Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на функциональное состояние почек и инсулинорезистентность у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа


М.Е. Стаценко, М.В. Деревянченко

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет», кафедра внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, г. Волгоград
В открытом проспективном неконтролируемом исследовании, включавшем 30 больных артериальной гипертензией (АГ) II–III стадии в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа в возрасте от 45 до 65 лет, оценивалось влияние 12-недельной комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом и индапамидом на функциональное состояние почек и инсулинорезистентность (ИР). Результаты исследования подтверждают наличие тесных корреляционных взаимоотношений между ИР и поражением почек. Уменьшение степени выраженности ИР на фоне комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом привело к улучшению функционального состояния почек, что свидетельствует о возможности замедления прогрессирования АГ и СД 2 типа. Таким образом, применение нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида является патогенетически обоснованным, безопасным и высокоэффективным вариантом антигипертензивной терапии у больных АГ и СД 2 типа.

На сегодняшний день в Российской Федерации сохраняются высокие темпы роста заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2 типа, наблюдается значительная распространенность артериальной гипертензии (АГ) (около 40% в популяции) без тенденции к ее снижению [1, 2]. Сочетание СД и АГ в десятки раз повышает риск развития кардио­васкулярных событий и терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) по сравнению с больными СД, не страдающими АГ [3].

К значимым предикторам ХПН относят падение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а также протеинурию и альбуминурию [4].

АГ при СД 2 типа является частью общего симптомокомплекса, в основе которого лежит инсулинорезистентность (ИР) [5]. ИР запускает системные и местные (органные и тканевые) вазоконстрикторные реакции и заканчивается развитием эндотелиальной дисфункции [6]. Для почек это означает усиление нарушения местного ренального кровообращения в результате возникновения дисбаланса между ведущими вазомодуляторами – NO и эндотелином-1 с преобладанием эффектов последнего [7]. Дисфункция эндотелия приводит к спазмированию артериол клубочков, нарушению трофики почки, почечного кровотока, микроциркуляции и клубочковой фильтрации, гипоксии и ишемии почечной паренхимы [8]. Ишемия и гипоксия ткани почек вследствие недиагностированной и некорригируемой ИР запускает компенсаторный каскад активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая вносит свой вклад в прогрессирование функциональных и микроциркуляторных нарушений в почках [9].

Таким образом, при выборе антигипертензивного препарата у больных АГ и СД 2 типа важно учитывать не только его способность эффективно снижать уровень артериального давления (АД), но и влияние на степень выраженности ИР и связанное с этим состояние почек как органов-мишеней. В доступной нам литературе мы не нашли публикаций, рассматривающих влияние комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом + индапамидом на функциональное состояние почек во взаимосвязи с оценкой ИР у больных АГ и СД 2 типа, что и обусловило актуальность проводимого нами исследования.

Цель исследования: оценить влияние 12-недельной комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом и индапамидом на функциональное состояние почек и ИР у больных АГ и СД 2 типа.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа выполнена в дизайне открытого проспективного неконтролируемого исследования, в которое были включены 30 больных АГ II–III стадии в сочетании с СД 2 типа в возрасте от 45 до 65 лет. Пациенты подписали форму информированного согласия на участие в исследовании. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1. У всех пациентов, принимавших антигипертензивные препараты до включения в исследование, не были достигнуты целевые значения АД – менее 140/85 мм рт. ст. [4]. За 5–7 дней до включения в исследование больным отменяли антигипертензивные препараты («отмывочный период»). Всем пациентам была назначена комбинированная антигипертензивная терапия эналаприлом в дозе 26,3±2,2 мг/сут и индапамидом в дозе 2,5±0 мг/ сут, продолжена гиполипидемическая терапия аторвастатином в дозе 16,3±0,9 мг/сут, а также комбинированная сахароснижающая терапия метформином по 1212,5±73,0 мг/сут и гликлазидом МВ по 81,3±6,3 мг/сут в течение 12 нед.

Физикальное обследование включало оценку общего состояния, клиническое измерение АД на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике, антропометрию с расчетом индекса массы тела (ИМТ). Кроме того, у обследуемых подсчитывалась частота сердечных сокращений (ЧСС).

Функциональное состояние почек оценивали путем определения протеинурии по соотношению протеинурия/креатинин в утренней порции мочи (пирогаллоловым красным методом с помощью наборов реагентов для определения белка в моче «Юни-Тест-БМ», ООО «Эйлитон» (Россия), экскреции альбумина с мочой по соотношению альбумин/креатинин в утренней порции мочи (иммунотурбидиметрическим методом с помощью наборов «Микроальбумин-12/22», ОАО «Витал Девелопмент Корпорэйшн» (Россия) на биохимическом анализаторе Liasys (AMS, Италия), уровня ß2-микроглобулинов в моче (методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа – ELISA с использованием иммуноферментных наборов фирмы Orgentec (Германия), креатинина крови (методом Яффе при помощи колориметра фотоэлектрического концентрационного КФК-2-УХЛ 4.2 (Россия) и набора реактивов PLIVA-Lachema a.s. (Чехия) с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) [10].

Уровень глюкозы в венозной крови натощак исследовали унифицированным колориметрическим глюкозооксидазным методом с помощью наборов «Lachema» (Чехия).

Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определяли методом боратного аффинного анализа с помощью наборов NycoCard HbA1c (Axis-Shield, Норвегия) на NycoCard ридере II (Axis-Shield, Норвегия).

Концентрацию базального инсулина определяли методом иммуноферментного анализа с помощью наборов DRG (США) на биохимическом анализаторе «Униплан» (Россия).

ИР оценивали косвенными методами, представляющими собой математические модели в виде различных индексов, характеризующих чувствительность тканей к инсулину [11]. Применяли расчетный индекс HOMA-IR, отношение триглицеридов (ТГ) к холестерину липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и метаболический индекс (МИ) с использованием показателей углеводного и липидного спектра [11].

На основании полученных результатов определяли наличие ИР при значении индекса HOMA-IR >2 у.е., индекса соотношения ТГ к ХС ЛПВП >1,37 у.е. и МИ ≥7 у.е. [11].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 2010. Применяли методы параметрической и непараметрической статистики. Данные представлены в виде M±m, где M – среднее значение, m – ошибка среднего. Достоверными считали различия при p<0,05.

Контроль безопасности терапии проводили путем регистрации пациентом в «Дневнике самоконтроля» нежелательных явлений в период лечения. Нежелательные лекарственные явления оценивали во время визитов с использованием метода открытого стандартного вопроса и мониторинга лабораторных и инструментальных показателей, которые могли бы свидетельствовать о развитии нежелательных лекарственных реакций.

Исследование проведено в соответствии с руководящими принципами закона «Об обращении лекарственных средств» № 61 от 12.04.2010 и принципами «Надлежащей клинической практики» (Good Clinical Practice).

Получено разрешение Регионального этического комитета на проведение клинического исследования (Протокол одобрения № 192-2013 от 11.03.2013).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На фоне 12-недельной комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом все больные достигли целевого уровня АД. Уровень офисного систолического АД (САД) снизился на 23,2% (p<0,05), а офисного диастолического АД (ДАД) – на 13,0% (p<0,05; табл. 1). Нежелательные явления за период наблюдения пациентов не зарегистрированы.

При анализе влияния комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом на функциональное состояние почек выявлены достоверное уменьшение концентрации ß2-микроглобулинов в моче на 47,5% (0,31±0,09 против 0,59±0,11 мг/л исходно), а также статистически значимый рост СКФ на 26,1% (79,8±3,5 против 63,3±1,3 мл/мин/1,73 м2 исходно). На фоне 12-недельного лечения отмечено уменьшение альбуминурии и протеинурии на 25,3 и 19,6% соответственно, хотя различия не достигли статистической достоверности (табл. 2).

Комбинированная терапия эналаприлом и индапамидом не оказывала негативного влияния на показатели углеводного обмена в изучаемой группе пациентов: концентрация глюкозы крови натощак не изменилась, а уровень HbА1c снизился на 3,7% (табл. 3).

Через 12 нед лечения больных АГ и СД 2 типа отмечено уменьшение степени выраженности ИР: выявлено статистически значимое снижение МИ на 22,5% (13,8±1,4 против 17,8±1,4 у.е. исходно), а также положительное влияние на индекс HOMA-IR (∆%=-18,4) и индекс соотношения ТГ/ХС ЛПВП (∆%=-10,8).

Установлены достоверные корреляционные связи между функциональным состоянием почек и параметрами, характеризующими ИР: между индексом HOMA-IR, индексом соотношения ТГ/ХС ЛПВП, МИ и концентрацией креатинина сыворотки крови (r=+0,66, r=+0,29, r=+0,47 соответственно), индексом соотношения ТГ/ ХС ЛПВП, индексом HOMA-IR и уровнем ß2-микроглобулинов в моче (r=+0,52), индексом соотношения ТГ/ХС ЛПВП и протеинурией (r=+0,25), МИ и протеинурией (r=+0,25), индексом соотношения ТГ/ХС ЛПВП и альбуминурией (r=+0,25), МИ и альбуминурией (r=+0,25).

Таким образом, комбинация эналаприла и индапамида эффективно снижала уровень АД у больных АГ и СД 2 типа и хорошо переносилась пациентами.

Нормализация функционального состояния почек в изучаемой группе больных связана с дополняющими друг друга положительными эффектами ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) эналаприла и тиазидоподобного диуретика индапамида, дополнительно обладающего вазодилатирующим действием [12]. Уменьшение уровней протеинурии и альбуминурии, вероятно, сопряжено с действием не только эналаприла, который снижает давление в капиллярах клубочков, но и индапамида, для которого доказано нефропротективное действие, сопоставимое с эффектом иАПФ [13].

Статистически значимое улучшение состояния проксимальных почечных канальцев (определяли по концентрации ß2-микроглобулинов в разовой порции мочи), возможно, обусловлено действием индапамида на кортикальный сегмент восходящей части петли Генле и на начальную часть проксимальных канальцев – препарат блокирует активность специального натриево-хлорного транспортера.

Достоверное увеличение СКФ, по-видимому, связано с влиянием эналаприла на эфферентные артериолы и прямым сосудорасширяющим действием индапамида. Этот нефропротективный эффект, на наш взгляд, является наиболее важным с точки зрения долгосрочного прогноза развития кардиоваскулярных событий и терминальной ХПН, т.к. СКФ характеризует не только клубочковую функцию, но и состояние нефрона в целом и является отражением сохранения массы действующих нефронов [14].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование подтверждает наличие тесных корреляционных взаимоотношений между ИР и поражением почек. Уменьшение степени выраженности ИР на фоне комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом в течение 12 нед приводит к улучшению функционального состояния почек, что свидетельствует о возможности замедления прогрессирования АГ и СД 2 типа на фоне данной терапии.

Таким образом, применение нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в течение 12 нед является патогенетически обоснованным, безопасным и высокоэффективным у больных АГ и СД 2 типа.


Литература


  1. Дедов И.И., Шестакова М.В. (ред.). Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-е изд. Сахарный диабет. 2015;1:1–112.
  2. Российские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации. Сборник. Под ред. Оганова Р.Г. 3-е издание. М.: Изд-во «Сицилия-Полиграф», 2010:592 с.
  3. Рабочая группа Российского кардиологического общества, Научного общества нефрологов России, Российской ассоциацией эндокринологов, Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, Национального общества по изучению атеросклероза, Российского научного медицинского общества терапевтов. Национальные рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Российский кардиологический журнал. 2014;8(112):7–37.
  4. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension Eur. Heart J. 2013;34:2159–219. doi:10.1093/eurheartj/eht151.
  5. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В. Особенности ведения пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа: взгляд кардиолога. Фарматека. 2013;16:52–7.
  6. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия – причина или следствие метаболического синдрома? РМЖ. 2001;9(2):88–101.
  7. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В., Островский О.В. Титаренко М.Н., Швец М.К., Бондарев А.М. Дисфункция эндотелия – мишень для комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом 2 типа. Тер. архив. 2013;9:63–8.
  8. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В., Титаренко М.Н., Пастухова О.Р. Кардиоренальные взаимоотношения у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Нефрология. 2014;18(5):44–51.
  9. Garrido A.M., Griendling K.K. NADPH oxidases and angiotensin II receptor signaling. Mol. Cell. Endocrinol. 2009;302:148–58.
  10. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H., Zhang Y.L., Castro A.F. 3rd, Feldman H.I., Kusek J.W., Eggers P., Van Lente F., Greene T., Coresh J. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann. Intern. Med. 2009;150:604–12.
  11. Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Шархун O.O., Ушакова Т.И., Трубино Е.А. Возможности применения нового метаболического индекса при оценке инсулинорезистентности в клинической практике. РФК. 2014;10(3):264–74.
  12. Морозова Т.Е., Андрушинина Т.Б. Комбинированная антигипертензивная терапия артериальной гипертензии. Consilium Medicum. 2008;10(12).
  13. Marre М., Puig J.G., Kokot F., Fernandez M., Jermendy G., Opie L., Moyseev V., Scheen A., Ionescu-Tirgoviste C., Saldanha M.H., Halabe A., Williams B., Mion Júnior D., Ruiz M., Hermansen K., Tuomilehto J., Finizola B., Gallois Y., Amouyel P., Ollivier J.P., Asmar R. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR Study. J. Hypertens. 2004:22(8):1613–22.
  14. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В., Титаренко М.Н., Пастухова О.Р. Эндотелиотропные и нефропротекторные эффекты комбинированной антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа. РФК. 2014;10(3):283–7.


Об авторах / Для корреспонденции


Стаценко Михаил Евгеньевич, д.м.н., профессор, проректор по научной работе, зав. кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет». Адрес: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1. Телефон: (8442) 38-53-57. E-mail: mestatsenko@rambler.ru

Деревянченко Мария Владимировна, к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет». Адрес: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1. Телефон: (8442) 38-53-57


Похожие статьи


Бионика Медиа