Каждый терапевт в ежедневной клинической практике сталкивается с необходимостью назначения препарата из группы диуретиков для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), артериальной гипертензией (АГ), а также отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени и почечной недостаточностью. Безусловно, диуретики – это гетерогенная группа препаратов, различающихся по механизму действия, фармакологическим свойствам и соответственно показаниям к назначению. При этом наиболее выраженным диуретическим эффектом обладают петлевые диуретики, поэтому именно их применение рекомендовано у пациентов с клинически выраженными проявлениями ХСН [1]. Хотя использование мочегонных препаратов не замедляет прогрессирование ХСН, оно способствует устранению симптомов, связанных с задержкой жидкости (периферические отеки, одышка, застой в легких). Согласно современным клиническим рекомендациям, применение торасемида при ХСН считается наиболее обоснованным по сравнению с другими диуретиками этого класса [1]. Что же позволило выделить этот препарат среди других петлевых диуретиков?

Эффективность торасемида подтверждена в крупных многоцентровых исследованиях [2–4]. Так, результаты сравнительного исследования эффективности торасемида и фуросемида с участием 234 пациентов с ХСН свидетельствовали о существенном снижении частоты повторных госпитализаций как по поводу ХСН (17% – торасемид, 32% – фуросемид), так и по причине других сердечно-сосудистых заболеваний (44% – торасемид, 59% – фуросемид). Длительность госпитализаций по поводу ХСН была ниже в группе торасемида (106 и 296 дней соответственно) [5]. В одном из самых крупных до настоящего времени исследований TORIC (TORasemide In Chronic heart failure), в которое были включены 1377 больных ХСН II–III функционального класса (ФК; NYНА), рандомизированных к приему торасемида (10 мг/ сут) или фуросемида (40 мг/ сут), а также других диуретиков, было показано, что терапия торасемидом была достоверно эффективней и позволяла улучшить ФК у пациентов с ХСН. Также в ходе исследования в группе пациентов, принимавших торасемид, была выявлена достоверно более низкая общая смертность (2,2 против 4,5% в группе фуросемида и других диуретиков; p<0,05). В целом исследование TORIC показало, что у больных ХСН терапия торасемидом по сравнению с фуросемидом или другими диуретиками ассоциируется со снижением общей, сердечно-сосудистой и внезапной смертности на 51,5, 59,7 и 69,9% соответственно [4]. Результаты исследования TORIC чрезвычайно важны с клинических позиций, поскольку демонстрируют способность торасемида положительно влиять на долгосрочный прогноз больных ХСН.

Обращает на себя внимание тот факт, что в группах пациентов, принимающих торасемид, значительно реже отмечалась гипокалиемия (например, в исследовании TORIC 12,9 против 17,9% в группе фуросемида и других диуретиков; р=0,013), что объясняется его способностью блокировать альдостероновые рецепторы в почечных канальцах. Антиальдостероновый потенциал торасемида столь высок, что, по данным H.A. Friedel и M.M. Buckley [6], даже длительное применении тиазидных диуретиков в комбинации с торасемидом не изменяет концентрацию калия, магния и кальция в плазме крови. А наблюдение за пациентами в исследованиях с титрованием дозы торасемида сопровождалось линейным повышением натрийуреза и диуреза, не приводя при этом к повышению экскреции калия [4, 6].

В многоцентровом рандомизированном сравнительном открытом исследовании ДУЭЛЬ-ХСН (Диувер против фУросемида: Эффектвность при лечении боЛЬных декомпенсированной Хронической Сердечной Недостаточностью) с участием 470 пациентов с декомпенсированной ХСН II–IV ФК показано, что торасемид в сравнении с фуросемидом лучше выводил ионы натрия, реже вызывал гипокалиемию и другие нежелательные явления [7].

Благодаря наличию свойств антагониста альдостерона, торасемид может оказывать существенное тормозящее действие на процессы, лежащие в основе дезадаптивного ремоделирования миокарда. Результаты 6-месячного рандомизированного исследования, в котором сравнивали эффекты торасемида и фуросемида у 50 больных ХСН II–III ФК, в группе пациентов, получавших фуросемид, гемодинамические, эхокардиографические и биохимические показатели не изменились, в то время как в группе больных, получавших торасемид, отмечалось достоверное уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка (ЛЖ) и индекса массы миокарда ЛЖ [8]. При лечении торасемидом улучшились также допплерографические показатели диастолической функции ЛЖ, снизились плазменные концентрации мозгового натрийуретического пептида и альдостерона. Благоприятные эффекты торасемида зависели от дозы препарата и были более выраженными при его назначении в дозе 8 мг/сут по сравнению с дозой 4 мг/сут.

Антиальдостероновое действие торасемида является особенно важным, поскольку в соответствии с современными представлениями альдостерону отводится ключевая роль не только в развитии электролитных расстройств, но и в прогрессировании фибротических процессов в миокарде, в снижении его податливости, что приводит к появлению и прогрессированию как диастолической, так и систолической дисфункции сердца. Именно этот факт позволяет объяснять превосходство торасемида перед другими диуретиками по влиянию на течение заболевания и, возможно, прогноз больных ХСН. По данным Ф.Т. Агеева и соавт. (2013), сравнительная оценка клинической эффективности торасемида (Тригрим®, Польфарма АО, Польша) и фуросемида (ОАО «Мосхимфармпрепараты им. Н. А. Семашко») и их влияния на маркеры фиброза миокарда [9] показала безопасность и эффективность применения петлевых диуретиков торасемида и фуросемида в плане снижения среднего ФК и тяжести клинического состояния, повышения качества жизни пациентов с умеренной компенсированной ХСН (все р<0,05). При этом лишь прием торасемида сопровождался достоверным увеличением дистанции 6-минутного теста ходьбы, ростом сократимости ЛЖ, улучшением допплеровских показателей, тесно связанных с давлением наполнения ЛЖ (Е/ e') в сочетании со значительным снижением уровней мозгового натрийуретического пептида и альдостерона (все р<0,05). Терапия же фуросемидом ассоциировалась с достоверным ростом уровней маркера синтеза коллагена I типа, С-терминального пропептида проколлагена I типа, а также соотношения С-терминального пропептида проколлагена I типа и С-терминальный телопептида коллагена I типа (р<0,05). Улучшение механических свойств миокарда, в т.ч. за счет влияния на баланс миокардиального коллагена, приводит к дополнительному снижению давления наполнения ЛЖ. Для петлевых диуретиков способность прямо улучшать механические свойства миокарда описана только для торасемида. Исследование B. Lopez и соавт. (2004) с применением метода эндомиокардиальной биопсии показало способность торасемида уменьшать объемную фракцию миокардиального коллагена и уровня С-концевого пептида проколлагена I типа [10]. В последующем авторами было установлено, что прием торасемида сопровождается угнетением карбокситерминальной протеиназы проколлагена I типа – фермента, непосредственно участвующего в метаболическом каскаде, обусловливающем внеклеточное накопление коллагена I типа в миокарде, активируемое в т.ч. избытком альдостерона. На одной из экспериментальных моделей ХСН P. Veeraveedu и соавт. (2007) [11] показали уменьшение площади индуцируемого избытком альдостерона миокардиального фиброза, экспрессии профиброгенного моноцитарного хемоаттрактантного протеина I типа, коллагена III типа и альдостеронсинтазы в миокарде ЛЖ под действием торасемида.

В ряде исследований было показано, что в отличие от фуросемида торасемид не только уменьшает выработку альдостерона, но также препятствует его связыванию с соответствующими рецепторами [12], в т.ч. локально на уровне кардиомиоцитов [13].

Торасемид в низких дозах является эффективным антигипертензивным препаратом, который при приеме 1 раз в день вызывает длительное и равномерное снижение артериального давления (АД) на протяжении суток, что было продемонстрировано в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [14–16]. В 12-недельном двойном слепом исследовании у 147 больных АГ торасемид в дозах 2,5–5 мг/сут по антигипертензивной активности достоверно превосходил плацебо [15]. Диастолическое АД нормализовалось у 46–50% больных, получавших торасемид, и у 28% больных группы плацебо. В сравнительных исследованиях торасемид, принимавшийся в дозе 2,5–5 мг 1 раз в день, по эффективности в лечении АГ не уступал хлорталидону и индапамиду [14, 16]. Следует отметить, что по данным суточного мониторирования АД антигипертензивное действие торасемида, который назначают 1 раз в день, сохранялось на протяжении всего интервала дозирования. Предполагается, что антигипертензивный эффект торасемида опосредуется, прежде всего, его влиянием на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Препарат блокирует индуцированную ангиотензином II продукцию альдостерона, уменьшает связывание альдостерона в тубулярных клетках почек, способствует уменьшению концентрации ионов кальция в гладких мышечных клетках сосудистой стенки через активацию Na+/Ca2+-насоса, обеспечивающего выведение ионов кальция в обмен на вход ионов натрия. В конечном итоге это приводит к расслаблению мышечных клеток, снижению чувствительности к вазоконстрикторным факторам (в первую очередь к ангиотензину II 1 типа). Кроме того, установлено, что торасемид ингибирует образование тромбоксана А2 и увеличивает высвобождение простациклина сосудистой стенкой [17, 18]. Доказаны прямые сосудистые эффекты торасемида, выражающиеся в достоверном увеличении вазодилатации как у здоровых волонтеров, так и у пациентов с АГ с помощью механизма, связанного с высвобождением оксида азота (NO), а также с блокирующим воздействием в отношении вазоконстрикторного действия эндотелина-1 [19].

Применение тиазидных диуретиков при нарушении функции почек ограничено из-за их низкой эффективности в качестве антигипертензивного средства в случае снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин (по клиренсу креатинина). Поэтому использование торасемида в лечении пациентов с АГ и хронической болезнью почек (ХБП) IIIa, IIIб и IV стадий может стать альтернативным методом, т.к. диуретическое и натрийуретическое действие данного препарата в меньшей степени зависит от СКФ, поскольку его транспорт к восходящей части петли Генле осуществляется в основном с током крови. Установлено, что фармакокинетические параметры торасемида не меняются не только при сохранной СКФ (ХБП I–II стадии), но и при значимом ее снижении. При ХБП препарат назначается в дозах до 100–200 мг/сут. Диуретический эффект торасемида при лечении больных с почечной недостаточностью является дозозависимым.

Важно отметить, что наличие антиальдостеронового эффекта у торасемида позволяет не только строго контролировать АД, но и замедлять прогрессирование поражений органов-мишеней, во многом опосредуемых именно избытком альдостерона, наблюдающимся при АГ.

У пациентов с АГ торасемид, в отличие от гидрохлоротиазида, является метаболически нейтральным препаратом. В исследовании G. Brunner и соавт. [20] применение торасемида в дозах 5–10 мг/сут в течение 6 мес у 3074 пациентов с АГ не приводило к изменению уровней глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности и калия. Это делает возможным использование торасемида у пациентов с АГ и сопутствующими сахарным диабетом (в стадии компенсации), гиперурикемией (но не подагрой), дислипидемиями под контролем соответствующих показателей в плазме крови и является существенным преимуществом перед другими, особенно тиазидными диуретиками.

В литературе имеются данные по сравнению фуросемида и торасемида у больных циррозом печени в стадии декомпенсации с развитием асцита. Анализ этих исследований показал, что препарат может служить более эффективной и безопасной альтернативой фуросемиду при лечении отечно-асцитического синдрома у больных декомпенсированным циррозом печени [21], что связано с тем, что торасемид индуцирует большие натрийурез и диурез в первый час после приема, чем фуросемид [22]. Сопоставление результатов 6-недельной терапии торасемидом (20 мг/сут) и фуросемидом (50 мг/сут) у больных с асцитом показало, что оба препарата оказывали сопоставимое влияние на массу тела, диурез и экскрецию мочевой кислоты, натрия и хлоридов, в то время как экскреция калия, кальция, неорганических фосфатов и магния была ниже в группе торасемида [23]. Начальной дозой торасемида для лечения больных циррозом печени с асцитом следует считать 10 мг/сут, но у некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 40 мг/ сут. Хотя торасемид метаболизируется преимущественно в печени, его фармакокинетические параметры при печеночной недостаточности существенно не изменяются, возможно лишь небольшое удлинение периода полувыведения препарата. Торасемид метаболизируется цитохромом Р450, чем объясняется отсутствие изменений его фармакокинетических свойств у пациентов с сердечной недостаточностью или хронической почечной недостаточности. При этом 75–80% торасемида выводится в виде метаболитов с мочой или другими путями, а оставшаяся часть выделяется в неизмененном виде. Наличие двух путей клиренса (почечного и печеночного) снижает риск кумуляции торасемида в случае нарушения функции почек (выводится печенью), а при циррозе печени повышается его выделение почками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клинические наблюдения и результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что у больных ХСН длительно действующий петлевой диуретик торасемид более эффективно, чем короткодействующий диуретик фуросемид, ослабляет клинические проявления сердечной недостаточностью, улучшает функциональный статус, уменьшает потребность в повторных госпитализациях в связи с декомпенсацией ХСН и снижает общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин. Фармакоэкономический анализ показывает, что применение торасемида вместо фуросемида для длительного лечения больных ХСН не только более эффективно, но и более экономично.

В отличие от других петлевых и тиазидных диуретиков при длительном лечении торасемидом не требуется жесткий контроль содержания электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и холестерина. Это позволяет значительно уменьшить стоимость антигипертензивной терапии, не проводя частых повторных биохимических исследований. Кроме того, стоимость терапии уменьшается благодаря тому, что при лечении торасемидом нет необходимости в добавлении калийсберегающих препаратов или солей калия.