Бета-адреноблокаторы (БАБ) являются одним из наиболее широко используемых классов лекарственных препаратов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1–4] и используются в клинике с середины 60-х гг. ХХ в. Они представляют собой разнородную группу препаратов, включая неселективные БАБ, блокирующие действие адреналина и норадреналина на β1- и β2-адренергические рецепторы (например, пропранолол), побочные эффекты которых (отрицательное влияние на метаболизм углеводов и липидов) связаны в основном с блокадой β2-адренергических рецепторов [5]; селективные, блокирующие преимущественно β1-кардиальные рецепторы и не влияющие на вазодилатацию (например, атенолол и метопролол) [6–9]; а также БАБ третьего поколения, обладающие вазодилатирующими свойствами (карведилол и небиволол) [10–11].

Наличие селективности расширяет возможности использования БАБ при сочетании ССЗ и сопутствующих заболеваний и снижает риск развития ряда побочных эффектов. Так, селективные БАБ реже вызывают бронхоспастические явления, поскольку β2-адренорецепторы расположены в основном в легких (их блокада и вызывает бронхоспазм) и меньше увеличивают периферическое сосудистое сопротивление, поэтому их можно шире использовать у больных с нарушениями периферического кровообращения (например, с перемежающейся хромотой). Однако селективность БАБ уменьшается при увеличении дозы препарата [12]. Небиволол обладает наибольшей селективностью для кардиальных β1-адренергических рецепторов с самым высоким индексом селективности β1/β2 по сравнению с другими БАБ (228 против 26 у бисопролола, 25 – у метопролола, 15 – у атенолола), поэтому даже назначаемый в относительно больших дозах небиволол не утрачивает своей β1-селективности [11, 13].

Фармакологические и гемодинамические различия между обычными и сосудорасширяющими БАБ имеют важное значение при лечении ССЗ, ассоциированных с сахарным диабетом (СД) или метаболическим синдромом (МС). Влияние БАБ на эндотелиальную дисфункцию может быть основным фактором, определяющим это различие.

Наиболее изученным БАБ с вазодилатирующим эффектом является карведилол. Он полезен при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), взаимодействует с α1- и β1-адренер­гическими рецепторами, но вызываемая им блокада β2-адренорецепторов вызывает такие побочные эффекты, как усталость и головокружение, что ограничивает его использование [10, 14].

Небиволол, обладающий наибольшей селективностью для кардиальных β1-адренергических рецепторов, не влияет на α-адренорецепторы и лишен собственной симпатомиметической активности [11, 15]. Он снижает артериальное давление (АД) и периферическое сосудистое сопротивление (ПСС) и не ухудшает, а, скорее, поддерживает или улучшает функцию левого желудочка у здоровых лиц и пациентов с АГ, повышая сердечный выброс и мозговой кровоток [16–20]. Активное вещество небиволола представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров– D-небиволола и L-небиволола. Первый из них является конкурентным и высокоселективным блокатором β1-адренорецепторов, а L-небиволол оказывает мягкое вазодилатирующее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора – оксида азота (NО) из эндотелия сосудов. Эндотелиальная дисфункция представляет собой системное патологическое состояние эндотелия, характеризующееся снижением биодоступности вазодилататоров, в основном NО, что приводит к нарушению эндотелийзависимой вазодилатации, метаболизма глюкозы и липидов, дисфункции сосудистой стенки. Способность небиволола усиливать или восстанавливать опосредованную оксидом азота вазодилатацию у пациентов с АГ имеет важное клиническое значение, поскольку защитная роль NO в отношении сердечно-сосудистых факторов риска, в частности, развития атеросклероза, хорошо известна [21–22]. Небиволол также стимулирует образование оксида азота в сердце [23]. Влияние небиволола на кардиальную продукцию NO не зависит от ингибирования β1-адренергических рецепторов, а опосредуется стимуляцией β3-адренорецепторов [23]. Кардиопротекторные эффекты небиволола могут оказаться особенно полезными для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) и других ССЗ за счет сохранения коронарного резерва [24] и защиты от повреждений миокарда после его реперфузии с помощью быстрой активации эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз и повышения биодоступности оксида азота [25]. Таким образом, усиление синтеза эндотелиального NO оказывает синергетическое действие на сердечно-сосудистую систему в дополнение к β1-антагонистическому действию небиволола.

Небиволол подавляет воспалительные процессы, окислительный стресс и пролиферацию гладких мышц [26]. Его антипролиферативные эффекты имеют важное значение для сосудистой регуляции, включая воздействие на кавернозную ткань [27], что способствует уменьшению эректильной дисфункции, связанной с ССЗ.

Было установлено, что БАБ могут влиять на агрегацию тромбоцитов [28]. В экспериментальном исследовании на тромбоцитах человека показано, что небиволол оказывает более выраженное, чем пропранолол и карведилол, ингибирующее действие на их индуцированную АДФ коллагеном агрегацию. Механизм, ответственный за этот эффект, частично опосредован с NO-зависимым путем, отличается от механизма действия других БАБ [29] и выражен сильнее, чем, например, у метопролола [29]. Следовательно, снижение активации тромбоцитов небивололом может играть определенную роль в снижении риска тромбоза у пациентов с ССЗ.

Результаты достаточно большого числа исследований доказали способность БАБ улучшать прогноз жизни пациентов с АГ, ИБС и ХСН [30–32], однако различия в их фармакодинамических эффектах могут существенно влиять на отдаленные результаты лечения. Результаты ряда экспериментальных и клинических исследований установили некоторые неблагоприятные влияния неселективных, а также некоторых селективных БАБ, которые в терапевтических дозах утрачивают свою селективность и воздействуют на углеводный и липидный обмен, провоцируя развитие гипергликемии, повышение уровня триглицеридов и снижение уровня липопротеинов высокой плотности [33]. В связи с этим широкое применение данных препаратов у больных МС и СД ограниченно. Частое сочетание ССЗ и различных метаболических нарушений требует учета метаболических свойств БАБ. В клинических исследованиях было показано, что атенолол значительно повышает уровни холестерина и триглицеридов, тогда как небиволол снижает содержание триглицеридов в сыворотке крови, что благоприятно влияет на липидный профиль [34]. Стойкая гипертриглицеридемия оказывает повреждающее действие на β-клетки поджелудочной железы (липотоксичность), и это при СД может усиливать отрицательное воздействие на функцию островков Лангерганса. Поэтому благоприятное влияние небиволола на липидный спектр может способствовать сохранению функции β-клеток поджелудочной железы. Кроме того, поскольку инсулинорезистентность обычно ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, а реакция эндотелия сосудов на высокие уровни циркулирующих липидов и глюкозы сопровождается снижением биодоступности NO, наиболее вероятным различием между небивололом и атенололом в отношении метаболического профиля может быть способность небиволола повышать биодоступность NO, как это показано у животных и пациентов с АГ [35].

Эффективность и безопасность небиволола были изучены по трем основным показаниям – ХСН, АГ и ИБС. В последние годы постепенно растет число исследований, подтверждающих клиническую эффективность и безопасность вазодилатирующих БАБ, играющих важную роль в снижении суммарного сердечно-сосудистого риска у больных ХСН гипертензивного или ишемического генеза [36]. У больных ХСН терапия небивололом сопровождается снижением общей смертности, сопоставимым с таковым при приеме бисопролола, метопролола сукцината и карведилола [37]. При ХСН применение БАБ уменьшает смертность и заболеваемость за 5 лет примерно на треть, приводя к снижению адренергического возбуждения, модуляции симпатовагального баланса и вариабельности ритма и улучшению сердечной деятельности. В то же время терапия БАБ сопровождается у этих пациентов рядом существенных побочных эффектов [38]. Основные неудобства обусловлены их отрицательным инотропным и хронотропным действием. Примечательно, что, в то время как другие БАБ в основном действуют путем уменьшения мозгового кровотока, небиволол и карведилол сохраняют функцию левого желудочка, поддерживают мозговой кровоток и сердечный выброс, вызывают периферическую вазодилатацию и способствуют поддержанию стабильного сердечного выброса при физических нагрузках [38–42]. Кроме того, в отличие от классических БАБ, небиволол может оказывать положительный эффект на такие гемодинамические параметры, как среднее давление в легочной артерии и давление заклинивания [43–44]. Преимущества небиволола при лечении ХСН были оценены в крупном клинической исследовании SENIORS, включавшем более 2000 пациентов в возрасте ≥70 лет с ХСН (госпитализация по поводу ХСН в течение предыдущего года или фракция выброса ≤35%), рандомизированных к приему небиволола (n=1067), который титровали от 1,25 до 10 мг один раз в день, или плацебо (n=1061). Первичной конечной точкой являлась смерть от всех причин или госпитализация по поводу ССЗ, средняя продолжительность наблюдения за больными составила 21 мес. Небиволол оказался эффективным и хорошо переносился пожилыми пациентами с ХСН [37]. Данные о влиянии СД и гипергликемии на прогноз у пожилых больных ХСН на фоне терапии небивололом приведены в субанализе SENIORS [45]. Был сделан вывод, что такие больные имели худший прогноз, а небиволол был менее эффективен у пациентов с СД и ХСН, чем при ХСН без диабета.

В результате наличия мощной доказательной базы в отношении положительного влияния БАБ на прогноз (исследования MRC [46], IPPPSH [47], HAPPHY [48], MAPHY [49], STOP-Hypertension 2 [50], INVEST [51] и NORDIL [52]) они, наряду с другими основными классами антигипертензивных средств, остаются препаратами первого ряда для лечения АГ, что отражено в Рекомендациях по лечению АГ, принятых Европейским обществом по АГ и Европейским обществом кардиологов в 2007 г. Выбор препарата при АГ, согласно этому документу, рекомендуют делать, исходя из дополнительных показаний (особенностей течения болезни или сопутствующих заболеваний) к назначению тех или иных лекарств [53]. БАБ сохранили все прежние позиции, кроме одной (правда, весьма существенной), и даже приобрели одну новую. БАБ по-прежнему рекомендуют рассматривать как препараты первой линии у больных стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда, с признаками сердечной недостаточности, тахиаритмиями, глаукомой (это новое показание, которое отсутствует для других групп антигипертензивных средств), а также у беременных женщин. В то же время не рекомендовано использовать БАБ в качестве препаратов первой линии у больных с риском развития СД, т.е. у пациентов с АГ и «множественными метаболическими факторами риска, включая МС и его главные компоненты, т.е. абдоминальное ожирение, высокий нормальный или повышенный уровень глюкозы, нарушенную толерантность к глюкозе», и не приветствуется их сочетание с тиазидными диуретиками у этой категории больных. Здесь же сказано, что это положение не относится к вазодилатирующим БАБ, таким как небиволол и карведилол, поскольку этим препаратам не только не присущи дисметаболические эффекты, но и число новых случаев диабета на фоне их приема не увеличивается, а уменьшается в сравнении с классическими БАБ.

МС в популяции встречается в 10–24% случаев, и при нем АГ присутствует более чем у половины страдающих им больных. Сочетание АГ и метаболических нарушений сопряжено с угрозой преждевременной смерти от сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, антигипертензивная терапии может рассматриваться при МС как патогенетическая [54]. В соответствии с требованиями, предъявляемые к антигипертензивному препарату у больных МС, он должен:

• уменьшать реабсорбцию Na+ и воды;
• не усиливать дисфункцию эндотелия;
• не активировать симпатическую нервную систему;
• эффективно контролировать АД в течение суток, улучшая суточный профиль АД;
• обеспечивать защиту органов-мишеней;
• не влиять отрицательно на липидный, углеводный, пуриновый обмен (быть метаболически нейтральным) [54].

Учитывая большое участие в патогенезе АГ при МС и СД повышенной активности симпатической нервной системы, следует рассмотреть вопрос о возможности применения БАБ в лечении данной категории больных. Целесообразность использования этих препаратов в указанном случае вполне очевидна, так как у таких пациентов БАБ снижают риск развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти, предотвращают развитие эпизодов ишемии миокарда, снижают риск развития инфарк­та миокарда и инсульта. Учитывая, что большинству пациентов с АГ для контроля АД требуется более одного препарата, множественные механизмы действия и благоприятный метаболический профиль небиволола могут сделать его альтернативным терапевтическим вариантом для больных, которым требуется блокада β-адренорецепторов. Немаловажное клиническое значение имеют выявленные в недавних исследованиях преимущества небиволола в отношении метаболического профиля, а именно снижение уровня липидов сыворотки крови, повышение чувствительности к инсулину и отсутствие новых случаев развития СД при приеме этого препарата. Эти преимущества важны и при его применении у пациентов с МС, который часто встречается у больных АГ.

Небиволол обладает хорошим профилем эффективности и безопасности. Препарат эффективен в качестве монотерапии у 70% больных АГ, он снижает как систолическое (САД), так и диастолическое АД (ДАД), не нарушая его суточный ритм. Небиволол обладает пролонгированным действием, что подтверждается высоким значением показателя Т/Р – 90% при однократном приеме [55]. Антигипертензивное действие небиволола сохраняется даже при его длительном применении, отмена препарата не приводит к развитию «синдрома рикошета» [56–57]. Его назначение не требует титрации дозы, так как доза 5 мг небиволола в сутки, по данным ряда клинических исследований, является наиболее оптимальной. Исключение составляют пациенты в возрасте старше 65 лет с поражением почек. У этой категории больных стартовая доза препарата составляет 2,5 мг. Прием пищи не влияет на его абсорбцию, и, таким образом, небиволол можно принимать во время, до и после еды. Небиволол эффективен как у молодых пациентов, так и у лиц старшего возраста [58]. В серии контролируемых исследований было показано, что частота побочных эффектов при назначении небиволола сопоставима с таковой в группе плацебо [59]. Антигипертензивная эффективность и переносимость небиволола сравнивались с эффективностью и переносимостью антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и других БАБ, при этом было показано, что он как минимум не менее эффективен, а профиль его переносимости даже несколько лучше, чем у других антигипертензивных средств [60–61]. В рандомизированных двойных слепых исследованиях небиволол в дозе 5 мг/сут сравнивали с ингибиторами АПФ (эналаприл 10 мг/cут и лизиноприл 20 мг/cут), блокаторами рецепторов ангиотензина II (лозартан 50 мг/ cут), антагонистами кальция (амлодипин 5–10 мг/cут и нифедипин ретард 40 мг/сут), другими БАБ (атенолол 50–100 мг/cут, метопролол 100–200 мг/cут, бисопролол 5 мг/cут), и было показано, что их антигипертензивный эффект был приблизительно одинаков. Нормализация АД на фоне лечения небивололом достигалась у 37–91% больных АГ, а при применении других антигипертензивных препаратов – у 42–87% пациентов [62–64]. Кроме того, было установлено, что небиволол, по сравнению с другими средствами, значительно лучше переносился, вызывал более благоприятные изменения в центральной гемодинамике с выраженным снижением ПСС и давления в легочной артерии, уменьшал гипертрофию левого желудочка и оказывал другие органопротективные эффекты. В работах отечественных авторов [63, 65] был доказан выраженный эффект небиволола на эндотелиальную функцию у больных АГ. Индукция небивололом оксида азота обусловливает периферическую вазодилатацию и повышение утилизации глюкозы периферическими мышцами.

Антигипертензивный эффект небиволола и его метаболическая нейтральность у больных МС убедительно продемонстрированы в ряде исследований. В работе [33] назначение больным МС небиволола в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед привело к достоверному снижению среднего, максимального и минимального САД и ДАД в дневные часы и максимального САД и ДАД в ночные часы. Монотерапия небивололом приводила к достоверному снижению вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы, при этом целевой уровень АД (<140/90 мм рт.ст.) достигался у 70% больных АГ. На фоне приема небиволола концентрация глюкозы, определяемая натощак, практически не менялась по сравнению с исходным уровнем, а постпрандиальный уровень глюкозы достоверно уменьшился. Также отмечено достоверное снижение уровня инсулина. Липидный спектр не претерпевал каких-либо сдвигов, за исключением достоверного снижения содержания триглицеридов. Точно так же не изменился уровень мочевой кислоты. Все это свидетельствует о метаболической нейтральности небиволола при назначении больным МС и СД. Метаболическая нейтральность небиволола была подтверждена в работе [66]: эффективная терапия небивололом больных АГ 1–2 степени не изменила уровни глюкозы и холестерина. Исследование GEMINI (The Glicemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives), проведенное Bakris G. и соавт. [67], еще раз подтвердило правомерность применения высокоселективных БАБ при лечении АГ у больных СД 2 типа и МС.

В большом открытом 6-недельном контролируемом исследовании у пациентов с АГ 2–3 степени (n=6356) или изолированной систолической гипертензией (n=2700) эффективность монотерапии небивололом и включающей его комбинированной антигипертензивной терапии была схожей, причем в дозе 5–10 мг препарат оказывал более выраженное воздействие на САД [68]. Следовательно, небиволол характеризуется высокими эффективностью и безопасностью, особенно у пациентов с изолированной систолической гипертензией. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном параллельном плацебо-контролируемом исследовании оценивали антигипертензивную эффективность и безопасность монотерапии небивололом в различных дозах (5, 10, 20 мг один раз в день в течение 12 нед) у пациентов с АГ I–II стадии [69]. Небиволол превосходил плацебо во всех дозах, но анализ выявил лишь незначительные различия в их эффективности: 66,0; 66,8 и 68,9% соответственно. Это свидетельствует, что более высокие дозы препарата не обеспечивают существенно лучшие результаты, причем если дозы 5 и 10 мг хорошо переносились при общей частоте побочных явлений, сравнимой с таковой при приеме плацебо, то доза 20 мг была связана с увеличением частоты нежелательных эффектов.

По сравнению с другими антигипертензивными препаратами, такими как антагонисты кальция или иные БАБ, небиволол позволяет добиться аналогичного контроля АД при меньшем количестве побочных эффектов, особенно у пожилых пациентов. Метаанализ 12 рандомизированных контролируемых исследований показал, что небиволол в дозе 5 мг обеспечивал аналогичный или более высокий гипотензивный эффект, превосходя препараты сравнения и их комбинации по переносимости [70].

Максимальное антигипертензивное действие небиволола достигается через 2–8 нед от начала терапии, и по скорости достижения эффекта он занимает промежуточное место между амлодипином (быстрее) и ингибиторами АПФ (медленнее).

В исследовании антигипертензивной эффективности и влияния небиволола в сочетании с гидрохлоротиазидом на обмен глюкозы и липидов у пациентов с АГ было установлено, что улучшение метаболизма глюкозы отмечалось только на фоне лечения небивололом, т.е. отражало уменьшение инсулинорезистентности, а гидрохлоротиазид ослаблял его влияние. Никаких существенных изменений в липидном профиле не отмечалось ни при лечении небивололом, ни при его применении в комбинации с гидрохлоротиазидом. Эти данные особенно актуальны в отношении пациентов, устойчивых к монотерапии, с точки зрения оптимизации контроля АД без отрицательного метаболического воздействия.

При лечении ИБС небиволол обладает сосудорасширяющим действием и улучшает коронарный кровоток в результате снижения ПСС, что может быть обусловлено α-адренергической блокадой и/или к NO-опосредованным эффектом. Интересно отметить, что в экспериментальных моделях ишемии и реперфузионного повреждения миокарда небиволол оказывает защитное действие [71]. Кроме того, в клинических исследованиях было показано, что терапия небивололом улучшает переносимость физической нагрузки, увеличивая время до развития стенокардии, превосходя в этом отношении атенолол [72]. В соответствии с этим, поскольку небиволол улучшает коронарную микрососудистую функцию, можно ожидать улучшения функции левого желудочка при его применении у пациентов с стенокардией или безболевой ишемией.

Качество жизни является все более важным инструментом в оценке качества терапии и перераспределении ресурсов в пользу наиболее эффективного лечения. Учитывая, что преимущества терапии ССЗ являются отсроченными и неочевидными для больных, а испытываемый ими дискомфорт от ежедневного приема лекарств ощутимым, в идеале лекарственный препарат не должен оказывать отрицательного влияния на повседневную жизнь пациентов. Наибольшее отрицательное влияние на качество жизни было отмечено для сердечно-сосудистых препаратов с такими побочными эффектами, как утомляемость при физической нагрузке, ухудшение сексуальной функции, бессонница, усталость и депрессия. В исследовании, посвященном трем БАБ, было показано, что бисопролол, в отличие от небиволола и карведилола, уменьшает ночное высвобождение мелатонина, что может вызвать нарушения сна [73]. Это исследование также показало, что карведилол слегка снижает качество жизни, тогда как небиволол и бисопролол не влияют на него. Данные проспективного рандомизированного открытого исследования влияния БАБ на сон у пациентов с легкой АГ указывают на значительные различия между небивололом и метопрололом [74]: у пациентов, получавших небиволол, улучшались параметры сна, тогда как у получавших метопролол проявлялись отрицательные эффекты. Так как сон является важным компонентом качества жизни, влияние на него следует учитывать во время любого терапевтического вмешательства. Хорошо известно, что применение традиционных БАБ является одной из ведущих причин эректильной дисфункции. Однако последние данные показали, что у пациентов, получающих небиволол, регистрировались более высокие баллы в международном опроснике индекса эректильной дисфункции, а лечение небивололом ассоциировалось с наименьшей распространенностью эректильной дисфункции [75]. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах с участием более чем 300 пациентов с АГ, в котором сравнивались небиволол и лозартан, их влияние на эректильную функцию не различалось после 6 нед монотерапии [76]. Что касается физической активности, то при оценке в долгосрочной перспективе небиволол продемонстрировал улучшение физической работоспособности, особенно у пациентов с АГ и ХСН, наравне с карведилолом [77].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Небиволол является уникальным высокоселективным БАБ, оказывающим антигипертензивный, антиишемический, антиангинальный, кардио- и вазопротективный и метаболические эффекты. Высокая эффективность и безопасность, метаболическая нейтральность и отличная переносимость дают основание широко применять небиволол у пациентов с АГ в сочетании с ИБС, периферическим атеросклерозом, МС и СД 2 типа, ХСН эректильной дисфункцией. Притом что стандартные БАБ в настоящее время несколько ограничены в правах, небиволол расширяет свои позиции, особенно у лиц с метаболическим нарушениями.