Синдром повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП) слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в первую очередь кишечника, – один из наиболее изучаемых патогенетических синдромов в ХХI в. [1–4]. В англоязычной литературе для его обозначения широко используется термин the leaky gut syndrome («синдром протекающей, или дырявой, кишки») [5].

Повышенная кишечная проницаемость служит индикатором дисфункции кишечного барьера. В настоящее время она признана основным патогенным фактором воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Широко обсуждается участие СПЭП в развитии других заболеваний и патологических состояний ЖКТ: целиакии, инфекционного энтероколита, избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, пищевой аллергии и непереносимости компонентов пищи, поражения печени (алкогольный/неалкогольный гепатит, неалкогольная жировая болезнь печени, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, цирроз печени) и поджелудочной железы (острый панкреатит), а также функциональных гастроинтестинальных расстройств (синдром раздраженного кишечника и др.) [4, 6–8].

Из заболеваний иных органов и систем обсуждается возможное участие СПЭП в развитии сахарного диабета (СД) 1 типа, ревматоидного артрита, иммунодефицитных состояний, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, атеросклероза, артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной (ХСН) и почечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), поведенческих расстройств (депрессия, шизофрения, аутизм), синдрома хронической усталости, патологии сосудов сетчатки [5, 6, 8].

СТРУКТУРА КИШЕЧНОГО БАРЬЕРА

ЖКТ занимает глобальную поверхность площадью более 200 м2 и является наиболее уязвимой системой нашего организма, контактируя с тысячами различных компонентов из продуктов питания и связанных с ними микроорганизмов из внешнего окружения [9]. Это предполагает наличие сложной защитной системы («кишечного барьера»), которая отделяет содержимое кишечника от тканей хозяина и регулирует абсорбцию питательных веществ, обеспечивая взаимодействие между резидентной микробиотой и иммунной системой кишечника, управляя кишечной транслокацией бактериальных соединений из внешнего во внутренний мир [10].

«Кишечный барьер» состоит из эпителиального барьера слизистой оболочки, микробиоты, слоев слизи, врожденной и адаптивной иммунной системы, связанной со слизистой оболочкой кишечника, сосудистой/лимфатической, эндокринной и энтеральной нервной (нейроэнтеральной) систем кишечника, а также ферментативной системы [4].

Внешний слой «кишечного барьера» включает кишечную микробиоту, которая конкурирует с патогенами за пространство и ресурсы, вырабатывает молекулы, необходимые для поддержания целостности слизистой оболочки, и модулирует иммунологические паттерны нижнего барьера. Необходимо отметить, что внешний слой включает не только бактерии, но и грибы, археи, дрожжи и вирусы, которые имеют взаимные отношения с бактериями, друг с другом и со своим хозяином, взаимодействуя с энтероцитами в симбиотических отношениях. Большинство бактерий принадлежит к двум основным типам – Bacteroidetes и Firmicutes, за которыми следуют Proteobacteria, Actinobacteria и Fusobacteria. Качественный и количественный состав микробиоты варьируется в зависимости от возраста и генетических особенностей макроорганизма-хозяина, диеты, местной среды (pH и содержание кислорода) [11, 12].

Микробиота кишечника участвует в регуляции барьерной и трофической функции слизистой оболочки, метаболизма питательных веществ, лекарственных средств и токсинов. Она помогает в переваривании энергетических субстратов, производстве витаминов и гормонов, защите хозяина от патогенных микроорганизмов. Кроме того, микробиота выступает ключевым элементом поддержания баланса врожденной и адаптивной иммунной системы в кишечнике. Кишечный эпителий – самая древняя часть врожденной иммунной системы. Это всего один слой клеток (производные энтодермы), который, по сути, отделяет стерильный макроорганизм от изобилующего микроорганизмами кишечного содержимого [13].

Кишечная микробиота находится в тесном контакте с кишечной слизью – первым физическим барьером, с которым встречаются бактерии в кишечном тракте. Он отделяет эндолюминальное содержимое от внутреннего слоя кишечного барьера и содержит антимикробные продукты и секреторный IgA. Бокаловидные клетки продуцируют такие факторы, как trefoil-factor («трилистник»-фактор) и резистиноподобную молекулу-β, которые могут стабилизировать полимеры муцина и таким образом поддерживать целостность барьера [14].

Слизистая часть барьера представлена в желудке и тонкой кишке одинарным, а в толстой кишке – двойным слоем связанных с мембраной муцинов (MUC 1, 13, 17) и секретируемых муцинов (MUC 2).

Слизь состоит из двух слоев. Внутренний плотно прикреплен к эпителиальным клеткам, непроницаем для бактерий и функционирует в качестве защитного барьера для поверхности эпителиальных клеток и менее липкого внешнего слоя. Оба слоя организованы вокруг сильно гликозилированного муцина MUC2, секретируемого бокаловидными клетками и образующего аморфное полимероподобное покрытие. Слизь, выстилающая кишечный эпителий на всем его протяжении, препятствует непосредственному контакту потенциально вредных веществ и патогенов с клетками кишечника [15–17].

Внутренний слой состоит из сложной сети других клеток человека. Эпителиальный/кишечный барьер слизистой оболочки включает эпителиальные клетки (энтероциты), которые покрывают всю кишечную поверхность, организованную в ворсинки и круговые складки. Энтероциты отображают на апикальной поверхности микроворсинки или щеточную кайму. В микроворсинках находится большое количество активных ферментов, участвующих в расщеплении и всасывании пищевых продуктов.

Пристеночный слой слизи обеспечивает первую линию защиты и сохранение в околоэпителиальной зоне секреторных IgA и антибактериальных субстанций, в том числе дефензинов, лизоцима, рибонуклеаз. Таким образом, эпителиальная ткань не только служит барьером между внешней и внутренней средой, но также выполняет секреторную и абсорбирующую функции [18].

Соединение между энтероцитами управляется адгезивными соединениями (AJ) и плотными соединениями (TJ), в том числе кадгеринами, клаудинами, окклюдинами, белками соединительной молекулы адгезии, а также межклеточными белками, которые образуют мостики между клетками и уплотняют соседние клетки, образуя их физический барьер, не проницаемый для бактерий или других веществ. TJ – это динамические структуры/ворота, которые постоянно разрушаются, обновляются и могут мобилизировать белки клаудины в ответ на физиологические, или патологические, воздействия (пищевые компоненты, бактериальные продукты, воспалительные молекулы, алкоголь и лекарства) [4, 19, 20].

Сложная система работы эпителиального слоя и цепей белков плотных контактов до сих пор остается предметом анализа, механизмы их взаимодействия с теми или иными физиологическими и патогенными агентами находятся в стадии изучения.

Иммунные клетки слизистой оболочки кишечника организованы в специализированную и компартментализированную систему, известную как «кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань», или GALT. Кишечник – один из крупнейших лимфоидных органов, который определяет иммунные реакции на патогенные микроорганизмы и иммунную толерантность к комменсальным бактериям. Эта способность опосредована дендритными клетками и М-клетками в Пейеровых бляшках; они способны усваивать микроорганизмы и макромолекулы, презентируя антигены «наивным» Т-лимфоцитам, которые дифференцируются и регулируют иммунные ответы, включая продукцию нескольких типов цитокинов [21].

Кишечная сосудистая/лимфатическая система (кишечно-сосудистый барьер) ответственна за предотвращение транслокации бактерий или микробных компонентов, сумевших пробраться через все предшествующие барьеры [22, 23].

Таким образом, можно выделить 3 уровня защиты слизистой оболочки кишечника и других отделов ЖКТ [24]:

1) преэпителиальный (слой слизи и бикарбонатов, покрывающий эпителий);

2) эпителиальный (плотные межклеточные контакты и высокая регенерация эпителия);

3) субэпителиальный, или постэпителиальный (нормальный кровоток, способствующий быстрой регенерации клеток).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ РЕГУЛЯТОРЫ КИШЕЧНОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ

Гомеостаз кишечного эпителия и регуляция полярности кишечных эпителиальных клеток поддерживаются через сложное взаимодействие множества регуляторных механизмов, таких как сигнальные пути Wnt, Notch, Hippo, трансформирующий фактор роста-β (TGF-β)/костный морфогенетический белок (BMP) и Hedgehog – сигнальный путь. Эти сигнальные пути поддерживают архитектуру крипты-ворсинки и регулируют множество самообновляющихся органов макроорганизма. Комплексы AJ и TJ также играют важную роль в регуляции клеточной поляризации, пролиферации и дифференцировки [3, 25].

Внутриклеточные домены этих трансмембранных белков взаимодействуют с цитозольными белками каркаса, такими как zonula occludens, которые, в свою очередь, привязывают трансмембранные белки к актиновому цитоскелету. Плотные, или замыкающие, контакты (zonula occludens) – участки, на которых мембраны двух соседних (эпителиальных) клеток тесно сближены и образуют барьер, практически непроницаемый для растворенных веществ [26].

Взаимодействие белков плотных контактов (TJ) с актиновым цитоскелетом способствует целостности кишечного барьера. В этом случае микробиота кишечника имеет решающее значение в регуляции кишечной проницаемости, выступая в физиологических условиях позитивным стабилизирующим фактором.

Большое влияние на кишечную проницаемость оказывают и питательные вещества. Ряд диетических компонентов, таких как полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) омега-6, длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты, белок и легкоусваиваемые углеводы, связаны с воспалением кишечника и повышенной кишечной проницаемостью. Напротив, ПНЖК омега-3, витамин D, триглицериды со средней длиной цепи, биоактивные пищевые пептиды, некоторые пробиотики и пребиотики и неперевариваемые углеводы способствуют снижению проницаемости и улучшению здоровья кишечника.

Простагландины стимулируют и содействуют функционированию почти всех механизмов защиты слизистой оболочки кишечника и других отделов ЖКТ:

1) ингибируют желудочную секрецию;

2) увеличивают кровоток;

3) усиливают слизе-бикарбонато-фосфолипидный барьер;

4) ускоряют эпителиальную репарацию и заживление язв и эрозий;

5) восстанавливают нарушенные плотные контакты между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника и других отделов ЖКТ [27, 28].

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ РЕГУЛЯТОРЫ КИШЕЧНОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ

Кишечная проницаемость может быть изменена цитокин-опосредованной дисфункцией, что приводит к иммунной активации и воспалению тканей. В частности, интерферон гамма (IFN-γ) увеличивает параклеточную проницаемость в эпителиальных клетках кишечника за счет перераспределения и экспрессии белков TJ и перестройки актинового цитоскелета.

Другие мощные и провоспалительные цитокины связаны с нарушением TJ через несколько механизмов: так, фактор некроза опухоли-альфа (TNF- α) индуцирует апоптоз эпителиальных клеток кишечника, а IL-1β инициирует апоптоз других клеток. Интерлейкин-10 (IL-10), четко определенный противовоспалительный цитокин, с другой стороны, оказывает защитное действие на TJ in vitro, а также в экспериментальной системе in vivo, противодействуя провоспалительному действию TNF-α и IFN-γ.

Мощным индуктором дисфункции кишечного барьера является старение. Фактически оно изменяет сократимость гладких мышц кишечника, а также нервную иннервацию мускулатуры ЖКТ и сенсорную передачу по сигнальным путям. Стресс прямо и опосредованно увеличивает кишечную проницаемость, что нашло подтверждение в экспериментальных работах [29, 30].

Повышенная физическая нагрузка, а также использование ряда лекарственных средств, прежде всего нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), также связаны с повышенной проницаемостью кишечника [31, 32].

СВЯЗЬ СИНДРОМА ПОВЫШЕННОЙ ЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В американском исследовании Sumida K. et al., включившем более 3,3 млн человек, было показано, что наличие запора независимо, от всех других изучаемых факторов, ассоциировано со смертностью от всех причин, наступлением кардиоваскулярных событий, ишемического инсульта [33]. Возможным промежуточным звеном между этими состояниями могут быть именно нарушения кишечной проницаемости, поскольку наличие запора ассоциировано с более высокими показателями проницаемости кишечника и системным вялотекущим воспалением [34, 35].

Интересные данные о возможной связи запоров с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) были получены в когортном японском исследовании Ohsaki, в котором приняло участие 45 112 мужчин и женщин в возрасте 40–79 лет. В течение 13,3 лет наблюдения 2028 участников умерли от ССЗ. По сравнению с участниками в группе с частотой стула ≥1 раз/сут риск общей смертности от ССЗ был достоверно выше в группах с частотой стула 1 раз/2–3 сут и ≤1 раз/4 сут; многовариантные отношения рисков (95% доверительный интервал) в группах 1 раз/2–3 сут и ≤1 раз/4 сут составляли 1,21 (95% ДИ: 1,08–1,35) и 1,39 (95% ДИ: 1,06–1,81) соответственно [36].

Для пациентов с ВЗК, которые имеют достоверно высокую проницаемость кишечного барьера, характерен более высокий риск развития ССЗ, что особенно выражено в отсутствие адекватного контроля и успешной терапии ВЗК.

В настоящее время широко обсуждается возможная роль повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника в развитии ССЗ, таких как АГ, ХСН, атеросклеротическое поражение артерий, а также изучается связь между повышенной кишечной проницаемостью и эндотелиальной дисфункцией [37]. Так, в американском исследовании зафиксировано значимое повышение уровня маркера кишечной проницаемости зонулина у пациентов с АГ [38].

В развитии атеросклероза в последнее десятилетие рассматривается участие синтезируемого некоторыми кишечными бактериями триметиламина и его оксида. Повышение концентрации триметиламина и его негативное влияние на сосудистый эндотелий и кардиомиоциты может быть обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки в сочетании с избыточным ростом бактерий, способных его производить, большинство из которых относятся к условным патогенам [39, 40].

В совместных исследованиях швейцарских/итальянских [41] и немецких/английских [42] ученых продемонстрировано, что у больных ХСН нарушается нормальный сосудистый барьер. Это приводит к еще большему увеличению уровня липополисахаридов в крови и дальнейшей активации системного вялотекущего воспаления («воспаление, ассоциированное со старением»), которое, в свою очередь, усугубляет течение сердечной недостаточности.

Но если вопросы патогенетической связи нарушения кишечной проницаемости и ССЗ находятся в стадии изучения, то вопросы лекарственной безо­пасности, связанные с приемом кардиологическими пациентами малых доз ацетилсалициловой кислоты (АСК), других антитромбоцитарных препаратов, а также варфарина и новых пероральных антикоагулянтов (НОАК), которые увеличивают кишечную проницаемость и соответственно повышают риск желудочно-кишечных кровотечений, являются актуальными для реальной клинической практики. Не менее острым остается вопрос безопасной терапии НПВП, а именно гастро- и энтеропротекция у пациентов с различной патологией, включая ССЗ, принимающих эту группу препаратов.

ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ КИШЕЧНОГО БАРЬЕРА

Одним из давно используемых неинвазивных методов измерения проницаемости кишечной стенки служит тест с неметаболизируемыми сахарами разного размера, например маннитолом и лактулозой. В течение 6–12 ч после перорального употребления измеряется их экскреция с мочой. Считается, что в первые 6 ч возможна оценка проницаемости верхних отделов кишечника, в последующие часы – проксимальных отделов тонкой кишки или толстого кишечника. Соотношение сахаров различной молекулярной массы в моче отражает степень проницаемости кишечника [43].

Другой маркер кишечной проницаемости – содержание в кале зонулина [44]. Этот белок, синтезируемый в клетках кишечника и печени, модулирует проницаемость плотных контактов между клетками стенки пищеварительного тракта. Высокие уровни зонулина ассоциированы с увеличенной кишечной проницаемостью, поскольку он вызывает разрушение плотных соединений между эпителиальными клетками кишечника. Уровень зонулина может повышаться как в кале, так и в крови у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе с СД 1 типа, болезнью Крона, целиакией, ревматоидным артритом, а также заболеваниями, на первый взгляд далекими от кишечника: шизофренией, рассеянным склерозом, хронической болезнью почек [44].

ВОССТАНОВЛЕНИЕ НАРУШЕНИЙ КИШЕЧНОЙ ПРОНИЦАЕМОСТИ

На сегодняшний день из препаратов, доказанно действующих на кишечную проницаемость и систему плотных контактов, доступным является только ребамипид.

Ребамипид – производное хинолинона, разработан японской фирмой Otsuka Pharmaceutical Company и используется в клинической практике с 1990 г. В силу ряда причин (связанных с маркетинговой политикой производителей) препарат применяется в основном в странах Азии (Япония, Китай и Южная Корея), где сложилась позитивное отношение к препарату как действенному и безопасному средству для лечения заболеваний пищеварительной системы [45–49].

Ребамипид открывает новое направление в фармакотерапии кислотозависимых заболеваний, в том числе НПВП-ассоциированных гастропатий и энтеропатий. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь, Cmax достигается через 2 ч, T1/2 составляет около 1 ч, связь с белками плазмы – около 98%. Ребамипид не аккумулируется в тканях организма, до 10% лекарственного средства выводится почками в неизмененном виде.

Являясь хинолоновым производным, ребамипид повышает синтез простагландинов в слизистой ЖКТ, что сопровождается стимуляцией кровотока и синтеза защитной слизи. В экспериментальных исследованиях показано, что репаративное действие ребамипида реализуется за счет индукции синтеза простагландинов посредством экспрессии циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) [50, 51] и блокады соответствующих рецепторов [52].

Ребамипид также активирует факторы роста EGF, VEGF и HGF [53–55], оказывает цитопротекторное действие за счет индукции секреции слизи [56, 57]. Противовоспалительное действие препарата осуществляется через утилизацию свободных радикалов [58], ингибирование активации нейтрофилов и их миграции [59, 60], а также подавление продукции цитокинов лейкоцитами и эпителиальными клетками желудка [61, 62]. Антихеликобактерный эффект ребамипида обусловлен снижением уровня колонизации слизистой H. pylori и ингибированием его адгезии к эпителию желудка [63, 64].

В экспериментальной работе японских ученых показана способность ребамипида восстанавливать секрецию энтеропротективного пептида дефензина-5, которая угнетается при приеме НПВП [65]. Под воздействием ребамипида отмечается нормализация кишечной микробиоты: увеличение внутрикишечного числа грамположительных лактобацилл и уменьшение грамотрицательных бактероидов и клостридий [65]. Продемонстрирована способность ребамипида нормализовать экспрессию генов матриксных металлопротеиназ, активированных приемом НПВП, и тем самым уменьшать выраженность воспалительного повреждения слизистой кишечника [66].

Ребамипид доказал свою эффективность в предупреждении эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ в ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) при приеме малых доз ацетилсалициловой кислоты (АСК), а также селективных и неселективных НПВП [49, 67–70]. При этом цитопротективный эффект ребамипида не ограничивается верхними отделами ЖКТ. Так, в нескольких РКИ при помощи капсульной эндоскопии была доказана способность препарата в 4 раза снижать риск развития повреждений тонкого кишечника у здоровых добровольцев, принимавших диклофенак под прикрытием ингибиторов протонной помпы (ИПП) [71, 72].

В РКИ [73] на здоровых добровольцах была показана способность ребамипида предупреждать изъязвления слизистой кишечника при приеме низких доз АСК и ИПП. Исследователи отметили достоверно меньшее количество петехий и эрозий в группе ребамипида (15,5%) в сравнении с группой плацебо (48,4%).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ [74] эффективность и переносимость ребамипида в очень высокой дозе (300 мг 3 раза/сут в течение 8 нед) оценивалась у пациентов с не менее 3 эрозиями или язвой тонкой кишки (по данным капсульной эндоскопии), которые ≥3 мес принимали низкие дозы АСК. Согласно полученным данным, активная терапия обеспечила заживление эрозий и язв у 32% пациентов, тогда как в группе плацебо – только у 7,7%. Тройная доза ребамипида была безопасна и хорошо переносилась пациентами [74].

В метаанализе 4 РКИ было продемонстрировано почти трехкратное превосходство ребамипида над плацебо в предупреждении НПВП-индуцированной энтеропатии. При этом отмечена безопасность ребамипида и редкое развитие побочных эффектов, которые у подавляющего большинства пациентов не потребовали прекращения лечения [49].

Из более 10 тыс. пациентов, принимавших ребамипид, нежелательные реакции, включая отклонение лабораторных показателей от нормы, были выявлены у 54 (0,54%). Побочные явления преимущественно были связаны с ЖКТ: запором, метеоризмом, тошнотой, диареей [48].

При изучении возможного влияния системы цитохрома Р450 на ребамипид в печени человека было установлено, что препарат не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, 2C9-, 2C19-, 2D6, 2E1- и 3A4-катализаторы метаболизма. Метаболическое воздействие CYP3A4 считается незначительным для фармакокинетических превращений ребамипида в организме человека. Полученные результаты позволили исследователям сделать вывод: лекарственные взаимодействия с ферментами цитохрома Р450 не участвуют ни в метаболизме ребамипида, ни в метаболизме других препаратов, одновременно вводимых с ребамипидом [75].

Таким образом, любые НПВП и низкие дозы АСК вызывают у большинства больных НПВП-индуцированное повреждение кишечника. Назначение антисекреторных препаратов не только не защищает, но может усиливать повреждение кишечника в отличие от верхних отделов ЖКТ. Ребамипид же является доступным, эффективным и безопасным препаратом, способным не только предотвратить повреждение слизистой оболочки кишечника, но и лечить НПВП-энтеропатию [76–79].

В ряде исследований было продемонстрировано, что ребамипид способен восстанавливать барьерную функцию кишечника на всех ее трех уровнях. Так, на уровне преэпителиальной защиты ребамипид значительно повышает продукцию MUC-2 в культурах клеток и тем самым может способствовать восстановлению слизистого барьера кишечника. Кроме этого, ребамипид стимулирует секрецию гликопротеинов (на 53–60%) и бикарбонатов, что в итоге создает условия для увеличения толщины слоя слизи [80, 81].

На уровне эпителиальной защиты ребамипид увеличивает экспрессию белков плотных контактов окклюдина и клаудина, стимулирует продукцию эпидермального фактора роста и гликозамингликанов, что снижает проницаемость эпителиального барьера [18, 80, 82, 83].

Наконец, на субэпителиальном уровне ребамипид проявляет противовоспалительное действие (способствует нейтрализации свободных радикалов, ингибирует активацию нейтрофилов, снижает уровень IL-8), стимулирует ангиогенез и улучшает кровоснабжение собственно эпителиального слоя [3, 54, 81, 84].

У пациентов кардиологического профиля в клинических исследованиях ребамипид продемонстрировал эффективность в профилактике повреждений слизистой оболочки ЖКТ на фоне применения АСК с энтеросолюбильным покрытием [70, 74], двойной антиагрегантной терапии (АСК + клопидогрел) [85], дабигатрана этексилата [86], а также НПВП (в случае сопутствующей терапии коморбидной патологии) [87]. Это существенно расширяет диапазон его применения в реальной клинической практике.

Ребамипид может восстанавливать целостность эпителиального барьера и в самом начале ЖКТ за счет снижения выраженности химиотерапевтического орального мукозита. Благодаря этому препарат можно рассматривать как потенциальный протектор барьерных функций слизистых оболочек всего организма [88]. Ребамипид широко применяется в офтальмологии для лечения глазных заболеваний и с целью защиты глазной поверхности от воздействия повреждающих агентов [89].

ЗАЩИТА И ВОССТАНОВЛЕНИЕ СЛИЗИСТЫХ В ПЕРИОД ПАНДЕМИИ COVID-19

Прием ребамипида не только защищает слизистые оболочки от повреждающего воздействия различных агентов, но и способствует восстановлению эпителиоцитов и заживлению возникших повреждений. Этот эффект препарата может оказаться чрезвычайно востребованным и полезным в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) для защиты слизистых оболочек дыхательных путей и ЖКТ от проникновения вируса [90–92].

Результаты ранее выполненных исследований свидетельствуют о том, что ребамипид восстанавливает барьерные функции слизистых оболочек (нормализация количественного и качественного состава слизи как ЖКТ, так и дыхательных путей), обладает потенциалом для уменьшения интенсивности воспалительных процессов в легких путем ингибирования активации эпидермального фактора роста и снижения содержания провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1, TNF-ɑ), уровень которых повышен при COVID- 19, а также способствует сохранению альвеолярного и мышечных слоев [91, 93–95]. Помимо этого, имеются данные о способности ребамипида восстанавливать саливацию, что особенно актуально с учетом значимости фекально-орального пути заражения коронавирусной инфекцией [96].

В целом применение ребапимида за счет повышения защитно-барьерных свойств слизистых оболочек организма позволяет достигнуть и поддерживать у пациента клиническую ремиссию гастроэнтерологического заболевания, а также в силу влияния препарата на содержание целого ряда цитокинов может оказать влияние на снижение риска тяжелого течения COVID-19 [90, 91]. Возможность приема ребамипида целесообразно рассматривать у пациентов из группы риска, имеющих хронические заболевания ЖКТ, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также у лиц, постоянно принимающих НПВП [90, 92].

ВЫБОР ПРЕПАРАТА РЕБАМИПИДА

Оригинальный препарат ребамипида Mucosta Tabletes 100 mg (с 2017 г. – Rebamipide Tabletes 100 mg Otsuka) японской компании Otsuka Pharmaceutical Co Ltd отсутствует на российском фармрынке. Первый препарат ребамипида, зарегистрированный в РФ в 2016 г., – Ребагит®. Его появление способствовало проведению большого числа отечественных исследований ребамипида, подтвердивших его эффективность и безопасность в лечении и профилактике эрозивно-язвенных поражений верхних и нижних отделов ЖКТ [78, 97–102]. И в настоящее время ребамипид включен в рекомендации ведущих профильных сообществ России (Ассоциация ревматологов России, Российское научное медицинское общество терапевтов, Научное общество гастроэнтерологов России, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российской ассоциации геронтологов и гериатров, Российское общество по изучению боли, Ассоциация травматологов-ортопедов России и др.) и рекомендован к применению не только в составе комплексной терапии язвенной болезни, хронического гастрита с повышенной секреторной функцией желудка, эрозивного гастрита и других кислотозависимых заболеваний, не только для повышения эффективности антихеликобактерной терапии, но и для предотвращения повреждений слизистой оболочки на фоне приема НПВП.

При этом необходимо отметить, что у других генерических препаратов ребамипида данные о клинических исследованиях отсутствуют [103].

Препарат Ребагит® принимается внутрь по 100 мг 3 раза/сут. Курс лечения составляет 2–4 нед и в случае необходимости может быть продлен до 8 нед.

Наличие в арсенале практического врача препарата Ребагит® не только предоставляет возможность проводить полноценную патогенетическую терапию кислотозависимых заболеваний, включая НПВП-индуцированное поражение ЖКТ, но и позволяет расширить спектр его применения в реальной клинической практике у коморбидных пациентов, в том числе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.