженности астении у больных, перенесших COVID-19, о чем свидетельствовало снижение среднего балла по шкале FSS. Согласно литературным данным, максимальная выраженность астении отмечается в первый месяц после COVID-19, в дальнейшем же наблюдается некоторая спонтанная редукция постинфекционного астенического синдрома [13]. Наше исследование продемонстрировало, что на фоне приема препарата Проспекта скорость разрешения симптомов астении превосходит таковую в отсутствие терапии.

К окончанию 4-й недели лечения в группе препарата Проспекта наблюдалось тенденция к удлинению пройденной дистанции при выполнении теста 6МХ на 31,4±44,5 [31,9±44,2] м (в группе плацебо аналогичное значение составило 27,8±38,1 [27,5±37,6] м). Получение маргинально значимых результатов, возможно, объясняется недостаточной мощностью исследования для дополнительного критерия эффективности и значительным количеством сопутствующих заболеваний, вносящих вклад в физическую толерантность пациентов.

Информация о состоянии психического статуса пациентов до заболевания COVID-19 отсутствовала. Стратификация пациентов по выраженности тревоги и депрессии на этапе включения в клиническое исследование не осуществлялась, поскольку использование шкалы HADS было направлено на изучение патогенеза астении после COVID-19, а не на оценку эффективности терапии астении. В ходе 4-недельной терапии наблюдалось снижение выраженности психоэмоциональных нарушений (тревоги, депрессии) до нормального уровня по результатам шкалы HADS. Дополнительно проведенный корреляционный анализ определил положительную взаимосвязь между выраженностью астении и тяжестью тревоги и депрессии у пациентов после COVID- 19. Статистически значимой разницы между группами препарата Проспекта и плацебо обнаружено не было. Наши наблюдения могут свидетельствовать о развитии реактивных психоэмоциональных нарушений (тревоги и/или депрессии) при коронавирусной инфекции, поскольку их регресс происходил параллельно с уменьшением выраженности постинфекционного астенического синдрома и улучшением состояния пациентов. Таким образом, вероятен вклад психоэмоциональных нарушений в развитие астении после COVID-19. Однако этот аспект требует дальнейшего изучения.

За время последующего 4-недельного наблюдения по окончании курса лечения выраженность астении, тревоги/депрессии, изменение дистанции в группах препаратов Проспекта и плацебо статистически значимо не различались.

Исследование подтвердило безопасность препарата Проспекта, назначаемого с целью устранения постинфекционного астенического синдрома у больных, перенесших острую инфекцию COVID- 19. За наблюдаемый период не было выявлено отрицательного влияния проводимой терапии на показатели ЖВФ, а также НЯ, имеющих определенную причинно-следственную связь с приемом препарата. Пациенты с астенией после COVID-19 хорошо переносили лечение и показали высокий уровень приверженности к терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании подтверждена терапевтическая эффективность и безопасность применения препарата Проспекта в терапии астении у пациентов после COVID- 19. Терапевтическая эффективность препарата Проспекта у пациентов с астенией после COVID- 19 объясняется его влиянием на нейрогенные звенья патогенеза усталости.

Протокол исследования опубликован на сайте ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT05074888.


Literature


1. Sivan M., Taylor S. NICE guideline on long covid. BMJ. 2020; 371: m4938. https://dx.doi.org/10.1136/bmj.m4938.


2. Rudroff T., Fietsam A.C., Deters J.R. et al. Post-COVID-19 fatigue: Potential contributing factors. Brain Sci. 2020; 10(12): 1012.https://dx.doi.org/10.3390/brainsci10121012.


3. Sancak B., Ozer Agirbas U., Kilic C. Long COVID and its psychiatric aspects. J Acad Consult Liaison Psychiatry. 2021; 62(4): 480–81. https://dx.doi.org/10.1016/j.jaclp.2021.03.003.


4. Versace V., Sebastianelli L., Ferrazzoli D. et al. Intracortical GABAergic dysfunction in patients with fatigue and dysexecutive syndrome after COVID-19. Clin Neurophysiol. 2021; 132(5): 1138–43. https://dx.doi.org/10.1016/j.clinph.2021.03.001.


5. Qi R., Chen W., Liu S. et al. Psychological morbidities and fatigue in patients with confirmed COVID-19 during disease outbreak: prevalence and associated biopsychosocial risk factors. medRxiv [Preprint]. 2020: 2020.05.08.20031666.https://dx.doi.org/10.1101/2020.05.08.20031666.


6. Lopez-Leon S., Wegman-Ostrosky T., Perelman C. et al. More than 50 long-term effects of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. medRxiv [Preprint]. 2021: 2021.01.27.21250617. https://dx.doi.org/10.1101/2021.01.27.21250617.


7. van den Borst B., Peters J.B., Brink M. et al. Comprehensive health assessment 3 months after recovery from acute coronavirus disease 2019 (COVID-19). Clin Infect Dis. 2021; 73(5): e1089–e1098. https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa1750.


8. Townsend L., Dyer A.H., Jones K. et al. Persistent fatigue following SARS-CoV-2 infection is common and independent of severity of initial infection. PLoS One. 2020; 15(11): e0240784. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0240784.


9. Ceban F., Ling S., Lui L.M.W. et al. Fatigue and cognitive impairment in post-COVID-19 syndrome: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun. 2021; 101: 93–135. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2021.12.020.


10. Государственный реестр лекарственных средств Минздрава России. Инструкция по медицинскому применения препарата Проспекта. РУ: ЛП-006717. Доступ: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0c47ac45-d055-4879-b8f3-bf6d2400318f (дата обращения – 26.09.2022). [State Register of Medicines of the Ministry of Healthcare of Russia. Instructions for medical use of the drug Prospecta. Registration certificate: ЛП-006717. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0c47ac45-d055-4879-b8f3-bf6d2400318f (date of access – 26.09.2022) (In Russ.)].


11. Tarasov S.A., Gorbunov E.A., Don E.S. et al. Insights into the mechanism of action of highly diluted biologics. J Immunol. 2020; 205(5): 1345–54. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.2000098.


12. Woods K.N. New insights into the microscopic interactions associated with the physical mechanism of action of highly diluted biologics. Sci Rep. 2021; 11(1): 13774. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-021-93326-1.


13. Epstein O. The spatial homeostasis hypothesis. Symmetry. 2018; 10(4): 103. https://dx.doi.org/10.3390/sym10040103.


14. RG.RU. Специальный проект. Классические и квантовые процессы определяют свойства водных растворов. Доступ: https://rg.ru/2021/12/23/klassicheskie-i-kvantovye-processy-opredeliaiut-svojstva-vodnyh-rastvorov.html (дата обращения – 17.10.2022). [RG.RU. Special project. Classical and quantum processes determine the properties of aqueous solutions.URL: https://rg.ru/2021/12/23/klassicheskie-i-kvantovye-processy-opredeliaiut-svojstva-vodnyh-rastvorov.html (date of access – 17.10.2022) (In Russ.)].


15. Верткин А.Л. Когнитивные нарушения у пациентов с астенией после перенесенной новой коронавирусной инфекции (COVID-19): особенности возникновения и подходы к лечению. Результаты наблюдательной программы. Электронный вестник «Амбулаторный врач». 2022; 63: 1–7. Доступ: https://ambdoc.ru/learning/electronic-bulletin/izbrannye-voprosy-vnutrenney-meditsiny-63/ (дата обращения – 26.09.2022). [Vertkin A.L. Cognitive impairment in patients with asthenia after a novel coronavirus infection (COVID-19): features of occurrence and approaches to treatment. Results of the observational program. Electronic Bulletin «Outpatient Doctor». 2022; 63: 1–7. URL:https://ambdoc.ru/learning/electronic-bulletin/izbrannye-voprosy-vnutrenney-meditsiny-63/ (date of access – 26.09.2022) (In Russ.)].


16. Шварцман Г.И., Скоромец А.А., Живолупов С.А. с соавт. Терапия умеренных когнитивных нарушений и астении у пациентов с цереброваскулярной патологией: результаты многоцентровой открытой проспективной наблюдательной программы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022; 122(8): 88–94. [Shvartsman G.I., Skoromets A.A., Zhivolupov S.A. et al. Therapy of moderate cognitive impairment and asthenia in patients with cerebrovascular pathology: results of a prospective observational study. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022; 122(8): 88–94 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.17116/jnevro202212208188. EDN: IBOPKO.


17. Белова А.Н., Богданов Э.И., Вознюк И.А. с соавт. Терапия умеренных когнитивных расстройств в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021; 121(5): 33–39. [Belova A.N., Bogdanov E.I., Voznyuk I.A. et al. Therapy of moderate cognitive impairment in the early recovery period of ischemic stroke. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2021;121(5): 33–39 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.17116/jnevro202112105133. EDN: XNRTDY.


18. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983; 67(6): 361–70.https://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.


About the Autors


Olga D. Ostroumova, Dr. med. habil., professor, head of the Department of therapy and polymorbid pathology named after Academician M.S. Vovsi, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 125993, Moscow, 2/1 building 1 Barrikadnaya Str. Е-mail: ostroumova.olga@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0795-8225
Elizaveta Yu. Ebzeeva, PhD in Medicine, associate professor, associate professor of the Department of therapy and polymorbid pathology named after Academician M.S. Vovsi, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 125993, Moscow, 2/1 building 1 Barrikadnaya Str. E-mail: veta-veta67@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6573-4169
Olga A. Polyakova, PhD in Medicine, assistant at the Department of therapy and polymorbid pathology named after Academician M.S. Vovsi, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 125993, Moscow, 2/1 building 1 Barrikadnaya Str. Е-mail: docpolyakova.olga@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0491-8823
Khalida Kh. Gantseva, Dr. med. habil., professor of the Department of internal medicine, Bashkir State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 450054, Ufa, 2 Shafieva Str. E-mail: Gantseva48@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/000-0002-4203-5995
Svetlana V. Malchikova, Dr. med. habil., professor of the Department of hospital therapy, Kirov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 610017, Kirov, 42 Vorovskogo Str, office 3. E-mail: malchikova@list.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2209-9457
Olga B. Ershova, Dr. med. habil., professor of the Department of therapy of the Institute of continuing professional education, Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia, deputy director for development of LLC «Center for medical consultations and research – PRACTICA». Address: 150062, Yaroslavl, 7 Yakovlevskaya Str. E-mail: ershova.olga-personal@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7167-2187:
Pavel R. Kamchatnov, Dr. med. habil., professor of the Department of neurology and neurosurgery, faculty of medicine, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 119415, Moscow, 42 build. 6 Lobachevskogo Str. E-mail: pavkam7@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6747-3476
Marina G. Avdeeva, Dr. med. habil., professor, head of the Department of infectious diseases and phthisiopulmonology, Kuban State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 350912, Krasnodar, 204 Sedina Str. E-mail: avdeevam@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4979-8768
Evgeny V. Filippov, Dr. med. habil., professor, head of the Department of polyclinic therapy and preventive medicine, Academician I.P. Pavlov Ryazan State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 90029, Ryazan, 3 Professora Nikulina Str. E-mail: Dr.philippov@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5364-0787
Svetlana E. Ushakova, Dr. med. habil., associate professor, head of the Department of hospital therapy and endocrinology, Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 153005, Ivanovo, 8 Shoshina Str. E-mail: svetland1962@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8903-0948
Rustem F. Khamitov, Dr. med. habil., professor, head of the Department of internal diseases, Kazan State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 420012, Kazan, 49 Butlerova Str. E-mail: rhamitov@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8821-0421
Vladimir A. Beloglazov, Dr. med. habil., head of the Department of internal medicine No. 2 of the Medical Academy named after S.I. Georgievsky, V.I. Vernadsky Crimean Federal University of the Ministry of Science and Higher Education of the Russia. Address: 295007, Simferopol, 4 Vernadskogo Avenue. E-mail: Biloglazov@mail.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000–0001–9640–754X
Alexander F. Pyankov, PhD in Medicine, associate professor, scientific secretary of I.M. Sechenov Academic Research Institute of Physical Methods of Treatment, Medical Climatology and Rehabilitation. Address: 298600, Yalta, 10/3 Mukhina Str. E-mail: A_pyankov@hotmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1258-570X:
Marina S. Grigorovich, Dr. med. habil., associate professor, head of the Department of family medicine and polyclinic therapy, Kirov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 610998, Kirov, 112 K. Marx Str. E-mail: grigorovich-mari@mail.ru
Andrey V. Ezhov, Dr. med. habil., general practitioner at City Clinical Hospital No. 9 of the Ministry of Healthcare of the Udmurt Republic. Address: 426063, Izhevsk, 52 Promyshlennaya Str. Е-mail: andigel2@rambler.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9640-754X


Similar Articles


Бионика Медиа