Мероприятие открывал доклад научного эксперта GSK, к.м.н. Александра Алексеевича Галушкина «Антимикробная резистентность − глобальная проблема нашего времени. Обзор устойчивости к антибиотикам в России – результаты международного исследования SOAR». Поскольку противомикробные препараты – одна из главных групп медикаментов в арсенале врачей самых разных профилей, в зале «Люсов» выставочного центра «Крокус Экспо», где проходил симпозиум, 22 ноября в полдень случился предсказуемый аншлаг.

Преодоление устойчивости

В начале своего выступления А. Галушкин напомнил, что в XX в. применение антибактериальных препаратов увеличило среднюю продолжительность жизни на 29,2 года и в мире найдется мало препаратов с сопоставимым эффектом. Антибактериальные средства не только борются с жизнeугрожающими состояниями, но и способны поддерживать большинство общемедицинских процедур.

Однако на сегодняшний день можно говорить о так называемой постантибиотической эре и наличии острой проблемы бактериальной резистентности. Если ситуация не изменится, то к 2050 г. в связи с этой проблемой потери могут составить 10 млн смертей ежегодно, а затраты здравоохранения – более 10 трлн долларов США. В связи с этим в настоящее время приходится говорить об угрозе развитию и глобальному благосостоянию человечества.

В амбулаторной практике в России отмечены высокая резистентность респираторных патогенов к сульфаниламидам и тетрациклину, увеличение количества устойчивых к пенициллину Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, а также рост резистентности S. pneumoniae к макролидам.

А. Галушкин подчеркнул, что потенциальными причинами развития антимикробной резистентности являются неправильное назначение антибиотиков (неверно выбранная доза, самолечение), чрезмерное назначение препаратов широкого спектра действия, дефицит средств экспресс-диагностики, низкое качество антибактериальных средств, неадекватный контроль над инфекционными заболеваниями, плохие санитарные условия, рост числа пациентов с высоким риском резистентности, а также чрезмерное использование антибиотиков в сельском хозяйстве.

Существует ряд исследований по мониторингу бактериальной резистентности. Так, в 2011–2014 гг. в международном многоцентровом пролонгированном исследовании SOAR (Survey оf Antibiotic Resistance, Исследование бактериальной резистентности) участвовали более 40 стран, в том числе страны Европы и Россия. Результаты позволили выделить следующие общемировые тенденции: а) сохраняющаяся в большинстве стран высокая чувствительность пневмококка к защищенному пенициллину амоксициллину/клавуланату; б) высокий уровень сформировавшейся резистентности к пенициллину и макролидам. Особенно остро эта проблема стоит в Азиатских странах, таких как Вьетнам и Китай, откуда идет большой поток миграции населения в восточные регионы России. Эксперт отметил, что для гемофильной палочки также характерна высокая чувствительность к амоксициллину/клавуланату в подавляющем большинстве стран и сниженный уровень чувствительности к макролидам. Обращает на себя внимание и низкая чувствительность гемофильной палочки к незащищенным пенициллинам (ампициллину).

А. Галушкин наглядно продемонстрировал в своем докладе, что результаты исследования SOAR в России коррелируют с общемировыми тенденциями. Рост доли штаммов, продуцирующих бета-лактамазы, увеличивает значимость защищенных аминопенициллинов в России и риск неэффективности терапии незащищенными пенициллинами.

Затронув проблему антибактериальной терапии среднетяжелых и тяжелых форм острого бактериального риносинусита у взрослых, докладчик напомнил, что первостепенное значение в этом случае при выборе антибиотика имеет чувствительность к нему типичных возбудителей заболевания – S. pneumoniae и H. influenzae. Для стартовой эмпирической терапии препаратом выбора служит амоксициллин, в случае же риска антибактериальной резистентности или неэффективности стартовой терапии – амоксициллин/клавуланат.

В 1990 г. в нашей стране зарегистрирован оригинальный амоксициллин/клавуланат (Аугментин). Препарат обладает высокой биодоступностью, которая незначительно зависит от величины принятой дозы. Так, было показано, что при однократном пероральном приеме амоксициллина в дозе 250 мг его биодоступность составляет 98%, а при увеличении дозы препарата до 500 мг – 93%.

При наличии факторов риска инфекций, вызванных ассоциацией резистентных S. pneumoniae и H. influenzae в том числе лечение β-лактамными антибиотиками в течение последних 1–3 мес, показано назначение высокой дозы защищенного аминопенициллина – амоксициллина/клавуланата. Для повышения эффективности в отношении резистентных возбудителей инфекций разработан препарат Аугментин СР, в каждой двухкомпонентной таблетке которого содержится высокая доза амоксициллина (437,5 мг в слое немедленного высвобождения и 562,5 мг в слое замедленного высвобождения) в сочетании с клавулановой кислотой (в слое немедленного высвобождения). Суточная доза препарата составляет 2 таблетки (2000/125 мг) х 2 раза в день.

Как отметил А. Галушкин, высокие и стандартные дозы амоксициллина/клавуланата характеризуются хорошим профилем безопасности. При приеме Аугментина СР и «обычных» форм Аугментина зарегистрировано малое число нежелательных явлений со стороны ЖКТ.

В заключение Александр Алексеевич заострил внимание на том, что в соответствии с классификацией антибактериальных препаратов, утвержденной ВОЗ в 2017 г. с целью оптимизации назначения антибактериальной терапии на локальном, национальном и глобальном уровнях (Essential Medicines List), комбинация амоксициллин/клавулановая кислота входит в группу ACCESS. Наряду с амоксициллином, цефалексином, цефазолином, она рекомендуется для назначения в первую очередь при лечении широкого спектра инфекционных заболеваний.

ХОБЛ: один бронхолитик хорошо, а два лучше?

Главный внештатный пульмонолог Минздрава России по ЦФО, д.м.н., профессор Андрей Георгиевич Малявин в своем докладе рассказал о преимуществах двойной бронходилатации у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

В соответствии с данными ВОЗ, ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения страдают 65 млн человек. Ежегодно от болезни умирает около 3 млн человек, что составляет 5% всех причин смерти. Преимущественно развитие болезни происходит в возрасте старше 40 лет.

Андрей Малявин представил схему развития заболевания, описав механизм иммунного ответа, и изложил ряд выводов. В частности, он рассказал, что клеточное воспаление при ХОБЛ имеет множественную природу и разнообразный воспалительный ответ в зависимости от причинных (триггерных) факторов. На сегодняшний день не существует единого лекарственного средства, блокирующего клеточное воспаление у пациентов c ХОБЛ. Ведущей причиной поддержания воспаления и функциональных нарушений являются структурные изменения (обструкция, гиперинфляция, воздушная ловушка). Результатом длительного существования гиперинфляции является формирование бронхоэктазов и эмфиземы.

Проанализировав изменения в рекомендациях по лекарственной терапии ХОБЛ в соответствии с GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 2016 и 2017 г., а также рекомендации Российского респираторного общества, появившиеся в 2017 г., Андрей Георгиевич сформулировал ключевые изменения нового алгоритма лекарственной терапии при ХОБЛ:

• бронхолитики короткого действия назначаются только для купирования симптомов (но не для длительной терапии);
• всем пациентам с ХОБЛ показаны бронхолитики длительного действия – антихолинергические средства длительного действия (ДДАХ), β2-агонисты длительного действия (ДДБА) или комбинация ДДАХ/ДДБА;
• пациентам с выраженными симптомами показана комбинация ДДАХ/ДДБА в качестве стартовой терапии;
• ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) не назначаются в качестве стартовой терапии;
• следует избегать необоснованного назначения тройной терапии (ДДАХ/ДДБА/ИГКС);
• возможна отмена назначенных без показаний ИГКС.

А. Малявин напомнил, что на сегодняшний день в России представлен целый ряд фиксированных комбинаций ДДАХ/ДДБА: умеклидиний/вилантерол (Аноро Эллипта), аклидиний/формотерол, тиотропий/олодатерол, гликопирроний/индакатерол. В качестве отдельного преимущества комбинации умеклидиний/вилантерол он отметил влияние на функцию легких, симптомы заболевания и толерантность к физической нагрузке. Также эксперт указал на сопоставимый с монотерапией профиль безопасности этого препарата и повышение комплаенса и удобства для пациентов (один ингалятор).

По данным двух 12-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых перекрестных исследований с участием пациентов с гиперинфляцией при ХОБЛ, применение комбинации умеклидиний/вилантерол привело к улучшению емкости вдоха (ЕВ), функциональной остаточной емкости (ФОЕ) и остаточного объема (ОО) в рамках обоих исследований на 12-й неделе. Ретроспективный анализ обобщенных результатов исследований показал: применение комбинации умеклидиний/вилантерол приводило к статистически значимому улучшению минимального отношения ЕВ/ОЕЛ (общая емкость легких) на 12-й неделе по сравнению с ДДАХ и ДДБА, применявшихся в качестве монотерапии. Кроме того, наблюдалось улучшение показателя ЕВ при лечении умеклидиний/вилантерол у пациентов, не получавших поддерживающего лечения.

А. Малявин прокомментировал данные сравнительного исследования применения комбинаций умеклидиний/вилантерол (Аноро Эллипта) и тиотропий/олодатерол (Спиолто Респимат). Выборка пациентов в этом исследовании была больше, чем необходима для достижения 90% статистической мощности. Согласно его результатам, Аноро Эллипта улучшает функцию легких относительно исходного уровня на 41% по сравнению со Спиолто Респимат через 8 нед. 52% пациентов достигают прироста конечного объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) более чем на 100 мл. Различия в приросте конечного ОФВ1 при применении Аноро Эллипта и Спиолто Респимат через 4 и 8 нед остаются схожими и составляют 52 мл (p <0,001). Аноро Эллипта достоверно увеличивает емкость вдоха на 39% (169 vs. 122 мл; p <0,001) и уменьшает использование препаратов скорой помощи (ингаляций в день) на 38% (- 0,94 vs. -0,68; p <0,001) по сравнению со Спиолто Респимат.

Также сравнительное исследование препаратов Аноро Эллипта и Спиолто Респимат оценивало простоту использования ингалятора в целом, точность счетчика доз, легкость обучения технике ингаляции, удобство удержания в руке, простоту подготовки к ингаляции, эргономичность устройства. Все пациенты, принявшие участие в этом сравнении, были «наивными», т.е. ранее не использовали ни Аноро Эллипту, ни Респимат. Это позволило снизить предвзятость при оценке предпочтений. Как подчеркнул профессор А. Малявин, в результате исследования пациентов, заявляющих предпочтение типу ингалятора Аноро Эллипта, по всем показателям было намного больше.

В сравнительном исследовании Аноро Эллипта с устройствами Мультидиск, Турбухалер, Хендихалер, Бризхалер, определявшем долю пациентов, совершивших по крайней мере одну критическую ошибку в технике проведения ингаляции после прочтения инструкции, показано, что критических ошибок меньше всего при использовании ингалятора Аноро Эллипта. Это факт Андрей Георгиевич выделели как крайне важный.

Аноро Эллипта обладает сопоставимым со Спиолто Респимат профилем безопасности. При применении препарата Аноро Эллипта такие частые нежелательные явления, как вирусные инфекции верхних дыхательных путей, были отмечены в 5% случаев, инфекции верхних дыхательных путей – в 3%. Хороший профиль безопасности Аноро Эллипта также подтверждается отсутствием летальных исходов.

Бронхиальная астма: в поисках высокого комплаенса

Помимо новых данных о лечении ХОБЛ, А. Малявин коснулся и современных подходов к лечению больных бронхиальной астмой (БА). Он констатировал большую распространенность заболевания в мире: так, в 2015 г. БА страдали 358 млн человек, причем у 5–10% из них была диагностирована тяжелая форма заболевания. Согласно National Review of Asthma Deaths (NRAD), основными причинами смерти пациентов с БА становятся несвое­временное оказание помощи, неадекватная оценка риска (упущенные возможности) и контроля лечения.

По результатам крупного опроса 8 тыс. пациентов из 11 европейских стран, примерно у 45% пациентов была выявлена неконтролируемая астма. Однако больше чем 80% больных считают, что их астма контролируется. В связи с этим А. Малявин особо подчеркнул, что 75% пациентов из тех, кто перенес обострение, потребовавшее использования системных ГКС, оценивали свою астму как «несерьезную». По его словам, основные причины отсутствия контроля могут быть связаны с самим пациентом (неправильная техника ингаляции, несоблюдение режима терапии, необоснованная отмена препаратов, несоблюдение рекомендаций по изменению быта, индивидуальные особенности ответа на терапию, сопутствующая патология), врачом (неправильно назначенная терапия, необученный пациент, неправильный диагноз), а также с резистентным течением бронхиальной астмы.

Андрей Георгиевич отдельно остановился на предпосылках неблагоприятного исхода заболевания. Потенциально модифицируемыми независимыми факторами риска развития обострений при бронхиальной астме служат неконтролируемые симптомы, чрезмерно длительное применение β2-агонистов короткого действия, недостаточный ответ на терапию ИГКС (отсутствие рекомендаций по поводу ИГКС, недостаточное соблюдение назначенного режима терапии, неправильная техника применения), низкий ОФВ1 (особенно менее 60% от должных значений), тяжелые психологические или социально-экономические последствия, сопутствующие заболевания (ожирение, эозинофилия мокроты или крови), беременность. Среди прочих важных независимых факторов риска развития обострений отмечены интубация или интенсивная терапия по поводу бронхиальной астмы и минимум одно тяжелое обострение в течение предшествующих 12 мес.

В свою очередь, среди факторов риска развития фиксированного ограничения скорости воздушного потока были выделены отсутствие терапии ИГКС, контакты с ядовитыми химические веществами, профессиональные вредности, низкий первоначальный ОФВ1, а также хроническая гиперсекреция слизи, эозинофилия мокроты или крови.

Как отметил А. Малявин, в отношении побочных эффектов при применении лекарственных препаратов выделяют как системные факторы риска (частое необос­нованное применение перорального кортикостероида (ПКС), длительное применение ИГКС, применение высокодозного и (или) активного ИГКС, также применение ингибиторов P450), так и местные (применение высокодозного или активного ИГКС, неправильная техника применения ингалятора).

Комментируя ступени терапии БА у взрослых, описанные в Global Initiative for Asthma (GINA), профессор Малявин сделал акцент на уместности назначения комбинации ИГКС/ДДБА уже на 2-й ступени терапии, поскольку монотерапия ИГКС не сможет привести к снятию имеющихся на данном этапе симптомов заболевания. На этапе стартовой поддерживающей терапии астмы комбинация ИГКС/ДДБА может быть назначена в случае симптомов, вызывающих беспокойство, в большую часть дней и ночных пробуждений раз в неделю или чаще, особенно при наличии факторов риска, если астма дебютирует как тяжелая неконтролируемая или с острой формы.

Если на фоне терапии не удается контролировать заболевание, то, по словам А. Малявина, рекомендуется оценить правильность использования ингалятора, обсудить приверженность пациента к терапии, подтвердить диагноз астмы, устранить возможные факторы риска, лечить сопутствующие заболевания, рассмотреть увеличение объема терапии на одну ступень, направить пациента к специалисту, занимающемуся тяжелой астмой.

Андрей Георгиевич указал, что плохой контроль БА может выявить тест АСТ: в опроснике из 5 вопросов оцениваются ограничение активности, затруднение дыхания, симптомы в ночное время, общая оценка контроля астмы пациентом и использование препаратов неотложной помощи. Хороший контроль астмы соответствует сценке АСТ 20–25, недостаточный – 16–19, плохой – 5–15. При этом контроль над БА не зависит от ее степени тяжести. У больных тяжелой формой может наблюдаться хороший уровень контроля над заболеванием, а у пациентов с легкой формой БА уровень контроля может быть низким. На уровень контроля можно ориентироваться при определении потребности в коррекции лечения: низкий контроль может быть прогностическим показателем риска развития обострений в будущем.

Основными причинами отсутствия контроля заболевания в первичном звене являются низкая приверженность лечению, неправильный диагноз, курение, коморбидные состояния (аллергический ринит), неправильная техника ингаляции, индивидуальная вариабельность ответа на фармакотерапию (ингаляционную терапию). Чтобы улучшить приверженность лечению, по словам А. Малявина, можно технически упростить режим применения ингаляции, сократить количество доз, использовать специальные памятки для пациентов, проводить школы для больных, обеспечивать социальную поддержку семьи.

Эксперт представил данные интернет-опроса японских пациентов, страдающих БА и ХОБЛ: большинство из них (83,2%) предпочитает однократный прием лекарства в течение суток. В результате профессор А. Малявин сделал вывод, что большинство пациентов считают высокую «частоту введения» препарата основной причиной низкой приверженности к лечению. Учитывая этот фактор, докладчик рассмотрел особенности препарата Релвар Эллипта.

Релвар Эллипта – представитель комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА, который характеризуется именно 24-часовым действием. Он содержит флутиказона фуроат — ингаляционный (местный) глюкокортикостероид 24-часового действия — и вилантерол — высокоселективный β2-адреномиметик (агонист) 24-часового действия. Профессор Малявин заметил, что вилантерол — единственный из ДДБА препарат с длительностью эффекта до 24 ч и быстрым началом действия (5,8 мин).

Ингаляции комбинации флутиказон фуроат/вилантерол 1 раз в день обеспечивает достоверное 24-часовое улучшение функции легких у пациентов с БА, а также достоверно снижает риск обострений астмы в сравнении с монотерапией ИГКС, по данным проведенных исследований. Флутиказона фуроат/вилантерол практически не оказывает эффекта на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось.

А. Малявин констатировал, что флутиказона фуроат/вилантерол имеет благоприятный профиль безопасности и эффективности при астме: флутиказона фуроат 92 или 184 мкг не имеет значимого эффекта на уровень 24-часового кортизола плазмы. Чтобы привести к 24-часовой супрессии кортизола плазмы на 20%, необходима доза флутиказона фуроата, в несколько раз превышающая максимальную терапевтическую дозу; ДДБА в добавлении к ИГКС не увеличивают риск обострений по сравнению с монотерапией ИГКС.

В исследованиях показано, что шансы достижения контроля астмы у пациентов, получавших Релвар Эллипта, по сравнению с теми, кто продолжал принимать стандартную терапию, в 2 раза выше, независимо от предыдущей терапии. Критериями улучшения были достижение общего балла ACT ≥20 или увеличения от базового балла АСТ ≥3.

Как сказал профессор Малявин, в плане серьезных нежелательных явлений (сердечно сосудистые заболевания, астма/бронхоспазм, инфекции нижних дыхательных путей, исключая пневмонию, снижение минеральной плотности костей и ассоциированные переломы, влияние на концентрацию глюкозы сыворотки крови, гиперчувствительность, адреналовая супрессия) препарат продемонстрировал большую безопасность по сравнению со стандартной терапией.

В сравнительных исследованиях с Серетидом (флутиказон + салметерол) показано снижение средней годовой частоты тяжелых обострений на 20% у больных, принимавших флутиказона фуроат/вилантерол.

Таким образом, на симпозиуме «Лечение заболеваний нижних и верхних дыхательных путей…» собравшимся специалистам был предоставлен богатый фактологический материал, имеющий осязаемую прикладную ценность для повседневной клинической практики. Напомним, кстати, что именно во второй половине нояб­ря ВОЗ традиционно проводит Всемирный день борьбы против ХОБЛ. И это только добавило прошедшему симпозиуму глобальности и актуальности.