ВВЕДЕНИЕ
Метаболический синдром (МС) – симптомокомплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обменов, а также регуляции артериального давления (АД) и функции эндотелия, в основе которого лежит снижение чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентность) [1, 2]. Именно инсулинорезистентность (ИР), по-видимому, является основным пусковым механизмом МС, в то время как другие нарушения: гиперлипидемия, артериальная гипертензия (АГ), гиперкоагуляция, ожирение, воспаление и, наконец, атеросклероз и сердечно-сосудистые осложнения – развиваются позднее [3, 4].
ИР и гипергликемия могут способствовать развитию АГ за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [5]. И наоборот, активация РААС располагает к развитию ИР и ожирения. Таким образом, очевидно, что существует причинно-следственная связь между различными компонентами МС [6].
Впервые критерии МС были предложены Всемирной организацией здравоохранения в 1998 г. С тех пор многие положения не раз пересматривались и дополнялись. В 2009 г. были представлены международные критерии МС, которые остаются актуальными и по сей день: абдоминальное ожирение (объем талии ≥ 94 см у мужчин и ≥ 80 см у женщин) в сочетании с ≥ 2 следующими признаками:
- •повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови > 1,7 ммоль/л;
- •снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) < 1,03 ммоль/л;
- •уровень гликемии натощак > 5,6 ммоль/л либо сахарный диабет (СД) в анамнезе;
- •уровень АД > 130/85 мм рт. ст. [7].
Распространенность МС в различных популяциях варьирует в зависимости от возраста, пола, этнической принадлежности и социально-экономического статуса. По данным исследования NHANES, с 1999 по 2010 г. в США критериям МС соответствовало 22,9–25,5% населения старше 20 лет [8]. Согласно результатам исследования DECODE, опубликованным в 2000 г., в Европе признаки этого синдрома имеют 41% мужчин и 38% женщин в возрасте 47–71 года [9].
Патогенез МС многогранен. Важным компонентом в цепи нарушений гомеостаза выступает ожирение. Висцеральный жир, представляющий собой полноценную эндокринную структуру, продуцирует большое количество цитокинов и биоактивных веществ, таких как лептин, адипонектин, интерлейкин 6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α). Эти молекулы принимают участие в энергетическом балансе, регуляции чувства голода и аппетита, имеют немаловажное значение в развитии ИР, СД, микроальбуминурии, нарушении метаболизма липидов, атеросклероза, а также хронического системного воспалительного процесса [10]. Висцеральное ожирение служит важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе АГ, независимым предиктором кардиоваскулярной смертности и смертности от всех причин, и играет ключевую роль в развитии МС.
Один из важнейших медиаторов, синтезируемых жировой тканью, – адипонектин. В исследованиях неоднократно было подтверждено его положительное влияние на метаболизм: так, адипонектин обладает антидиабетическим, противовоспалительным и кардиопротективным действием. В свою очередь, при увеличении массы жировой ткани отмечается снижение концентрации адипонектина в крови [11]. Адипонектин нивелирует такие негативные эффекты лептина, ИЛ-6, ФНО-α и ангиотензина II, как нарушение функции эндотелия, снижение эластичности сосудов, стимуляция атерогенеза, усиление агрегации тромбоцитов. Низкий уровень адипонектина закономерно рассматривается как важнейший фактор риска развития ИР, ожирения, МС, ССЗ [12]. Напротив, его высокий уровень ассоциирован с низкой вероятностью развития СД и нарушения толерантности к глюкозе, а также с умеренным снижением риска ишемической болезни сердца у мужчин, страдающих СД; такая ассоциация может быть частично объяснена положительным влиянием адипонектина на уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [13]. Следует отметить, что адипонектин также обладает противовоспалительными свойствами, усиливая продукцию оксида азота (NO) путем активации эндотелиальной NO-синтазы, и может действовать как модулятор сосудистого ремоделирования за счет подавления миграции клеток гладкой мускулатуры, что играет определенную роль в регуляции атерогенеза [14]. Экспрессию и секрецию адипонектина стимулируют селективные модуляторы рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR) подтипа γ (в основном их высокомолекулярные формы) [15].
PPAR – это белковые структуры, относящиеся к семейству рецепторов стероидных гормонов. Рецепторы PPAR существуют в виде трех форм: PPAR-альфа (PPARα), PPAR-бета/дельта (PPARβ/δ) и PPAR-гамма (PPARγ). Подвиды PPARα и PPARβ/δ расположены преимущественно в печени и тканях с высокой способностью к окислению жирных кислот (скелетные мышцы, миокард, почки). Рецепторы PPARγ активны главным образом в жировых клетках, участвуя в процессах их дифференциации и роста [16].
Коактиватор рецептора PPARγ 1-альфа (PGC1α), взаимодействуя с рецептором, оказывает влияние на утилизацию глюкозы, окисление жирных кислот, термогенез, глюконеогенез и инсулиновый сигналинг [17]. В свою очередь, посредством связывания рецептора PPARγ с коактиватором 1-бета (PGC1β) при помощи ядерного фактора транскрипции регулируются адипогенез, липолиз и ангиогенез, а также глюконеогенез (агонисты рецептора ингибируют этот процесс) и инсулиновый сигналинг [18]. Частичные агонисты PPARγ усиливают продукцию адипонектина, снижают уровень триглицеридов, повышают чувствительность клеток к инсулину. Стимуляция рецепторов частичными агонистами приводит к замедлению пролиферации, улучшению функции эндотелия, в том числе у пациентов с СД и поражением почек [19].
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
АГ широко распространена у пациентов с МС. Например, в греческом исследовании у лиц с диагностированным МС повышенное АД было самым часто встречающимся компонентом синдрома и наблюдалось более чем в 80% случаев [20]. Кроме того, у пациентов с МС регистрируются более высокие значения АД в домашних, офисных и амбулаторных условиях по сравнению с лицами без МС. В этой группе больных также чаще отмечался летальный исход от всех причин [21]. В то же время значительная часть пациентов с АГ одновременно соответствует критериям диагноза МС. Так, в исследовании PIUMA этот синдром был диагностирован у 34% больных АГ. У таких пациентов происходило больше сердечно-сосудистых событий, чем у пациентов без МС [22].
Наличие МС независимо связано с неконтролируемой АГ [23]. В исследовании GOOD, где менее трети пациентов с АГ имели целевые значения АД, частота встречаемости МС была значительно выше в группе неконтролируемой АГ [24].
Также обнаружено, что наличие МС у пациентов с АГ увеличивает вероятность повреждения органов-мишеней. В частности, при сочетании АГ и МС намного чаще наблюдаются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), микроальбуминурия, увеличение толщины комплекса интима-медиа и гипертоническая ретинопатия [25].
Описаны различные патофизиологические механизмы развития АГ при МС. К их числу относят ИР, ожирение, активацию симпатической нервной системы (СНС) и задержку натрия [26]. ИР активирует СНС, стимулирует рецепторы ангиотензина II и снижает синтез NO, что вызывает увеличение частоты сердечных сокращений и АД [27]. Предпосылки для активации СНС также создают наблюдающиеся при МС повышенная продукция лептина, активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, наличие обструктивного апноэ во сне и барорефлекторная дисфункция [28]. Наконец, у пациентов с ожирением имеет место увеличение почечной канальцевой реабсорбции с последующей задержкой натрия, что еще больше способствует развитию АГ [29].
У больных МС нередко отмечается нарушение циркадных ритмов АД, например, недостаточное снижение АД в ночные часы, значительное увеличение скорости и величины его утреннего подъема. Подобные нарушения ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых катастроф по сравнению с общей популяцией больных АГ. При подборе антигипертензивной терапии (АГТ) у таких пациентов необходимо стремиться к более строгому 24-часовому контролю АД [30].
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
Согласно отечественным рекомендациям, всем пациентам с АГ, независимо от возраста и степени сердечно-сосудистого риска, рекомендуется в качестве первого целевого уровня снижение АД до значений < 140/90 мм рт. ст., а при условии хорошей переносимости – до 130/80 мм рт. ст. или ниже [31]. Всем больным АГ, кроме пациентов низкого риска с АД < 150/90 мм рт. ст., пациентов возрастной группы от 80 лет и старше, а также пациентов с синдромом старческой астении, в рамках стартовой терапии рекомендована комбинация антигипертензивных препаратов, предпочтительно фиксированная, с целью улучшения приверженности к лечению. Приоритетная комбинация лекарственных средств должна включать блокатор РААС (ингибитор АПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) и дигидроперидиновый антагонист кальция или диуретик [31]. Несмотря на наличие в арсенале врача нескольких групп антигипертензивных препаратов и большое количество представителей в каждой из них, эффективное лечение АГ у больных МС остается сложной задачей, поскольку резистентность к АГТ имеет патогенетические предпосылки, основанные на нарушении метаболических процессов в жировой ткани. В соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association, AHA) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) совместно с Европейским обществом по гипертонии (European Society of Hypertension, ESH), всем пациентам с АГ следует проводить изменения образа жизни и питания, направленные на снижение массы тела и повышение физической активности.
Оптимальная схема АГТ при МС не определена [32]. Ее следует подбирать с учетом возможного влияния на метаболизм глюкозы и липидов, а также противопоказаний и специфических нежелательных явлений. Например, существуют опасения в отношении тиазидных диуретиков и бета-блокаторов из-за их способности усугублять ИР и дислипидемию. Целесообразно использовать препараты, способные улучшать или по крайней мере не ухудшать чувствительность тканей к инсулину. К ним относят блокаторы РААС (ингибиторы АПФ и БРА), а также блокаторы медленных кальциевых каналов [33–35].
Доказано, что блокада РААС сопровождается благоприятными метаболическими эффектами: повышением чувствительности тканей к инсулину, секреции инсулина, поглощения глюкозы тканями за счет снижения активности СНС и улучшения кровотока в скелетных мышцах, улучшением передачи сигнала рецепторами инсулина, влиянием на уровень свободных жирных кислот и на жировую ткань, активацией PPAR-γ рецепторов. В связи с этим основное место в лечении АГ у больных с МС принадлежит ингибиторам АПФ и БРА [36]. Их несомненным достоинством является отсутствие негативного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмены. Эти группы антигипертензивных средств обладают органопротективным эффектом: уменьшают степень ГЛЖ, замедляют ремоделирование и фиброз миокарда, снижают альбуминурию, протеинурию, предотвращают нефроангиосклероз и развитие терминальной почечной недостаточности [37].
Эффект БРА (сартанов) также связан с подавлением активности РААС, но при этом они не влияют на систему брадикинина. По антигипертензивной эффективности иАПФ и БРА равнозначны, однако последние имеют лучший профиль переносимости, значительно реже вызывают кашель и ангионевротический отек. Сартаны обеспечивают более высокую приверженность к терапии среди больных АГ из-за лучшего профиля переносимости и отсутствия «ускользания» антигипертензивного эффекта [37].
Некоторые данные свидетельствуют, что блокада РААС с помощью БРА может предотвращать развитие СД [38–40]. По данным метаанализа 13 исследований с участием 67 тыс. пациентов с АГ, сартаны значительно снижают частоту впервые возникшего СД [40].
Хотя все изученные БРА эффективны в улучшении течения МС, этот эффект, вероятно, может быть более выражен при приеме телмисартана [41]. Отличительные особенности этого препарата – наличие частичной агонистической активности в отношении рецептора PPARγ и самый длинный период полувыведения среди всех сартанов [42]. Например, на модели МС у крыс, получавших диету с высоким содержанием натрия и жиров, телмисартан по сравнению с лозартаном в большей степени уменьшал резистентность к инсулину, улучшал показатели липидного профиля, снижал уровень инсулина и глюкозы в плазме крови, а также оказывал более выраженное антигипертензивное действие [43].
Исследования на пациентах с АГ также показали, что телмисартан положительно влияет на липидный профиль и чувствительность к инсулину [44]. Так, у пациентов с ишемической болезнью сердца и СД 2-го типа 12-недельный прием этого препарата в дополнение к стандартной терапии повышал уровни HOMA-IR и снижал уровни глюкозы, ФНО-α, C-реактивного белка и ИЛ-6 в крови [45].
Среди БРА телмисартан обладает самым высоким сродством к рецепторам AT1, а период полувыведения этого лекарственного средства достигает 24 ч, что обеспечивает длительное и устойчивое снижение АД. Липофильность телмисартана также выше, чем у других сартанов, что облегчает его проникновение в клетки, пероральную абсорбцию и распределение в тканях [46].
При сравнении с некоторыми другими антигипертензивными препаратами (лозартаном, валсартаном, рамиприлом, атенололом и периндоприлом) телмисартан продемонстрировал превосходящий эффект у пациентов с легкой или умеренной степенью АГ, особенно в конце периода подбора дозы. Телмисартан считается препаратом первой линии при лечении АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами и имеет высокий профиль безопасности. Он также используется для профилактики поражений органов сердечно-сосудистой системы, связанных с АГ, в том числе таких, как повышение жесткости артерий, ГЛЖ и фибрилляция предсердий [44].
Несколько исследований показали, что телмисартан проявляет частичную активность PPARγ-агониста, тогда как другие БРА не демонстрируют такого свойства или обладают минимальными и несравнимыми с телмисартаном аналогичными эффектами [42–48].
В двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов с АГ и МС прием телмисартана в дозе 80 мг/сут. в течение 3 мес. улучшал уровень глюкозы крови натощак, инсулина в плазме и гликозилированного гемоглобина, в то время как при применении лозартана 50 мг/сут. значимый положительный эффект в отношении этих показателей не отмечался [49]. В систематическом обзоре и метаанализе с участием 763 пациентов с АГ и СД при сравнении инсулиносенсибилизирующего эффекта телмисартана и других БРА было установлено, что телмисартан более эффективен в улучшении чувствительности тканей к инсулину, снижении уровня глюкозы в плазме и повышении уровня адипонектина. Также в этом исследовании было выявлено, что доза телмисартана 80 мг ассоциирована с более выраженным уменьшением уровня глюкозы, чем доза 40 мг. ИР также больше снижалась при приеме 80 мг препарата [50].
Таким образом, большинство исследований подтверждает благоприятный эффект телмисартана при профилактике и лечении СД и ИР.
Регуляция адипокинов (включая адипонектин, резистин, висфатин и ФНО-α) в адипоцитах рассматривается как еще один механизм антидиабетического эффекта телмисартана. Показано, что препарат повышает уровень высокомолекулярного адипонектина в сыворотке крови как основной биоактивной изоформы этого гормона [51]. Адипонектин, активируя рецепторы, оказывает инсулиносенсибилизирующее действие и тем самым улучшает метаболизм глюкозы у пациентов с СД. В исследовании с участием 50 пациентов с АГ введение телмисартана значительно повысило концентрацию адипонектина (увеличение на 59,4% по сравнению с исходными уровнями) [52]. Проспективное открытое рандомизированное исследование больных с АГ и СД 2-го типа также показало, что высокая доза телмисартана (80 мг/ сут.), в отличие от низкой (40 мг/ сут.), приводит к уменьшению резистентности к инсулину и повышению уровня адипонектина с высокой молекулярной массой за счет активации рецепторов PPARγ [53].
Японское исследование, в котором сравнивали продолжительность действия и эффективность четырех БРА, включая кандесартан (2–12 мг), лозартан (25–100 мг), телмисартан (10–40 мг) и валсартан (40–80 мг), у пациентов с АГ, продемонстрировало, что телмисартан контролирует АД дольше и лучше, чем другие сартаны [54].
В метаанализе 28 рандомизированных контролируемых исследований с участием 5157 пациентов прием телмисартана в сопоставлении с применением некоторых ингибиторов АПФ (рамиприла, периндоприла и эналаприла) оказался ассоциирован с лучшими контролем АД и переносимостью у пациентов с АГ [55].
Наряду с прочим телмисартан стимулирует секрецию предсердечного натрийуретического пептида (ПНУП) через активацию рецептора PPARγ. ПНУП снижает АД с помощью различных механизмов, включая диуретический и вазодилатирующий эффекты [56].
Исследования на пациентах с АГ позволили установить, что телмисартан также улучшает показатели липидного профиля. В проспективном открытом исследовании на небольшой выборке (30 пациентов с впервые диагностированной АГ и дислипидемией) прием телмисартана в дозе 40 мг/сут. в течение 12 нед. значительно повышал уровень ЛПВП и снижал уровень общего холестерина и триглицеридов [57]. У 119 пациентов с СД 2-го типа и легкой степенью АГ телмисартан в дозе 40 мг/сут. в течение 12 мес. был более эффективен, чем эпросартан в дозе 600 мг/сут., в снижении уровней общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП [58].
Помимо антигипертензивного эффекта, телмисартан выраженно действует на функцию и структуру жировой ткани. Он уменьшает накопление висцеральной жировой ткани за счет активации рецепторов PPARγ. В исследовании на пациентах с АГ и МС эффект телмисартана в дозе 40 мг/сут. сравнивали с валсартаном 80 мг/сут. в течение 24 нед. По данным компьютерной томографии, объем висцерального жира значительно снизился в группе телмисартана, тогда как аналогичные изменения у пациентов, получавших валсартан, были не столь значительными [59]. Метаанализ влияния телмисартана на распределение жира в организме у пациентов с избыточной массой тела / ожирением также показал, что препарат способствует улучшению распределения жира и уменьшает объем висцерального жира, а следовательно, может быть особенно полезен у пациентов с ожирением и АГ [60].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
МС является широко распространенной патологией, при этом у подавляющего большинства пациентов с этим синдромом встречается АГ. АГ на фоне МС протекает тяжелее, а также хуже поддается контролю, чем в отсутствие МС. Наличие МС у пациентов с АГ, в свою очередь, значительно увеличивает риск повреждения органов-мишеней. Эффективное лечение АГ у больных с МС представляет сложную задачу, решение которой требует тщательного подбора АГТ. Выбирать схему АГТ необходимо с учетом возможного влияния на метаболизм глюкозы и липидов. Наиболее предпочтительны в лечении АГ у пациентов с МС блокаторы РААС (ингибиторы АПФ и БРА), фармакологическое действие которых не ограничивается снижением АД, но также способствует уменьшению ИР и риска возникновения СД. Блокада РААС сопровождается благоприятными метаболическими эффектами.
Среди препаратов, ингибирующих активность РААС, телмисартан имеет две отличительные особенности – большую продолжительность действия и хорошую переносимость. Частичная агонистическая активность в отношении рецепторов PPARγ и антагонистическая в отношении рецепторов AT1 обеспечивает телмисартану преимущества перед другими представителями блокаторов РААС, включая противодиабетические и сердечно-сосудистые эффекты. Все эти особенности в совокупности делают телмисартан идеальным многофункциональным препаратом для пациентов с АГ, СД и другими ССЗ, а также МС. Назначение телмисартана таким пациентам может улучшить приверженность к лечению за счет уменьшения количества потребляемых препаратов и побочных эффектов политерапии. Вместе с тем необходимы более детальное понимание молекулярного механизма и клинической эффективности препарата при лечении различных компонентов МС, подтверждение ранее полученных результатов его применения в долгосрочных обсервационных и проспективных исследованиях. Кроме того, в дальнейшем изучении нуждается и вопрос об оптимальной дозировке телмисартана, обеспечивающей достижение при его приеме упомянутых дополнительных эффектов.
