Железо играет важную роль в жизнедеятельности организма, является незаменимым микроэлементом, участвующим в транспорте электронов (цито­хромы, железосеропротеиды) и кислорода (миоглобин, гемоглобин), формировании активных центров окислительно-восстановительных ферментов (оксидазы, гидроксилазы, супероксиддисмутазы) [1]. Существует большое количество патологических состояний, приводящих к дефициту железа (ДЖ), при которых происходит нарушение нормальной деятельности многих тканей и органов, развивается анемия [1, 2]. В глобальном масштабе наиболее значимым фактором ее возникновения служит ДЖ [3, 4].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Более 1,6 млрд человек, или четверть населения мира, страдают анемией. Наибольшая частота анемии приходится на развивающиеся страны. К сожалению, несмотря на значительное экономическое развитие и улучшение медицинской помощи населению за последние десятилетия, улучшения эпидемиологической ситуации по анемии практически не отмечено [5].

Наиболее точные алгоритмы профилактики и борьбы с анемией разработаны Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Значительную проблему общественного здравоохранения ВОЗ определяет при распространенности анемии более чем в 20% популяции, тяжелую – более чем в 40% [4].

Наиболее уязвимыми для анемии считаются три группы населения:

• дети дошкольного возраста (0–5 лет);
• беременные женщины;
• женщины детородного возраста (15–50 лет) [6].

По оценкам ВОЗ, в настоящее время во всем мире анемия диагностируется у 47% детей дошкольного возраста, 42% беременных женщин и 30% небеременных женщин [5, 7].

В рейтинге ВОЗ среди государств по распространенности анемии Россия отнесена к странам, где имеются значительные проблемы общественного здравоохранения (20–39,9% анемии среди населения). В РФ заболеваемость наиболее уязвимых слоев населения выглядит следующим образом: 26,5% среди детей дошкольного возраста, 20,8% у беременных женщин и 19,8% у женщин детородного возраста. Все это ставит нашу страну в рамки обязательного выполнения рекомендаций ВОЗ с целью снижения глобальных рисков заболеваемости и смертности [3]. Однако эти данные ВОЗ отличаются от реальных показателей, которые получены в последнее время при изучении эпидемиологии анемий в ряде регионов РФ. Так, у женщин, проходящих обследование и лечение у гинеколога в Москве, частота анемии составляет 38% [8], беременных в Рязани – 35,8% [9], беременных в Московской области – 27,8–48,3% [10], что говорит о гораздо более значимой проблеме анемии в России на уровне эпидемии.

Если оценивать глобальное влияние анемии на здоровье нации, то анемия является показателем как плохого питания, так и плохого здоровья [3]. ВОЗ специально определяет наиболее серьезные медицинские и социальные последствия анемии, имеющие государственное и мировое значение: повышенный риск материнской и детской смертности, когнитивные и физические нарушения развития детей [3, 4].

Кроме анемии, непосредственно сам ДЖ неблагоприятно влияет на утилизацию источников энергии мышечной тканью и, таким образом, физическую работоспособность и производительность труда, а также на состояние иммунной системы и заболеваемость инфекционными болезнями [4]. Причем, по данным ВОЗ, ДЖ в мире определяется более чем у половины всего населения Земли, т.е. почти у 3,5 млрд человек [3, 4], а при частоте анемии в популяции более 40% в 100% случаев имеется ДЖ [4, 13].

ЭТИОЛОГИЯ

Анемия является результатом широкого спектра причин, которые могут быть изолированы, но чаще сосуществуют. Из причин анемии первое место в мире и РФ занимает ДЖ, который обусловливает до 70% всех случаев анемии [4, 11]. По данным крупного эпидемиологического исследования, проведенного в США, где частота диагностированной анемии является минимальной в мире, именно у женщин даже без признаков анемии в течение всего репродуктивного возраста стойко выявляется ДЖ [12].

В качестве основных факторов развития ДЖ ВОЗ определяет [1, 4]:

• низкое поступление железа (отсутствие мясной пищи в рационе, что наиболее характерно для стран с низким уровнем жизни и зерновой пищевой культурой);
• плохое всасывание железа, связанное с высоким содержанием фитатов, или фенольных соединений;
• повышенную потребность в железе (рост и беременность);
• потерю крови в результате менструации у женщин репродуктивного возраста;
• хроническую кровопотерю при паразитарных инфекциях, таких как нематодоз, аскаридоз и др.

Физиологическая потеря железа за счет слущивающегося эпителия, волос, ногтей, пота, мочи, кала у взрослого мужчины составляет всего 1,0–1,2 мг/ сут, а у женщины детородного возраста в среднем 1,5–2 мг/сут из-за потери железа с кровью при менструациях. Во время менструального цикла нормальной считается кровопотеря, равная 50–100 мл крови, или 25–50 мг железа [1, 8]. Такие дополнительные потери служат предпосылкой для развития ДЖ и делают всех женщин репродуктивного возраста подверженным высокому риску его развития.

Другими наиболее частыми причинами анемии выступают заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В развивающихся странах ДЖ часто возникает в результате энтеропатии и кровопотери, связанной с желудочно-кишечными паразитами [14]. Наиболее опасными также являются острые заболевания верхних отделов ЖКТ. Причинами развития кровотечения из верхних отделов кишечника наиболее часто становятся язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, эрозивный эзофагит, реже варикозное расширение вен пищевода, синдром Маллори–Вейсса, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, дивертикулез двенадцатиперстной кишки, опухоли желудка и тонкого кишечника, ангиодисплазия [15–17]. Согласно литературным данным, на долю кровотечения из нижних отделов ЖКТ (дистальнее связки Трейтца) приходится не более 20% всех острых кровотечений, не менее 50% (что более важно для развития железодефицитной анемии) хронических и большинства скрытых (наиболее сложных для топический диагностики) [18]. Среди основных причин данной патологии выделяют заболевания прямой кишки (геморрой, трещины), колиты (язвенный колит, болезнь Крона, инфекционные, ишемические), дивертикулярную болезнь толстой кишки, полипы, рак толстой кишки, эктазии сосудов толстой кишки [18–20]. Нарушение всасывания часто обусловлено целиакией, отсутствием части кишечника после хирургического вмешательства.

СТАДИИ И КЛИНИКА ДЖ

Выделяют несколько стадий ДЖ: предрасположенность (при наличии факторов риска) [1], субклинический ДЖ (при снижении запасов железа в организме) и клинически выраженные стадии [4, 21]. Клинически выраженные стадии ДЖ – это латентный дефицит железа (ЛДЖ) и железодефицитная анемия (ЖДА), когда снижается концентрация гемоглобина (Hb). На этих стадиях выявляются изменения в анализах крови и появляются сидеропенические (при ЛДЖ и ЖДА) и анемические симптомы (только при ЖДА) [1, 21].

К наиболее частым сидеропеническим симптомам относятся:

• кожные проявления (сухость кожи, ломкость или слоистость ногтей, повышенное выпадение волос);
• поражение слизистых оболочек (трещины в углах рта, глоссит, нарушение вкуса, обоняния, эзофагит, гастрит, вагинит, дисменорея, аменорея);
• иммунодефицит (обострение хронических воспалительных заболеваний), мышечная слабость, нарушение работы сфинктеров вплоть до непроизвольного мочеиспускания, дефекации (чаще у пожилых больных) [1, 2, 4].

Признано, что даже без анемии умеренный ДЖ, подобно анемии, имеет неблагоприятное влияние и на функциональную активность организма [22]. Он значимо влияет на когнитивные характеристики, поведение и физическое развитие детей, иммунный статус, физическую активность взрослых всех возрастных групп. Более того, дефицит железа нарушает функцию ЖКТ, продукцию тиреоидных гормонов и нейротрансмиттеров, что пагубно влияет на обмен веществ, снижает способность пациентов поддерживать нормальную температуру тела [1, 22].

Клинические проявления анемии можно принципиально разделить на симптомы, связанные непосредственно с гипоксией (слабость, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, появление «мушек» перед глазами, чувство нехватки воздуха), и компенсаторные симптомы (бледность кожных покровов, тахикардия, одышка, проявления сердечно-сосудистой недостаточности) [1]. Симптомы анемии при одних и тех же показателях Hb более выражены у пожилых, чем у молодых, у мужчин, чем у женщин, зависят от скорости развития анемии, причины ее развития и сопутствующих заболеваний [1, 21]. Для определения степени тяжести анемии следует обязательно учитывать два показателя: Hb и клинические симптомы гипоксии, которые не всегда соответствуют друг другу [23].

ДИАГНОСТИКА

Определение предрасположенности к ДЖ основано на опросе пациента и выявлении факторов риска [1]. Субклинический ДЖ устанавливают при снижении содержания железа в депо. Наиболее просто распознать его, ориентируясь на показатели ферритина сыворотки (ФС) <20 мкг/л [1, 23, 24]. Указанные стадии ДЖ не имеют клинических проявлений, не выявляются при рутинном обследовании по показателям общего анализа крови.

Для диагностики клинически выраженных стадий требуется определение сидеропенических и анемических симптомов. При их наличии или отсутствии необходимо ориентироваться на лабораторные показатели крови. Наиболее важным признаком ЖДА, по данным ВОЗ, является снижение уровня Нb [4, 24]. Анемия устанавливается при его снижении менее 130 г/л у мужчин, 120 г/л у небеременных женщин, менее 110 г/л у беременных женщин (во II триместре менее 105 г/л) и менее 100 г/л у родильниц [8, 9, 24].

При наличии ДЖ анемия имеет характерные морфологические характеристики. Учитывая, что ЖДА развивается в результате нарушения гемоглобинообразования в костном мозге, для нее характерно соответствие низкого уровня Hb с низким содержанием гемоглобина в эритроците (MCH) и маленьким объемом эритроцитов (MCV) при относительно нормальном числе эритроцитов [1, 2, 23]. Такие анемии определяют как гипохромные микроцитарные, которые устанавливают при MCH менее 28 пг и MCV менее 80 фл [1, 23].

Для подтверждения железодефицитного характера анемии также полезно выявлять снижение уровня ФС менее 20 мкг/л. Эта тактика является опциональной при планировании перорального введения препаратов железа и обязательной при внутривенной терапии [9, 23].

Помимо доказательства железодефицитного характера анемии, необходимо выявить причину ее развития и степень тяжести анемии. ВОЗ выделяет четыре степени тяжести ЖДА [24]:

• легкая анемия при Hb >100 г/л;
• средней тяжести – при Hb 100–70 г/л;
• тяжелая – при Hb 70–40 г/л;
• крайне тяжелая – при Hb <30–40 г/л.

Обычно при Hb >100 г/л клинические проявления ЖДА мало выражены или даже отсутствуют, что позволяет проводить полноценное плановое обследование. При средней степени тяжести анемии часто выявляются умеренные симптомы гипоксии, ограничивающие трудоспособность, что требует более быстрой диагностики. При Hb <70 г/л и выраженных анемических жалобах, как правило, необходима госпитализация в стационар и проведение обследования параллельно с лечением.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

ЖДА необходимо дифференцировать с другими гипохромными микроцитарными анемиями [1, 23]. Снижение продукции Hb может возникать в результате нарушения синтеза одной из составных его частей: гема (при дефиците железа), протопорфиринового кольца (при сидеробластных или сидероахрестических анемиях) или глобина (при количественных гемоглобинопатиях – талассемиях). Основным отличием указанных анемий от истинной ЖДА будет, как правило, отсутствие факторов развития ДЖ, врожденный характер (длительный анамнез), наличие гепатоспленомегалии, высокие показатели сывороточного железа (СЖ) и ФС [23].

Нарушения синтеза гема, связанные с недостатком железа (низкие показатели СЖ) и проявляющиеся гипохромной микроцитарной анемией, выделяются в отдельную группу анемий, которые называются железодефицитными синдромами (ЖДС) [1, 2]. Это ЖДА, при которой нарушается синтез Hb в эритрокариоцитах костного мозга в связи с абсолютной недостаточностью железа в организме, анемия хронической болезни (АХБ), развивающаяся в связи с перераспределением (депонированием) железа при воспалительных процессах (системных воспалительных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, хронических инфекциях), и функциональный дефицит железа (ФДЖ), связанный с быстрым приростом Hb и нарастающей потребностью в железе при лечении с использованием эритропоэзстимулирующих агентов (ЭСА), таких как витамины В9 и В12, препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО). Наиболее точно дифференцировать эти состояния можно по содержанию ФС. При ФС менее 20 мкг/л и наличии факторов риска развития ДЖ устанавливают ЖДА, при предшествующем лечении ЭСА и ФС от 20 до 100 мкг/л – ФДЖ, а при высоком содержании маркеров воспаления и ФС более 100 мкг/л – АХБ.

Однако наиболее часто в клинике внутренних болезней имеет место сочетание ЖДА и АХБ, которое в литературе получило название ЖДА+АХБ. Такое сочетание синдромов нами выявлено при остром нарушении мозгового кровообращения [25], хронической сердечной недостаточности [26], воспалительных и невоспалительных заболеваниях органов малого таза [8], воспалительных заболеваниях кишечника [27, 28] и т.д., встречается в половине случаев анемии беременных [9]. Для ЖДА+АХБ характерна гипохромная микроцитарная анемия, невысокое содержание железа в организме (ФС менее 100 мкг/л) и повышенные маркеры воспаления в крови. Алгоритм дифференциальной диагностики ЖДС представлен на рис. 1.

ПРОФИЛАКТИКА

Программы по предупреждению ДЖ должны в обязательном порядке проводиться в группах риска и включать первичную (рутинную саплементацию) и вторичную профилактику (скрининговое обследование на наличие анемии и ДЖ).

Первичные профилактические мероприятия по предупреждению анемии в первую очередь направлены на сохранение баланса между поступлением и потерей железа [1, 4]. Основные подходы к сохранению и пополнению железа в организме, по данным ВОЗ, включают [4]:

• диету: употребление продуктов, содержащих биодоступное железо, ограничение употребления продуктов – антагонистов всасывания;
• искусственное обогащение продуктов питания железом и фолиевой кислотой – фортификацию;
• ежедневный прием пищевых добавок, содержащих необходимые микроэлементы;
• насыщающую лекарственную терапию – саплиментацию.

Учитывая, что ВОЗ относит РФ в категорию стран с уровнем анемии, значимо влияющей на здравоохранение, такие рекомендации полностью применимы и должны выполняться и в нашей стране. Так, всем группам риска развития ДЖ (вегетарианцы, девочки-подростки, менструирующие женщины [8], женщины спортсменки [29], пациенты с заболеваниями ЖКТ, приводящими к хронической кровопотере или нарушению всасывания [27]), рекомендуется ежедневный прием препаратов железа и фолиевой кислоты (для беременных женщин и при планировании беременности). Дозы элементарного железа определяются в 30–60 мг, фолиевой кислоты – 400 мкг [4, 30]. Такая профилактическая саплиментация должна проводиться в течение 3 мес подряд раз в году до наступления менопаузы или до устранения основной причины ДЖ [30]. Несмотря на доказанную эффективность, успех внедрения такого ежедневного режима приема в рамках программ охраны здоровья населения оказался ограниченным. Это можно объяснить главным образом низким уровнем охвата населения и частым возникновением побочных эффектов во время терапии (запор, темный стула, привкус металла) [30].

Если ежедневный прием препаратов железа вызывает неприятные побочные эффекты, которые не позволяют проводить профилактику ДЖ в полном объеме или снижают качество жизни, то существуют рекомендации по рутинному использованию интермиттирующего приема препаратов железа и фолиевой кислоты [31]. Согласно документу ВОЗ, в таких случаях возможен еженедельный прием препаратов, содержащих ≥60 мг элементарного железа и больших доз фолиевой кислоты (>2,5 мг), непрерывно в течение 3 мес с последующим 3-месячным перерывом. Такой режим приема приводит к повышению концентрации Hb, позволяет достоверно снижать частоту анемии, однако менее значимо влияет на показатели запасов железа в организме [31].

ЛЕЧЕНИЕ ЖДА

Гипохромные микроцитарные анемии в неэндемичных по малярии регионах (страны Средиземноморья и Центральной Африки) на 90% обусловлены ДЖ, реже имеют смешанный характер, поэтому в этих случаях оправдано назначение пероральных препаратов железа без рутинного исследования айрон-статуса [1, 8]. По рекомендации ВОЗ сам факт наличия анемии в группах риска развития ДЖ уже является поводом для начала лечения; в этом случае следует начать ежедневный прием железа в дозе ≥120 мг и провести обследование пациента [30]. Наиболее эффективной является разовая доза 100 мг элементарного железа, которую назначают дважды в сутки [23, 24]. Лечение продолжают до полной нормализации уровня Hb и в дальнейшем переходят на профилактический прием препаратов железа [23, 40].

Важнейшим критерием эффективности лечения ЖДА служит прирост концентрации Hb >10 г/л в первый месяц приема препаратов железа [4, 24]. Многие рекомендации определяют этот период как знаковый, позволяющий планировать дальнейшее лечение. При отсутствии ответа на терапию необходимо расширить обследование, так как это означает одно из двух: либо имеет место неустраненная причина ЖДА, либо у пациента не ЖДА, а другой вариант гипохромной анемии [23, 24].

По опубликованным данным, показана наибольшая эффективность препаратов двухвалентного железа (сульфат, фумарат, глюконат железа), которые и рассматриваются как препараты выбора при решении вопроса о проведении пероральной терапии [24, 31, 32]. Есть рекомендации ВОЗ по включению в состав препаратов железа аскорбиновой кислоты, которая увеличивает абсорбцию железа на 30% [24]. В этих же рекомендациях обсуждаются так называемые формы железа с замедленным высвобождением как препараты, которые позволяют получить максимальный эффект с использованием больших доз железа и при этом минимизировать побочные эффекты [24].

Всем этим рекомендациям удовлетворяет Сорбифер Дурулес – комбинированный препарат двухвалентного железа с уникальной технологией Дурулес. Входящий в состав препарата сульфат железа обладает высоким коэффициентом всасывания в ЖКТ и практически не образует малодоступных сложных соединений. Наличие аскорбиновой кислоты значительно улучшает всасывание и усвоение железа. Прием по 100 мг 2 раза в сутки обеспечивает на 30% большее всасывание железа из препарата Сорбифер Дурулес по сравнению с обычными препаратами железа. Равномерное и постепенное высвобождение железа в малых количествах способствует меньшему раздражению слизистой оболочки кишечника и лучшей переносимости препарата [33].

Длительность пероральной терапии должна составлять не менее 4 мес, из которых первые два требуются для полного восстановления концентрации Hb, последующие – для создания депо железа в организме [24].

С учетом высокой степени безопасности пероральных препаратов железа и их доказанной эффективности в районах, эндемичных по дефициту железа, они должны быть препаратами выбора при стартовой терапии ЖДА. Стоит помнить, что такие лекарственные формы нельзя назначать при острой патологии верхних отделов ЖКТ, не стоит рассчитывать на хороший эффект при использовании у пациентов с сопутствующими воспалительными заболеваниями кишечника [23, 34].

Альтернативной тактикой лечения ЖДА может быть использование парентеральных препаратов железа, однако они не рекомендуются в качестве препаратов первой линии. Обычно их назначают при низкой эффективности и непереносимости (или невозможности применения) пероральных лекарственных форм [1, 23]. Обычно вариант такого лечения рассматривается при тяжелой анемии, когда необходима госпитализация пациента. В настоящее время из парентеральных препаратов рекомендуется использовать только внутривенные лекарственные формы. Они в ряде случаев более эффективны, чем пероральные, но не могут использоваться рутинно. Основные требования к их применению [1, 23]:

• введение в условиях стационара;
• использование только при доказанном абсолютном ДЖ (в обязательном порядке исследуется обмен железа, значения ФС должны быть менее 20 мкг/л);
• назначение только расчетной дозы (по формуле Ганзони), указанной в инструкции к каждому препарату.

При применении внутривенных препаратов железа в стандартной схеме используется доза 100 мг/ сут, которую предпочтительно вводить через день. Таким образом, при лечении тяжелой ЖДА на введение суммарной дозы 1000–2000 мг железа может потребоваться до 1–2 мес, что делает невозможным ускорить лечение ЖДА по сравнению с пероральными препаратами [23]. Современные внутривенные препараты имеют очень низкую токсичность. Они хорошо переносятся и имеют минимальный риск передозировки, что позволяет однократно вводить до 10–20 мг железа на каждый 1 кг массы тела (500–1000 мг). Это полностью решает проблему восполнения ДЖ за несколько введений.

При крайне тяжелой анемии часто встает вопрос о гемотрансфузии как процедуре, наиболее быстро восстанавливающей показатели красной крови. Учитывая, что ЖДА – это всегда хронический процесс с медленно прогрессирующими клиническими проявлениями, то, как правило, пациенты начинают обследование и лечение еще до наступления тяжелого состояния, требующего интенсивной терапии. Для принятия решения о проведении процедуры переливания эритроцитарной массы необходимо всегда оценивать и сопоставлять как тяжесть анемии по лабораторным показателям, так и тяжесть клинических проявлений анемии и признаков органной недостаточности.

Основными показаниями для переливания эритроцитсодержащих сред являются [23]:

• выраженные клинические симптомы анемии, не купируемые другими способами (строгий постельный режим, подача обогащенного кислородом воздуха);
• необходимость быстрого подъема уровня Hb (при хирургическом лечении);
• наличие стойкой прогрессирующей анемии с уровнем Hb менее 70–80 г/л, при невозможности ее коррекции другими (лекарственными) методами (этот пункт не используется для лечения ЖДА).

В связи с наличием препаратов железа как эффективного патогенетического метода лечения, как правило, у больных ЖДА отмечается быстрый подъем концентрации Hb, быстрое купирование симп­томов сидеропении, что не требует трансфузии эритроцитов даже при тяжелой анемии [21, 23, 35]. Для ЖДА документы ВОЗ ориентируют на предельную концентрацию Hb, ниже которой следует учитывать возможность гемотрансфузий, соответствующую 30–40 г/л [24]. Однако для принятия решения следует учитывать возраст, пол и сопутствующие заболевания у пациентов с ЖДА, определяющие клинические проявления анемии [30].

Алгоритм лечения ЖДА приведен на рис. 2.

ЛЕЧЕНИЕ ДРУГИХ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ СИНДРОМОВ

Для коррекции ФДЖ достаточно к используемым ЭСА добавить препараты железа [1, 2, 23].

Терапия ЖДА в сочетании с системными воспалительными или инфекционными заболеваниями (ЖДА+АХБ) должна проводиться препаратами железа в сочетании с лечением основного заболевания. Эффективность такой антианемической терапии, как правило, ниже, чем классической ЖДА, и зависит от успешности других видов лечения [1, 23].

Терапия АХБ требует патогенетического воздействия на причину анемии и назначения рч-ЭПО. Препараты железа добавляются только при отсутствии ответа на предыдущее лечение и в сочетании с рч-ЭПО. Результаты лечения анемии полностью зависят эффективности лечения основного заболевания [23, 36].