ВВЕДЕНИЕ

Антитромботические препараты (антиагреганты, антикоагулянты) остаются базовыми средствами лечения многих сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому, как правило, назначаются на длительный срок (чаще всего пожизненно). В связи с этим вопросы безопасности столь продолжительной терапии приобретают особое значение, поскольку преждевременное прекращение лечения из-за возникновения побочных эффектов чревато развитием тромботических/тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз стента/сердечного клапана, тромбозы и тромбоэмболии периферических артерий, которые нередко становятся фатальными.

Основная опасность антитромботической терапии связана с развитием геморрагических осложнений, в структуре которых лидирующие позиции принадлежат желудочно-кишечным кровотечениям (ЖКК), довольно часто угрожающим жизни и здоровью пациентов. Так, по результатам масштабного метаанализа Holster I.L. et al. (2013), охватившего 43 исследования с участием более 154 тыс. пациентов, ЖКК в период приема новых оральных антикоагулянтов (НОАК) встречались у 1,5% больных, при этом почти в 90% случаев они соответствовали критериям большого кровотечения (снижение гемоглобина более чем на 20 г/л в течение 24 ч, потребность в трансфузии ≥ 2 единиц эритроцитарной массы, в хирургическом вмешательстве или летальный исход) [1].

Помимо непосредственного вреда здоровью, обусловленного кровопотерей, ЖКК могут увеличивать риск тромботических/тромбоэмболических осложнений и ухудшать прогноз. В частности, японское ретроспективное когортное исследование показало, что крупное ЖКК из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ассоциируется с повышением риска смерти в 2 раза (отношение рисков (ОтнР) 2,1; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,6–2,9; р < 0,001), а тромбоэмболических событий – в 5 раз (ОтнР 5,3; 95% ДИ: 3,3–8,5; р < 0,001) [2]. Примечательно, что повышение риска смерти после крупного ЖКК было выявлено не только у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), но и в общей популяции (стандартизованный коэффициент смертности составил 12,0). При этом причинами смерти становятся не рецидивы кровотечений, а неспеци­фическая коморбидность (сердечно-сосудистые, бронхолегочные, церебральные и онкологические заболевания) [3].

Возрастание риска тромботических/тромбоэмболических осложнений после эпизода ЖКК может быть сопряжено с вынужденной отменой антитромботических препаратов вследствие кровотечения, а также со снижением интенсивности антитромботической терапии после ее возобновления из-за опасений рецидива ЖКК. Поэтому, наряду с обеспечением эффективности антитромботической терапии, при ведении соответствующих пациентов профилактика ЖКК имеет первостепенное значение, поскольку направлена в том числе и на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности.

АНТИАГРЕГАНТЫ

Ульцерогенное действие относится к наиболее известным нежелательным эффектам ацетилсалициловой кислоты (АСК). Метаанализ 14 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, выполненный Laine L. (2006) и посвященный изучению эффективности и безопасности АСК при первичной и вторичной профилактике кардио­васкулярных заболеваний, позволил установить, что у пациентов, получавших этот антиагрегант, вероятность развития ЖКК была в 2 раза выше (относительный риск (ОР) 2,07; 95% ДИ: 1,61– 2,66), чем у лиц из группы плацебо [4]. В последнее время из-за широкого внедрения в рутинную практику чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) значительно возрос процент пациентов, которым назначается двойная антиагрегантная терапия (ДАТ). При комбинированном использовании двух антиагрегантов риск ЖКК повышается в большей степени, чем при монотерапии любым из них. Например, прием АСК в сочетании с клопидогрелом увеличивает такой риск почти вчетверо (ОР 3,90; 95% ДИ: 2,78–5,47) [5].

В 2020 г. были опубликованы первые результаты российского одноцентрового проспективного регистра длительной антитромботической терапии РЕГАТА [6], созданного на базе Национального медицинского исследовательского центра (НМИЦ) кардиологии им. академика Е.И. Чазова. С 2003 по 2019 г. в него включили 934 пациента (медиана возраста 61 год; 79% мужчин) со стабильной ИБС без противопоказаний к антиагрегантной терапии. На этапе включения 76% из них перенесли плановые ЧКВ, в связи с чем применяли ДАТ на протяжении 6–12 мес. Первичной конечной точкой исследования считали явное ЖКК из верхнего отдела ЖКТ, соответствующее кровотечениям 2–5-го типа по шкале BARC (Bleeding Academic Research Consortium). Кроме того, исследователи регистрировали такие сердечно-сосудистые события, как смерть, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тромбоз периферических артерий, инсульт/транзиторная ишемическая атака.

По данным анамнеза, эрозивно-язвенное поражение верхнего отдела ЖКТ имелось у 26% исследуемых, ранее перенесенные ЖКК – у 0,6%. Гастропротективная терапия (ингибиторы протонной помпы, ИПП) продолжительными курсами (от 1 мес. и более) применялась в 28% случаев (в 7,3% – с профилактической целью при отсутствии в анамнезе вышеуказанных нарушений со стороны ЖКТ). ИПП получали все больные с ЖКК в анамнезе, а также при сопутствующем лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или антикоагулянтами. Пациентам с эрозивно-язвенным поражением верхнего отдела ЖКТ в анамнезе ИПП назначались в 50%, получающим ДАТ – в 30% случаев.

Медиана длительности наблюдения составила 2,5 года. Частота крупных и клинически значимых ЖКК (тип кровотечения по шкале BARC ≥ 2) из верхнего отдела ЖКТ равнялась 1,9 на 100 пациенто-лет, при этом наиболее часто они были обусловлены пептическими язвами (35%), эрозиями (12%), синдромом Меллори – Вейса (5,7%) и злокачественными новообразованиями (3,9%); у 43% человек источник ЖКК установлен не был. Подавляющее большинство ЖКК (43 из 51) было зафиксировано у пациентов с эрозивно-язвенным анамнезом (n = 369): показатель частоты кровотечений среди них достиг 4,7 на 100 пациенто-лет. У 46 из 51 больных (90%) ЖКК развились, несмотря на длительное применение ИПП, причем частота кровотечений в данной подгруппе (7,0 на 100 пациенто-лет) оказалась выше, чем во всей когорте, поскольку основная масса этих пациентов получала гастропротективную терапию из-за наличия эрозий и язв слизистой ЖКТ в анамнезе. Многофакторный регрессионный анализ продемонстрировал, что присутствие в анамнезе язвы верхнего отдела ЖКТ увеличивало риск ЖКК почти в 5 (ОШ 4,7; 95% ДИ: 1,9–11,8; р = 0,001), а эрозий – почти в 7 раз (ОШ 6,7; 95% ДИ: 2,7–16,6; p < 0,001). Исследователи также обращают внимание на то, что больным с произошедшими ЖКК проводился весь необходимый комплекс мер по их вторичной профилактике (неопределенно долгое использование ИПП, коррекция модифицируемых факторов риска ЖКК, по показаниям – антихеликобактерная терапия), но даже на этом фоне рецидивы ЖКК наблюдались в 13,7% случаев [7].

Помимо этого, перенесенные ЖКК были ассоциированы с неблагоприятным прогнозом: частота смерти от всех причин у соответствующих пациентов достигла показателя 35,3%, тромботических осложнений – 31,4%. Наихудший прогноз (смерть в 2/3 случаев) имел место среди больных, у которых произошли и ЖКК, и тромботическое осложнение. У пациентов с ЖКК частота тромботических осложнений оказалась в 2 раза выше (31,4 против 15,6%; р = 0,004), чем у больных без ЖКК за период наблюдения.

Таким образом, данные регистра РЕГАТА свидетельствуют, что у пациентов со стабильной ИБС, принимающих антиагрегантную терапию, ЖКК возникали в основном при наличии эрозивно-язвенных заболеваний верхнего отдела ЖКТ в анамнезе, а длительный прием ИПП не обеспечивал эффективную профилактику как первого эпизода, так и рецидива кровотечений. В качестве гастропротекторов в приведенном исследовании использовались только ИПП, при этом частота их назначения была недостаточной: препараты данного класса получала лишь половина пациентов с эрозивно-язвенным поражением ЖКТ в анамнезе и только 30% больных, применявших ДАТ.

Отметим, что ИПП традиционно назначаются с целью защиты слизистой оболочки ЖКТ на фоне приема антиагрегантов. При возможности их следует применять в течение всего того же периода, что и антиагрегантную терапию (как правило, неопределенно долго). Вместе с тем долгосрочный прием ИПП зачастую сопряжен с развитием нежелательных эффектов. Так, согласно обзору Американской гастроэнтерологической ассоциации (American Gastroenterological Association, AGA) [8], у пациентов, получающих эти лекарственные средства на протяжении длительного времени, повышается угроза развития деменции, переломов костей, инфаркта миокарда, инфекций, дефицита микроэлементов, дисбиоза кишечника, хронических заболеваний почек и злокачественных опухолей ЖКТ. Еще в ряде работ приводятся данные о том, что продолжительная ИПП-терапия связана с увеличением риска смерти [9–11] и кардиоваскулярных осложнений (инфаркта миокарда, инсульта) [10].

К важным недостаткам ИПП относят их неспособность предупреждать эрозивно-язвенные поражения нижнего отдела ЖКТ на фоне приема антитромботических средств. Кроме того, есть сведения, что терапия ИПП, наоборот, увеличивает риск возникновения энтеропатии, может усу­гублять уже имеющиеся дефекты слизистой тонкой кишки (особенно при одновременном использовании с НПВП) и даже провоцировать развитие кровотечений из нижнего отдела ЖКТ [12–14]. Так, в большом исследовании (53 805 пациентов, получавших АСК в низких дозах, плюс контрольная группа из 269 025 человек) ЖКК из нижнего отдела ЖКТ в течение года фиксировали с частотой 0,2% в группе антиагрегантной терапии против 0,06% в группе контроля (р < 0,001). Применение низких доз АСК ассоциировалось с повышением вероятности ЖКК более чем в 2,5 раза (ОР 2,75; 95% ДИ: 2,06–3,65), причем у пациентов, получавших ИПП, этот показатель был выше в 8,5 раза (ОР 8,47; 95% ДИ: 2,26–31,71) [14].

В связи с вышесказанным при антитробмотической терапии представляется целесообразным использовать гастропротекторы с отличающейся от ИПП фармакодинамикой. К их числу принадлежит ребамипид – уникальное лекарственное средство, объединяющее свойства гастро- и энтеропротектора. Его гастропротективный эффект реализуется за счет повышения содержания простагландина Е2 в слизистой желудка и простагландинов Е2 и I2 в содержимом желудочного сока, цитопротективного действия в отношении слизистой желудка при повреждающем воздействии этанола, кислот, щелочей и АСК. При этом в отличие от ИПП ребамипид не проявляет антисекреторные свойства.

Ребамипид (Ребагит®, ПРО.МЕД.ЦС Прага а. о., Чешская Республика) был разработан и синтезирован в Японии фирмой Otsuka Pharmaceutical Company. В 1990 г. препарат был одобрен для применения при язвенной болезни, в 1994 г. – при хроническом гастрите. Рекомендованный режим – по 1 таблетке (100 мг) 3 р./сут.

Эффективность ребамипида в заживлении эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе связанных с использованием антитромботических средств, подтверждена в целом ряде исследований. В некоторых из них ребамипид назначали больным на фоне ДАТ [15–17]. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании Pittayanon R. установлена эффективность препарата в профилактике образования пептических язв желудка диаметром ≥ 5 мм у пациентов, применявших ДАТ не менее года [16]. В свою очередь, в экспериментальном исследовании Takeuchi K. et al. введение ребамипида предупреждало желудочное кровотечение, спровоцированное воздействием на слизистую желудка крыс комбинации АСК и клопидогрела, причем по данному эффекту исследуемый препарат был сопоставим с другими антисекреторными средствами [17].

Недавно появились данные о том, что совместное применение ребамипида с ИПП может быть более эффективным, чем монотерапия этими гастропротекторами. Так, в 2021 г. Tziatzios G. et al. выполнили сетевой метаанализ, предметом изучения которого стали 10 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 503 здоровых добровольцев [18]. Его целью было определение эффективности и безопасности более 10 лекарственных средств, назначаемых для предотвращения АСК-индуцированной гастропатии (ИПП, H2-гистаминоблокаторы, в том числе в комбинации с висмута цитратом, геранилгеранилацетон, мизопростол, чили, фосфатидилхолиновый комплекс, омепразол в сочетании с ребамипидом). В одном исследовании сочетание омепразол + ребамипид сопоставляли с монотерапией омепразолом, во всех остальных гастропротекторы сравнивали с плацебо. Число участников в одном РКИ составляло от 20 до 181 (в среднем 50) человек, продолжительность лечения у 80% обследуемых – менее 2 нед. Качество доказательств, отобранных для метаанализа РКИ, было умеренным или высоким. В соответствии с полученными результатами комбинация омепразола с ребамипидом превышала по эффективности все другие использовавшиеся гастропротекторы. В то же время следует оговориться, что ни в одном из этих РКИ не проводили оценку эффективности монотерапии ребамипидом, и, кроме того, гастропротекторы применяли непродолжительным курсом.

В другое, китайское, одноцентровое проспективное исследование Jia R.J. et al. (2022) [19] были включены 360 пациентов в возрасте 60 лет и старше (медиана 70 лет; 79% мужчин), подвергнутых плановому ЧКВ и получавших ДАТ (АСК в кишечнорастворимой оболочке 100 мг/сут. и клопидогрел 75 мг/сут.). В зависимости от вида гастропротективной терапии пациенты были распределены в 4 группы при помощи таблицы случайных цифр:

• группа рабепразола (n = 90; режим приема препарата 20 мг 1 р./сут.);
• группа ребамипида (n = 90; 100 мг 3 р./сут.);
• группа рабепразол + ребамипид (n = 90; 20 и 300 мг/сут. соответственно);
• контрольная группа (n = 90; без гастропротективной терапии).

В течение 6 мес. наблюдения частота ЖКК из верхнего отдела ЖКТ составила 11,1% в группе контроля, 3,3% – в группе рабепразола (р = 0,044 при сравнении с группой контроля), 8,9% – в группе ребамипида, 1,1% – в группе рабепразола и ребамипида (р = 0,005 при сравнении с группой контроля).

В этом же исследовании оценивали и частоту событий МАСЕ (сердечно-сосудистая смерть и повторный нефатальный инфаркт миокарда с потребностью в реваскуляризации), которая составила 6,7% в группе контроля, 4,4% – в группе ребамипида, 2,2% – в группе рабепразола и 1,1% – в группе рабепразола и ребамипида (р = 0,194 при одномоментном сравнении всех групп с использованием критерия χ2). Несмотря на небольшое количество событий и отсутствие статистически значимых межгрупповых различий, прослеживается тенденция, в соответствии с которой у пациентов, не получавших гастропротекторы и имевших наиболее высокую частоту ЖКК, оказалась выше и частота тромботических осложнений.

Таким образом, в этом исследовании, наряду с прочим, были обнаружены преимущества сочетанного применения ребамипида и ИПП в течение 6 мес. по сравнению с отсутствием гастропротективной терапии.

Посредством капсульной видеоэндоскопии было выявлено, что повреждающий эффект антиагрегантов распространяется не только на слизистую верхнего отдела ЖКТ, но и на нижний отдел, затрагивая тонкий и толстый кишечник [20–23]. АСК-индуцированная гастропатия практически в 100% случаев сопровождается энтеропатией [23], а комбинированный прием АСК с другими антиагрегантами или антикоагулянтами может усугублять деструктивное действие этих препаратов на слизистую оболочку кишечника с формированием язвенных поражений [22]. Учитывая это, для защиты слизистой оболочки на всем протяжении пищеварительного тракта и профилактики ЖКК как из верхнего, так и нижнего отделов ЖКТ целесообразно использовать не только гастро-, но и энтеропротекторы.

Ребамипид выгодно отличается от ИПП своим энтеропротективным действием, которое определяется уменьшением повышенной проницаемости кишечной стенки и восстановлением целостности кишечного барьера за счет увеличения количества бокаловидных клеток и стимуляции их пролиферации, усиления (восстановления) плотных межклеточных контактов и подавления воспалительных реакций. Важно отметить, что ребамипид действует на всех трех структурных уровнях слизистой оболочки на всем протяжении ЖКТ:

• на 1-м уровне (слизь, выстилающая эпителий) препарат активирует восстановление слизистого слоя;
• на 2-м (клетки эпителия) – способствует регенерации эпителиоцитов, соединению нарушенных контактов между ними;
• на 3-м (нервно-мышечный слой под эпителием) – улучшает кровоснабжение, создавая условия для регенерации эпителия, регулирует воспалительный ответ.

Эффективность ребамипида для профилактики и лечения АСК-индуцированной энтеропатии продемонстрирована в нескольких плацебо-контролируемых РКИ [24–27]. В одном из них для терапии этого осложнения (умеренной и тяжелой степени) в течение 8 нед. применяли тройную дозу ребамипида (300 мг 3 р./сут.). На фоне лечения было отмечено уменьшение количества и степени тяжести повреждений слизистой кишечника, а также показана безопасность тройной дозы ребамипида [27]. По данным метаанализа 15 РКИ, проведенного Zhang S. et al. (2013) [28], ребамипид превосходил плацебо в отношении заживления эрозий и язв и при НПВП-индуцированной энтеропатии (ОШ 2,70; 95% ДИ: 1,02–7,16; р = 0,045).

ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Необходимость назначения гастропротекторов на фоне длительного приема АСК или НПВП в настоящее время не вызывает вопросов. Вместе с тем при лечении пероральными антикоагулянтами целесообразность такого подхода дискутабельна, так как препараты этой группы не проявляют ульцерогенного действия, а связанный с их приемом риск ЖКК ниже, чем при терапии АСК.

Между тем у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) довольно часто наблюдаются сопутствующие гастроинтестинальные заболевания. В пользу этого говорят данные российского одномоментного многоцентрового кросс-секционного фармакоэпидемиологического исследования, где ретроспективно оценивали распространенность и структуру сопутствующих болезней ЖКТ у 662 больных (медиана возраста 70 лет; 47% мужчин) из 13 стационарных и 13 амбулаторных центров 15 городов России, применяющих апиксабан (35% случаев), дабигатрана этексилат (15%) или ривароксабан (50%) [29]. Подавляющее большинство (86,6%) исследуемых получало монотерапию НОАК, 10,6% – двойную (НОАК + антиагрегант), 2,8% – тройную (НОАК + 2 антиагреганта) антитромботическую терапию. Исходя из данных медицинской документации, у них имелись в общей сложности более 1000 сопутствующих болезней органов пищеварения, хотя бы одна гастроинтестинальная патология встречалась у 62% пациентов (в том числе в 55% случаев заболевания желудка, в 32% – кишечника). Сведения о ЖКК в анамнезе были у 1,2% пациентов, а 38% участников отвечали критериям высокого риска развития кровотечений.

В этом же исследовании было установлено, что процент назначения гастропротекторов таким пациентам довольно низкий, что не обеспечивает адекватной профилактики ЖКК [30]. Гастропротекторы получали только 57,1% больных, из них 89% – монотерапию и 11% – комбинированное лечение. Из гастропротекторов в 94% случаев применяли ИПП, в 23% – ребамипид. Среди пациентов на монотерапии НОАК частота назначения гастропротективных средств составила 54%, на ДАТ – 70%, на тройной терапии – 90%.

Помимо пациентов со стабильной ИБС, в уже упоминавшийся регистр РЕГАТА [31] с 1998 по 2017 г. были включены 510 человек с ФП (медиана возраста 67 лет; 60% мужчин; из них почти 20% ранее перенесли ишемический инсульт или системную эмболию), получающих пероральные антикоагулянты. Особенностью регистра является то, что чуть более половины (56,2%) пациентов принимали варфарин (75% в режиме монотерапии, 25% – в сочетании с одним или двумя антиагрегантами), поскольку больных включали с 1998 г., когда единственным доступным пероральным антикоагулянтом был именно этот препарат, тогда как НОАК появились в России только в 2012 г. Частота приема НОАК составила 43,7% (в том числе в 6,3% в составе монотерапии, в 93,7% – в комбинации с одним или двумя антиагрегантами). Еще одна особенность заключалась в том, что значительная доля пациентов получала комбинированную антитромботическую терапию и соответственно имела более высокий риск ЖКК. Кроме того, указания в анамнезе на язву желудка или двенадцатиперстной кишки были у 13,3% больных, эрозивный гастрит/дуоденит – у 24,8%, крупное ЖКК – у 2,6%, большое кровотечение любой локализации – у 9,8%. В 37% случаев имел место курсовой прием ИПП, в 7% – эпизодическое применение НПВП.

За 20 лет наблюдения у обследуемых было зарегистрировано 32 крупных ЖКК: 22 из них произошли на фоне терапии варфарином и 10 – одного из НОАК. Таким образом, частота крупных ЖКК составила 1,42 на 100 пациенто-лет, что несколько меньше, чем у пациентов со стабильной ИБС, включенных в этот же регистр. В структуре ЖКК преобладали кровотечения из верхнего отдела ЖКТ (3/4 всех эпизодов). Источник кровотечения был обнаружен только у 17 из 32 больных (53%). Источником подавляющего большинства кровотечений из верхнего отдела ЖКТ являлась язва желудка или двенадцатиперстной кишки, а среди установленных 4 причин ЖКК из нижнего отдела ЖКТ в 3 случаях было верифицировано новообразование кишечника. Логистический регрессионный анализ показал, что у пациентов с ФП, наряду с уровнем гемоглобина и величиной индекса массы тела, предикторами развития крупных ЖКК были эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и большое кровотечение любой локализации в анамнезе (к сожалению, в работе не указаны ОШ и 95% ДИ).

Таким образом, данные регистра РЕГАТА свидетельствуют о том, что у существенной доли пациентов с ФП имеются клинически значимая сопутствующая гастроинтестинальная патология и высокий риск ЖКК, но при этом они не получают гастропротекторы на постоянной основе.

В свете приведенных фактов проблема обеспечения безопасности антикоагулянтной терапии остается актуальным предметом обсуждения в медицинском сообществе. Так, в конце 2021 г. в России вышел «Консенсус экспертов по снижению риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получающих оральные антикоагулянты» [32]. В нем обозначены критерии высокого риска ЖКК, обоснована необходимость защиты слизистой ЖКТ при лечении антикоагулянтами, предложен алгоритм оценки риска ЖКК и выбора гастроэнтеропротективной терапии. Ключевые положения консенсуса емко суммированы в одном из приложений к журналу «Терапия» для практикующих врачей – «Алгоритмы диагностики и лечения» [33].

В качестве средств профилактики ЖКК при приеме НОАК/варфарина эксперты рассматривают ИПП и ребамипид, при этом их следует применять совместно на протяжении как минимум 3 мес.; в дальнейшем следует оценить возможность перехода на прием ИПП в поддерживающей дозе и далее по требованию, ребамипид же должен использоваться в течение всего срока антикоагулянтной терапии, т. е. в реальной клинической практике, как правило, неопределенно долго. Помимо этого, согласно экспертному мнению, в плане минимизации риска ЖКК среди НОАК более предпочтителен апиксабан.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЖКК – грозное осложнение антитромботической терапии, которое, кроме прямого вреда здоровью из-за кровопотери, ассоциируется с повышением риска тромботических/тромбоэмболических осложнений и смерти. Поэтому обеспечение безопасности антитромботической терапии, направленное на профилактику ЖКК, представляется весьма актуальной задачей. Данные российского одноцентрового проспективного регистра длительной антитромботической терапии РЕГАТА указывают на то, что у значительной части пациентов с ИБС и ФП имеется сопутствующая патология со стороны ЖКТ и высокий риск ЖКК. Несмотря на это, частота назначения гастропротекторов явно недостаточна для эффективной профилактики кровотечений.

Более того, использование с целью гастропротекции только ИПП не позволяет снизить риск ЖКК в полной мере. В соответствии с согласительным документом «Консенсус экспертов по снижению риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получающих оральные антикоагулянты» для защиты слизистой оболочки на всем протяжении ЖКТ эксперты рекомендуют назначать ИПП в сочетании с ребамипидом [32]. Такая комбинация объединяет два лекарственных средства с разными механизмами гастропротективного действия и энтеропротективный эффект ребамипида. При этом, если длительность приема ИПП из-за риска возникновения серьезных нежелательных эффектов должна быть лимитирована, то ребамипид можно применять неопределенно долго.