Взаимосвязь содержания регуляторов пролиферации и апоптоза с активностью протеинкиназы р38 в мононуклеарных клетках периферической крови у реконвалесцентов внебольничной пневмонии


С.С. Бондарь, О.В. Гук, И.В. Терехов, В.С. Никифоров

1 ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет», Россия, Тула; 2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Исследованы молекулярные показатели, отражающие состояние стресс-лимитирующих систем мононуклеарных лейкоцитов (МНК) цельной крови у пациентов, перенесших внебольничную пневмонию (ВБ). Цель исследования. Изучение характера зависимости между уровнем фосфорилирования терминальной протеинкиназы р38, отражающей состояние сигнального пути, и содержанием в клетке компонентов, регулирующих процессы пролиферации, дифференцировки и клеточной гибели у реконвалесцентов ВБ. Материал и методы. Обследованы 30 пациентов мужского пола с бактериальной ВБ нетяжелого течения на 15–17-е сутки заболевания, перед выпиской из стационара. Контрольную группу составили 15 практически здоровых молодых лиц из числа доноров крови. В работе оценивалось содержание в клетках компонентов MAPK/SAPK и JAK/STAT сигнальных путей, содержание протеина р53 и цитохрома С. Также в клеточных супернатантах исследовали уровень молекул, контролирующих апоптоз и пролиферацию, членов семейства фактора некроза опухоли альфа (растворимых форм рецепторов DR5 и DcR3, лигандов TRAIL, TWEAK, BAFF, LIGHT), а также концентрацию антиоксидантов. Уровень этих показателей исследовали в зависимости от активности протеинкиназы р38, оцениваемой по уровню ее фосфорилирования. Результаты. У пациентов, перенесших ВП на фоне возрастания уровня протеинкиназы р38, отмечено повышение содержания в МНК протеина р53, а также усиление фосфорилирования ингибитора фактора транскрипции NF-κB. Также выявлено статистически значимое повышение уровня фосфорилирования белка RB, растворимой формы DR5, TRAIL и BAFF. Указанные изменения сопровождались снижением уровня фосфорилирования JAK2, STAT3 и CREB, а также концентрации TWEAK, LIGHT и цитохрома С. Значимых изменений содержания DcR3, STAT5A и АОС в группах с различной активностью р38 выявлено не было. Проведенный линейный регрессионный анализ выявил статистически значимую положительную взаимосвязь активности р38 с уровнем фосфорилирования белка ретинобластомы, STAT3, IκB, JNK и отрицательную с уровнем фосфорилирования JAK2. Заключение. Активность MAPK/SAPK-сигнального пути в МНК реконвалесцентов ВП находится в антагонистичных отношениях к JAK/STAT-сигнальному пути, ослабляя его активность со снижением чувствительности клеток к соответствующим цитокинам. При этом повышение фосфорилирования р38 ассоциировано с повышением фосфорилирования IκB, определяя транскрипцию генов, контролирующих апоптоз, пролиферацию и клеточную дифференцировку. Повышение экспрессии гена BAFF и усиление продукции цитокинов способствует активации В-лимфоцитов, при этом секреция TRAIL усиливает апоптоз чувствительных клеток. Таким образом, активация р38 в МНК может способствовать повышению резистентности организма и противоопухолевой защиты. Проапоптотическая функция р38 может реализовываться за счет стимуляции продукции р53, экспрессии на клетках DR5 и продукции ими TRAIL, тогда как пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов может быть усилена через стимуляцию продукции BAFF, что, очевидно, определяется ее влиянием на ядерную транскрипцию через модуляцию функциональной активности IκB.

Литература


  1. Потехина Е.С., Надеждина Е.С Митоген-активируемые протеинкиназные каскады и участие в них Ste20-подобных протеинкиназ. Успехи биологической химии, 2002, №42. С. 235-256.
  2. Бондарь С.С., Логаткина А.В., Терехов И.В. Влияние низкоинтенсивного микроволнового излучения частотой 1 ГГц на состояние MAPK/SAPK-сигнального пути в мононуклеарных лейкоцитах. Биомедицинская радиоэлектроника, 2016, №10. С. 28–36.
  3. Rath P.C., Aggarwal B.B. TNF-induced signaling in apoptosis. J Clin Immunol. 1999; 19(6): 350-64.
  4. Zhang L., Fang B. Mechanisms of resistance to TRAIL-induced apoptosis in cancer. Cancer Gene Ther. 2005; 12(3): 228-37.
  5. Желтухин А.О., Чумаков П.М. Повседневные и индуцируемые функции гена р53. Успехи биологической химии, 2010, т. 50. С. 447–516.
  6. Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Бондарь Н.В., Воеводин А.А. Изменение содержания компонентов IL/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки, 2017, т. 12, №2. С. 90-96.
  7. Liu F.F., Wu X., Zhang Y., Wang Y., Jiang F. TRAIL/DR5 Signaling Promotes Macrophage Foam Cell Formation by Modulating Scavenger Receptor Expression. Bratton SB, ed. PLoS ONE. 2014; 9(1): e87059. doi:10.1371/journal.pone.0087059.
  8. Wei F., Xu S., Jia X., Sun X., Yang X., Wei W., Chang Y. BAFF and its receptors involved in the inflammation progress in adjuvant induced arthritis rats. Int Immunopharmacol. 2016; 31: 1-8. doi: 10.1016/j.intimp.2015.12.007.
  9. Hung J.Y., Chiang S.R., Tsai M.J., Tsai Y.M., Chong I.W., Shieh J.M., Hsu Y.L. LIGHT is a crucial mediator of airway remodeling. J Cell Physiol. 2015; 230(5): 1042-53. doi: 10.1002/jcp.24832.
  10. Li H., Wicks W.D. Retinoblastoma protein interacts with ATF2 and JNK/p38 in stimulating the transforming growth factor-beta2 promoter. Arch Biochem Biophys. 2001; 394(1): 1-12.
  11. Myers M.P., Andersen J.N., Cheng A., Tremblay M.L., Horvath C.M., Parisien J.P., Salmeen A., Barford D., Tonks N.K. TYK2 and JAK2 are substrates of protein-tyrosine phosphatase 1B. J Biol Chem. 2001; 276(51): 47771-4.
  12. Yoshimura A., Suzuki M., Sakaguchi R., Hanada T., Yasukawa H. SOCS, Inflammation, and Autoimmunity. Front Immunol. 2012;3:20. doi: 10.3389/fimmu.2012.00020. eCollection 2012.
  13. Kubo M., Hanada T., Yoshimura A. Suppressors of cytokine signaling and immunity. Nat Immunol. 2003;4(12):1169-76.
  14. Петросян В.И., Чесноков Б.П., Брилль Г.Е. и др. Онко-радиоволны биосферы: аква-фазоволновая модель развития злокачественных новообразований Ч. 1. Радиофизические основы модели. Биомедицинская радиоэлектроника, 2014, №1. С. 3-13.
  15. Терехов И.В., Солодухин К.А., Ицкович В.О. Особенности биологического действия низкоинтенсивного СВЧ-излучения на продукцию цитокинов клетками цельной крови при внебольничной пневмонии. Цитокины и воспаление, 2012, т. 11, №4. С. 67-72.
  16. Солодухин К.А., Никифоров В.С., Громов М.С. и др. Влияние низкоинтенсивного СВЧ-облучения на внутриклеточные процессы в мононуклеарах при пневмонии. Медицинская иммунология, 2012, т. 14, №6. С. 541-544.
  17. Терехов И.В., Хадарцев А.А., Бондарь С.С. Состояние рецепторзависимых сигнальных путей в агранулоцитах периферической крови реконвалесцентов внебольничной пневмонии под влиянием микроволнового излучения. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры, 2016, т. 93, №3. С. 23-28.


Об авторах / Для корреспонденции


Станислав Станиславович Бондарь, аспирант кафедры внутренних болезней Медицинского института ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет». Адрес: 300012, Россия, Тула, пр. Ленина, д. 92. Тел.: +7 (4872) 254-728. E-mail: stos34@mail.ru
Олеся Вячеславовна Гук, аспирант кафедры внутренних болезней Медицинского института ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет». Адрес: 300012, Россия, Тула, пр. Ленина, д. 92. Тел.: +7 (4872) 254-728. E-mail: olesya.guck@yandex.ru
Игорь Владимирович Терехов, к.м.н., доцент кафедры общей патологии Медицинского института ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет». Адрес: 300012, Россия, Тула, пр. Ленина, д. 92. Тел.: +7 (4872) 254-742. E-mail: trft@mail.ru
Виктор Сергеевич Никифоров, д.м.н., профессор кафедры функциональной диагностики ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России. Адрес: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41. Тел.: +7 (812) 275-19-33. Е-mail: viktor.nikiforov@szgmu.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа