Метаболизм (биотрансформация) – это комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства (ЛС) в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), выводящиеся из организма [1–3]. В результате биотрансформации лекарственных веществ происходит:

1. инактивация препаратов со снижением их фармакологической активности;
2. повышение активности лекарственных веществ;
3. образование токсических метаболитов.

Большинство ЛС растворимы в липидах, легко проникают через биологические мембраны и быстро достигают ткани-мишени, но неспособны элиминироваться из организма. Превращения данных ЛС происходит с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой [4, 7, 9].

Фармакологически активный препарат может превращаться в другое активное вещество, при этом метаболиты некоторых ЛС могут быть менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Биотрансформация других препаратов приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм ЛС [11, 12].

Различают два типа химических реакций метаболизма ЛС в организме:

1. Лежащая в основе синтетических реакций конъюгация ЛС с эндогенными субстратами (глюкуроновая, уксусная, серная кислота, аденозилметионин, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с ЛС происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма [14].
2. При несинтетических превращениях молекулы ЛС с исходно фармакологической активностью изменяются путем окисления, восстановления и гидролиза в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности.

Несинтетические реакции метаболизма ЛС разделяются на две группы: немикросомальные и микросомальные. Немикросомальные ферменты биотрансформируют в печени небольшое число лекарственных веществ путем конъюгации (исключая глюкуронидную), восстановления и гидролиза. Большинство микросомальных процессов биотрансформации происходит в печени реакциями окисления, восстановления и гидролиза [8, 10]. Окисление – это процесс присоединения к молекуле лекарственного вещества атома кислорода и/или отщепление атома водорода. Восстановление – это процесс присоединения к молекуле ЛС атома водорода и/или отщепление атома кислорода. Гидролиз – это процесс присоединения воды [15]. Микросомальному преобразованию подвергаются жирорастворимые ЛС, которые проникают через мембраны эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и связываются с цитохромами [13].

Различают две фазы метаболизма ЛС. В первой фазе метаболизма при участии ферментов происходит процесс гидроксилирования, окисления, восстановления или гидролиза. В молекуле появляется химически активный радикал, к которому присоединяется конъюгирующая молекула во второй фазе [9]. Система гемопротеинов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов – гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся монооксигеназы, цитохром С – редуктаза, цитохром Р450 [14]. Цитохром Р450 активирует молекулярный кислород и окисляемый субстрат, изменяя их электронную структуру и облегчая процесс гидроксилирования. Ферментативная активность гепатоцита зависит от предшествующей терапии имеющихся заболеваний печени, генетики, что объясняет гепатотоксический избирательный эффект у некоторых больных. В зависимости от интенсивной или слабой активности ферментов происходит метаболизм лекарственных веществ. Основной фермент печени – цитохром CYP3А4, он составляет 60% от общего количества цитохромов, метаболизирует 60% ЛС и отвечает за индукцию или ингибирование микросомальных ферментов [14]. Препараты, метаболизируемые CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс, т.е. между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта, и токсической дозой существует небольшая разница. При повышении концентрации препарата может проявиться токсическое действие, при снижении – потеря его эффективности.

Во второй фазе биотрансформации ЛС или их метаболиты соединяются с одной, растворимой в воде, молекулой (глутатионом, сульфатом, глюкуронидами), утрачивая биологическую активность. В результате образуются растворимые в воде конъюгаты, элиминирующиеся почками или, если их относительная молекулярная масса превышает 200 кДа, с желчью.

Глюкуроновая кислота, образующаяся из глюкозы, относится к важным конъюгирующим веществам, растворимым в воде. Конъюгация веществ с глюкуроновой кислотой приводит к образованию полярных соединений, менее токсичных по сравнению с исходными неконъюгированными продуктами первой стадии.

Врожденная недостаточность образования конъюгатов с билирубином служит причиной гипербилирубинемии с повышением уровня неконъюгированного билирубина (синдром Жильбера). Доброкачественная функциональная семейная неконъюгированная гипербилирубинемия характеризуется повышением уровня билирубина в сыворотке крови (21–85 мкмоль/л) [17]. Заболевание обусловлено дефектом гена во второй паре хромосом, кодирующего уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу, являющуюся микросомальным ферментом, превращающим неконъюгированный билирубин в конъюгированный моно- и диглюкуронид билирубина. Этот дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу [16]. При синдроме Жильбера снижается связывание билирубина с глюкуроновой кислотой в печени до 30% от нормы [5]. При морфологическом исследовании в печени не выявляется патологических изменений за исключением липофусциноза. Липофусцин – гликопротеид, продукт окисления липидов и частично протеидов, накапливающихся из-за недостатка микросомальных ферментов. В печени выявляются мелкие гранулы в гепатоцитах вблизи центральных вен. Проба с фенобарбиталом, индуцирующим конъюгирующую уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу печени, вызывает снижение уровня билирубина. У больных синдромом Жильбера изменен метаболизм ЛС, метаболизирующихся при помощи микросомальных ферментов (цитохрома Р-450).

На активность многих ферментов, отвечающих за метаболизм ЛС, влияют другие ЛС. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется, и срок его действия увеличивается [14].

Существуют препараты, способные изменять действие ферментов, отвечающих за метаболизм ЛС, вызывая быструю или медленную инактивацию других ЛС. Повышение активности ферментов называется индукцией, а снижение – ингибированием. При индукции препарат стимулирует синтез или уменьшает разрушение ферментов, вовлеченных в метаболизм другого лекарства. Вещества, индуцирующие ферменты, растворяются в жирах, служат субстратами ферментов, которые они индуцируют. Препараты, повышающие активность цитохрома Р450, называются стимуляторами. В результате действия стимуляторов повышается скорость метаболизма как самого препарата, вызвавшего индукцию фермента, так и других лекарственных веществ, метаболизирующихся при его участии. Указанные процессы приводят к снижению сывороточной концентрации препарата, ослаблению выраженности и продолжительности действия. Если же в ходе метаболизма образуются активные или токсичные метаболиты, терапевтические и побочные эффекты, напротив, усиливаются.

Индукция ферментов характеризуется увеличением их количества и активности, что сопровождается гипертрофией эндоплазматического ретикулума печеночных клеток, в которых локализованы метаболизирующие ферменты. Внезапная отмена или прекращение воздействия индуктора приводит к повышению плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. При синдроме Жильбера желтуху можно нивелировать, используя индукторы. Длительный прием лекарства приводит к индукции метаболизирующих его ферментов, в результате чего метаболизм препарата возрастает в 2–4 раза.

Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс медленный и занимает от нескольких дней до нескольких месяцев. Ингибирование ферментов метаболизма ЛС является причиной медикаментозного взаимодействия, что приводит к нежелательному повышению концентрации препарата в крови, усилению и удлинению терапевтического действия с повышением риска побочных эффектов. При этом сывороточная концентрация метаболитов снижается. Это происходит, когда два ЛС конкурируют за связь с одним ферментом. Пока энзимы Р450 метаболизируют первый препарат, второй препарат может потерять возможность метаболизироваться и избыточно накапливается в организме.

Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата. Этот эффект заключается в удлинении времени полужизни ЛС и повышении его концентрации. Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов. Чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование развивается быстрее, чем индукция, и его можно зарегистрировать через 24 ч от момента назначения ингибиторов.

Путь введения ЛС влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. Если препарат вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее [14]. Если ингибитор и лекарство имеют короткий период полураспада, взаимодействие окажется максимальным на 2–4-й день. Столько же времени потребуется для прекращения эффекта взаимодействия.

Лекарственное вещество или его метаболит вступают во взаимодействие с белковыми молекулами паренхимы печени, играя роль гаптена. Белок с измененной структурой становится мишенью для иммунной агрессии. На мембране гепатоцитов имеются изоферменты Р450, индукция которых приводит к образованию антител и иммунному повреждению гепатоцита. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторное назначение ЛС приводит к усилению иммунной реакции. Метаболизм ЛС нарушается при заболеваниях печени (цирроз печени; ЦП), где локализуются осуществляющие метаболизм ферменты. ЦП характеризуется уменьшением массы функционирующих клеток печени, перестройкой структуры паренхимы и сосудистой сети печени в результате фиброза с образованием узлов регенерации и сосудистых анастомозов [6, 18]. Степень нарушения метаболизма зависит от тяжести поражения гепатоцитов, но не коррелирует с биохимическими показателями функции печени. При тяжелом ЦП из-за замедления элиминации усиливается терапевтическое и побочное действие препарата, т.к. активность изоферментов цитохрома Р450 страдает в большей степени.

При приеме умеренного количества лекарств все системы компенсаторно увеличивают свою активность, однако при заболеваниях печени их активность снижена и нарушена способность гепатоцита метаболизировать препараты за счет изменения процессов окисления и глюкуронидизации. При заболеваниях печени клиренс ЛС уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами и увеличения объема распределения.

Все ЛС, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы – с высоким и низким печеночным клиренсом. Обычные дозы ЛС с высокой печеночной экстракцией обладают выраженным риском передозировки, т.к. могут вызывать тяжелый токсический эффект при ЦП. Опасность кумуляции велика при повторном введении препаратов. Таким больным дозы препаратов должны быть уменьшены соответственно снижению печеночного кровотока.

Клиренс этих препаратов при отсутствии заболеваний печени зависит от интенсивности печеночного кровотока и от особенностей метаболических превращений. В норме после пассажа через печень перорально принятого ЛС этой группы его концентрация в крови печеночной вены составляет незначительный процент от концентрации в воротной вене, т.е. уже на этом этапе значительная часть ЛС метаболизируется. Снижению экстракции препаратов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть ЛС из желудочно-кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. При уменьшении печеночного кровотока и снижении метаболизирующих способностей печени происходит повышение концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% его концентрация в плазме увеличивается в 2 раза.

Вторая группа веществ – ЛС с низкой печеночной экстракцией. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% увеличивается в крови содержание препаратов этой группы после введения однократной дозы, поэтому риск передозировки невелик, но метаболическая недостаточность при длительном назначении препаратов этой группы вызывает их кумуляцию. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит от емкости ферментативных систем печени. Если же все ферменты вовлечены в метаболизм лекарственного вещества в связи с очень большой его дозой, скорость метаболизма становится максимальной и не зависит от концентрации в крови и дозы препарата, то это кинетика нулевого порядка. При кинетике первого порядка скорость метаболизма ЛС прямо пропорциональна его концентрации в крови, когда небольшая часть метаболизирующих ферментов вовлечена в процесс. По мере снижения концентрации ЛС в крови кинетика может изменяться от нулевого к первому порядку.

Таким образом, метаболизм ЛС, метаболизирующихся при помощи микросомальных ферментов (цитохрома Р-450), зависит от имеющихся у больного заболеваний печени, причем степень нарушения биотрансформации зависит от тяжести поражения гепатоцитов. Из-за замедления элиминации усиливаются терапевтическое и побочное действия ЛС.