СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

• АГ – артериальная гипертензия
• АЛТ – аланинаминотрансфераза
• ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
• ВГН – верхняя граница нормы
• ДГК – докозагексаеновая кислота
• ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
• ИБС – ишемическая болезнь сердца
• КТ – компьютерная томография
• КФК – креатинфосфокиназа
• ЛВП – липопротеиды высокой плотности
• ЛНП – липопротеиды низкой плотности
• ЛОНП – липопротеиды очень низкой плотности
• ЛП(a) – липопротеид (a)
• ЛПП – липопротеиды промежуточной плотности
• МКБ – Международная классификация болезней
• ОКС – острый коронарный синдром
• ОХС – общий холестерин
• ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты
• РКИ – рандомизированные контролируемые исследования
• рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации
• САД – систолическое артериальное давление
• СГХС – семейная гиперхолестеринемия
• СД – сахарный диабет
• ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
• ССР – сердечно-сосудистый риск
• ТГ – триглицериды
• УЗИ – ультразвуковое исследование
• ХБП – хроническая болезнь почек
• ХС ЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности
• ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
• ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство
• ЭПК – эйкозапентаеновая кислота
• ANGPTL3 – ангиопоэтин-подобный белок 3
• Аро А1 – аполипопротеид A1
• АроВ – аполипопротеид В
• EAS – Европейское общество атеросклероза (European Atherosclerosis Society)
• EMA – Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency)
• ESC – Европейское общество кардиологов (European Society of Cardiology)
• HbA1c – гликозилированный гемоглобин
• PCSK9 – пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9
• SCORE – шкала системной оценки коронарного риска (Systemic Coronary Risk Evaluation)

1. ПРЕДИСЛОВИЕ

Данные рекомендации представляют основанную на доказательствах официальную позицию Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества атеросклероза (EAS). Документ разработан на основе тщательного изучения научных и клинических данных, имеющихся на момент его публикации, и преследует целью содействие информированному общению медицинского работника с пациентом на темы сердечно-сосудистого риска (ССР), пользы принятия и поддержания здорового образа жизни, а также пользы ранней модификации липид-ассоциированного ССР. Тем не менее решение о тактике ведения должно быть принято медицинским работником с учетом состояния здоровья конкретного пациента.

Экспертами проведена критическая оценка диагностических и лечебных процедур, включая оценку соотношения «риск–польза». Классы рекомендаций и уровни доказанности различных стратегий ведения были взвешены и классифицированы в соответствии с известными градациями (табл. 1, 2).

2. ВВЕДЕНИЕ

Предыдущие рекомендации ESC/EAS по диагностике и лечению дислипидемий были опубликованы в августе 2016 г. Появление за последние несколько лет значительного количества фактических данных потребовало их обновления.

Новые факты подтвердили, что ключевым событием, инициирующим процесс атерогенеза, является накопление в артериальной стенке липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и других проатерогенных липопротеидов, содержащих аполипопротеид В (АроВ). В нескольких недавних плацебо-контролируемых клинических исследованиях было показано, что добавление к терапии статинами эзетимиба или ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) обеспечивает значительное уменьшение ССР, что напрямую связано со снижением уровня холестерина ЛНП (ХС ЛНП). Также в клинических исследованиях доказано, что чем ниже достигнутые значения ХС ЛНП, тем меньше риск сердечно-сосудистых событий, без нижнего предела для значений ХС ЛНП (так называемый эффект J-кривой). Изучение клинической безопасности этих очень низких значений ХС ЛНП дало обнадеживающие результаты, однако необходим мониторинг состояния пациентов в течение более длительного периода времени.

Вместе с тем повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) не снижает ССР.

Многочисленные рандомизированные исследования продемонстрировали определяющую роль ЛНП и других липопротеидов, содержащих ApoB, в формировании атеросклеротических бляшек и связанных с ними сердечно-сосудистых событий. Таким образом, больше не существует «гипотезы» о влиянии ХС ЛНП, а есть четко установленные факты, свидетельствующие, что повышенные значения ХС ЛНП обусловливают развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а снижение уровня ХС ЛНП и других липопротеидов, содержащих ApoB, в максимально возможной степени снижает риск сердечно-сосудистых событий.

В соответствии с этими данными членами рабочей группы ESC/EAS предложены новые целевые уровни ХС ЛНП, а также пересмотрена стратификация риска ССЗ, что особенно актуально для пациентов высокого и очень высокого риска.

В настоящих рекомендациях ESC/EAS внесены новые важные изменения в тактику ведения пациентов с дислипидемией, что позволит эффективно и безопасно снизить риск ССЗ за счет коррекции липидного профиля.

Новые рекомендации, а также новые и пересмотренные концепции ведения пациентов с дислипидемией представлены в таблицах 3–5.

3. ЧТО ТАКОЕ ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), основой патогенеза которых выступает атеросклероз, ежегодно становятся причиной более чем 4 млн случаев смерти в Европе. При этом умирает больше женщин (2,2 млн), чем мужчин (1,8 млн), хотя смертность от ССЗ в возрасте до 65 лет – удел преимущественно представителей мужского пола (490 000 против 193 000).

Профилактика определяется как стратегия, реализуемая на популяционном или индивидуальном уровнях, включающая мероприятия по преду-преждению ССЗ и связанных с ними осложнений. Большинство пациентов после первого острого сердечно-сосудистого события имеет высокий риск рецидивов. Кроме того, распространенность некоторых факторов риска, особенно сахарного диабета (СД) и ожирения, неуклонно растет. Важность профилактики ССЗ является бесспорной, и она должна быть реализована на популяционном уровне путем внедрения принципов здорового образа жизни и уменьшения распространенности факторов риска, таких как повышенный уровень ХС ЛНП или артериальная гипертензия (АГ). Следует учитывать, что меры по снижению ССР должны осуществляться на протяжении всей жизни.

4. ОБЩИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК

ССР в контексте настоящих рекомендаций означает вероятность развития ССЗ, обусловленных атеросклеротическим поражением сосудов, в течение определенного периода времени. Общий ССР отражает совокупное влияние различных факторов риска. В данных рекомендациях рассматривается вклад дислипидемий в общий ССР и предлагаются меры по его снижению.

4.1. Оценка общего сердечно-сосудистого риска

Профилактика ССЗ у конкретного пациента связана с его общим ССР: чем выше риск, тем более интенсивным должно быть воздействие. Для практически здоровых людей рекомендуется использовать систему оценки общего ССР, такую как SCORE, которая оценивает совокупный риск первого фатального сосудистого события в течение 10 лет. Многие пациенты имеют несколько факторов риска, сочетание которых может привести к повышению риска ССЗ.

SCORE разработана на основе больших репрезентативных выборок и относительно просто адаптируется для отдельных стран. Оценка риска представлена в виде диаграмм для регионов Европы с высоким или низким ССР (рис. 1 и 2). Учитываются все коды Международной классификации болезней (МКБ), связанные со смерт-ностью от сосудистых причин, обусловленных атеросклерозом.

Данные SCORE показывают, что общий ССР примерно в три раза выше, чем риск фатальных сосудистых событий, поэтому риск SCORE в 5% означает, что общий ССР (смертельных + нефатальных событий) составляет примерно 15%.

Чтобы преобразовать риск смерти от ССЗ в общий риск ССЗ (фатальных и нефатальных), необходимо умножить его значение на 3 у мужчин, на 4 – у женщин и на несколько меньшую величину у пожилых.

Методика оценки 10-летнего риска смерти от ССЗ в популяциях с высоким или низким риском ССЗ, основанная на факторах риска (возраст, пол, курение, систолическое артериальное давление и уровень общего холестерина), представлена на рис. 1 и 2.

Важно понимать, что шкала SCORE предназначена для людей, не имеющих ССЗ, СД 1 и 2 типа, хронической болезни почек (ХБП), семейной гиперхолестеринемии (СГХС) или очень высоких уровней отдельных факторов риска, поскольку пациенты с указанными заболеваниями уже имеют высокий риск и нуждаются в интенсивной коррекции факторов риска.

Диаграммы риска SCORE, представленные на рис. 1 и 2, отличаются от приведенных в предыдущей версии рекомендаций 2016 г. по следующим параметрам:

• возраст был увеличен с 65 до 70 лет;
• учтено взаимодействие между возрастом и остальными факторами риска, что позволяет избежать переоценки риска у пожилых людей;
• снято ограничение верхнего уровня холестерина – 8 ммоль/л, что позволит проводить оценку риска сердечно-сосудистых событий у лиц с высоким уровнем холестерина.

ССР представляет собой континуум; не существует пороговых значений, при достижении которых автоматически необходимо назначение тех или иных лекарственных средств. Это утверждение верно для всех количественных факторов риска, таких как уровень холестерина плазмы крови или систолическое артериальное давление (САД). Целевые значения показателей, предлагаемые в настоящих рекомендациях, отражают эту концепцию.

Определенную проблему представляет расчет ССР у молодых людей с факторами риска. У этой категории низкий абсолютный риск может маскировать очень высокий относительный риск, требующий по меньшей мере модификации образа жизни. Оценка относительного риска может стать серьезной мотивацией для молодых людей (в возрасте <40 лет) к изменению образа жизни (рис. 3).

Альтернативный подход к проблеме оценки риска у молодых людей заключается в использовании возраста ССР. Возраст риска при наличии нескольких факторов ССР – это возраст человека с таким же уровнем ССР, но без факторов риска. Его можно оценить визуально по SCORE (рис. 4). По этой шкале возраст ССР человека с факторами риска определяется как возраст, в котором человек с идеальным профилем факторов риска достиг бы того же уровня ССР. Идеальным уровнем факторов риска считается риск у некурящих, имеющих значение общего холестерина (ОХС) <4 ммоль/л (<155 мг/дл) и САД <120 мм рт.ст. Возраст ССР автоматически рассчитывается в последней версии HeartScore (http://www.HeartScore.org).

Определение пожизненного риска – это еще один подход к иллюстрации вклада факторов риска, который применим у молодых людей. Чем больше бремя факторов риска, тем выше пожизненный ССР. Этот подход демонстрирует более высокие показатели риска для молодых людей как следствие перспективы более продолжительного периода воздействия факторов риск. Следовательно, он полезен как способ иллюстрации ССР, но не для выбора лечебного подхода, так как терапевтические стратегии основаны на результатах исследований с фиксированным периодом наблюдения, а не на пожизненном риске.

Возраст риска не привязан к определенной первичной сердечно-сосудистой конечной точке; он может быть использован в любой популяции независимо от базового уровня риска или текущего уровня смертности и, следовательно, не нуждается в пересчете.

Другая проблема связана с оценкой риска у пожилых людей. В некоторых возрастных категориях, особенно у мужчин, совокупный риск смерти от ССЗ в течение 10 лет только за счет возраста будет превышать уровень 5–10%, даже если уровни других факторов риска относительно низкие. Поэтому, прежде чем начинать лечение пожилого человека, необходимо тщательно оценить уровень риска, учитывая, что вклад различных факторов риска в развитие ССЗ варьирует в зависимости от возраста, и SCORE переоценивает риск у пожилых людей (старше 65 лет) (см. рис. 1, 2). Поскольку эффективность лечения пожилых людей повышается в результате прекращения курения, достижения контроля гипертонии и устранения гиперлипидемии, необходима квалифицированная оценка конкретной клинической ситуации, чтобы избежать побочных эффектов чрезмерного лечения.

Уровень ЛВП может быть использован для повышения точности оценки риска. Электронная версия SCORE, представленная по адресу http://www.heartscore.org/en_GB/, была модифицирована, чтобы учитывать уровень ЛВП как непрерывную переменную. Однако при значениях ЛВП >2,3 ммоль/л (90 мг/дл) риск развития ССЗ повышается. При таких значениях ЛВП нельзя использовать в качестве предиктора ССР.

4.1.1. Как использовать таблицы оценки сердечно-сосудистого риска

Выбор таблицы SCORE зависит от показателей смертности от ССЗ в каждой стране. В настоящих рекомендациях принадлежность страны к категории «высокого риска ССЗ» или «низкого риска ССЗ» основана на данных Всемирной организации здравоохранения по оценке глобального бремени болезней.

Страна относится к регионам с низким уровнем риска, если скорректированный по возрасту коэффициент смертности от ССЗ в 2016 г. составлял менее 150 на 100 тыс. населения (без учета гендерной принадлежности) (http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/estimates/en/). Страны с уровнем смертности от ССЗ 150 на 100 тыс. населения и более считаются регионами высокого риска.

4.1.2. Как использовать диаграммы шкалы SCORE для оценки сердечно-сосудистого риска

Чтобы оценить 10-летний риск смерти от ССЗ, следует найти квадрат, соответствующий полу, статусу курения и возрасту пациента. В найденном квадрате следует отыскать ячейку, наиболее соответствующую уровню САД и ОХС конкретного пациента. Оценка риска должна быть скорректирована в сторону повышения по мере приближения человека к следующей возрастной категории.

Риск первоначально оценивается по уровню ОХС и САД до лечения, если они известны. Чем дольше продолжается лечение и чем оно эффективнее, тем значительнее должно быть снижение ССР, но в целом оно не будет превышать примерно одной трети исходного риска. Например, для пациента, получающего антигипертензивную терапию, у которого значение САД до лечения неизвестно, при ССР по шкале SCORE, равном 6%, общий риск ССЗ до лечения мог составлять 9%.

Лицам с низким уровнем риска следует предлагать меры для удержания на тех же позициях. Таблицы шкалы SCORE можно использовать для демонстрации результата воздействия на факторы риска, с учетом того, что пройдет некоторое время, прежде чем риск уменьшается. В целом люди, которые бросают курить, уменьшают свой кумулятивный риск вдвое за относительно короткий период времени.

4.1.3. Таблицы оценки риска для разных стран

Таблицы для стран с низким уровнем риска применимы в отношении Австрии, Бельгии, Кипра, Дании, Финляндии, Франции, Германии, Греции, Исландии, Ирландии, Израиля, Италии, Люксембурга, Нидерландов, Норвегии, Мальты, Португалии, Словении, Испании, Швеции, Швейцарии и Великобритании.

Таблицы для стран с высоким уровнем риска следует использовать в отношении Албании, Алжира, Армении, Боснии и Герцеговины, Хорватии, Чешской Республики, Эстонии, Венгрии, Латвии, Ливанеа Ливии, Литвы, Черногории, Марокко, Польши, Румынии, Сербии, Словакии, Туниса и Турции.

В некоторых странах уровень смертности от ССЗ превышает 350 случаев на 100 тыс. населения; в такой ситуации применение таблицы для регионов высокого риска может занижать реальный уровень риска. К этой категории стран относят Азербайджан, Беларусь, Болгарию, Египет, Грузию, Казахстан, Кыргызстан, Северную Македонию, Молдову, России, Сирию, Таджикистан, Туркменистан, Украину и Узбекистан.

См.: http://apps.who.int/gho/data/node.home.

Шкала SCORE имеет целью помочь в оценке и управлении рисками, но диаграммы шкалы должны интерпретироваться с учетом знаний и опыта клинициста, а также претестовой вероятности ССЗ у конкретного больного.

Уровень риска может оказаться завышенным в странах со снижающейся смертностью от ССЗ и недооценен в странах, где смертность увеличивается. Эта проблема решается путем пересчета с помощью онлайн калькулятора риска (см. http://www.heartscore.org/en_GB/).

4.1.4. Факторы, модифицирующие уровень сердечно-сосудистого риска

К основным факторам, модифицирующим риск, оцененный с помощью SCORE, относятся:

• социальная депривация (нарушение контактов личности с обществом);
• ожирение и абдоминальное ожирение, определяемые с помощью индекса массы тела и окружности талии соответственно;
• отсутствие физической активности;
• психосоциальный стресс, включая витальное истощение;
• семейный анамнез ранних ССЗ (у мужчин в возрасте <55 лет, у женщин <60 лет);
• хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание;
• психические расстройства;
• лечение ВИЧ-инфекции;
• мерцательная аритмия;
• гипертрофия левого желудочка;
• ХБП;
• синдром обструктивного апноэ сна;
• неалкогольная жировая болезнь печени.

Социальная депривация и психосоциальный стресс создают условия для повышения ССР.

У лиц с умеренным риском такие факторы, как повышенный уровень АроВ, ЛП(а), триглицеридов или С-реактивного белка, наличие альбуминурии, атеросклеротических бляшек в сонных или бедренных артериях, а также индекс кальциноза коронарных артерий >100 единиц Агатстона, лодыжечно-плечевой индекс <0,9 или >1,40, скорость пульсовой волны в сонной и бедренной артерии >10 м/с, могут повысить уровень риска и являются поводом для его пересчета. Некоторые факторы могут быть ассоциированы с более низким ССР, например, высокий уровень ХС ЛВП (до 2,3 ммоль/л или 90 мг/дл) или наличие долгожителей в семье.

Оценка ССР – ключевые положения

• У практически здоровых людей риск ССЗ чаще всего является результатом взаимодействия множества факторов риска. На этом положении основана система оценки и коррекции общего ССР.
• Скрининг факторов риска, включая липидный профиль, следует проводить у мужчин в возрасте >40 лет и женщин >50 лет (или в период постменопаузы).
• Система оценки ССР, такая как SCORE, может помочь в принятии обоснованных клинических решений, а также позволит избежать как недостаточного, так и избыточного лечения.
• Некоторых пациентов можно отнести к категории высокого или очень высокого ССР без расчета по шкале SCORE. Это больные с установленным диагнозом ССЗ, пожилые люди с длительным течением СД, пациенты с СГХС, ХБП, атеросклеротическими бляшками в сонных или бедренных артериях, индексом кальциноза коронарных артерий >100 или повышенным уровнем Лп(a).
• Известные системы оценки риска не обладают стопроцентной точностью и требуют внимания к принципиальным позициям.
• Дополнительные факторы, влияющие на ССР, могут быть учтены в электронных системах оценки риска, таких как HeartScore (www.heartscore.org).
• Оценка общего ССР обеспечивает определенную гибкость лечебного подхода: если оптимальный контроль одного из факторов риска не может быть достигнут, то активное воздействие на другие факторы позволит в итоге снизить ССР.

4.2. Категории риска

Не только пациенты с высоким риском должны быть выявлены и должны получать соответствующее лечение, но и лицам, имеющим умеренный риск, также должны быть даны рекомендации по модификации образа жизни, а в некоторых случаях назначена медикаментозная терапия для снижения риска. Людям с низким уровнем риска следует предлагать меры для удержания этого статуса.

Таким образом, интенсивность профилактических мероприятий должна соответствовать общему риску ССЗ. Самым значимым фактором общего ССР выступает возраст, который определяет длительность воздействия факторов риска.

Эксперты ESC и EAS предлагают категории риска и целевые значения ЛНП на основании наиболее надежных данных, полученных в результате клинических исследований в условиях неограниченных ресурсов (табл. 6). Эти значения представляют собой «идеальные» показатели, однако в клинической практике выбор оптимальной лечебно-профилактической тактики должен основываться на фактической клинической ситуации и должен учитывать особенности функционирования региональных систем здравоохранения.

4.2.1. Роль неинвазивных методов сердечно-сосудистой визуализации в оценке общего сердечно-сосудистого риска

Неинвазивные методы визуализации позволяют обнаружить, оценить выраженность и возможные клинические последствия атеросклеротического поражения сосудов (табл. 7). Обнаружение кальцификации коронарных артерий с помощью неконтрастной компьютерной томографии (КТ) позволяет оценить выраженность и распространенность коронарного атеросклероза и сильно коррелирует с развитием сердечно-сосудистых событий. В недавнем метаанализе, проведенном в США, показано, что определение кальциноза коронарных артерий важно для уточнения ССР.

Стеноз коронарных артерий >50% и оценка композиционнного состава бляшек с помощью коронарной КТ-ангиографии также имеет дополнительную прогностическую ценность по сравнению с традиционными моделями стратификации риска. В результате у бессимптомных лиц с умеренным риском значение индекса коронарного кальциноза >100 баллов Агатстона или наличие атеросклеротических бляшек в сонных или бедренных артериях, по данным ультразвукового исследования (УЗИ), служат основанием для пересчета ССР в сторону его увеличения.

В целом оценка индекса коронарного кальциноза имеет значение для выбора медикаментозной терапии у лиц с низким или умеренным риском при недостижении целевых значений ХС ЛНП с помощью модификации образа жизни. Использование методов визуализации для определения наличия и степени атеросклеротического поражения сосудов у лиц с низким риском, не нуждающихся в терапии статинами, не оправдано из-за низкой прогностической ценности, экономических затрат и опасности радиационного облучения, особенно для женщин с низким риском.

Следует отметить, что этот показатель часто имеет низкие значения у пациентов моложе 45 лет с тяжелой СГХС, включая гомозиготную форму заболевания, и не должен использоваться для определения риска в данной популяции. Кроме того, индекс кальциноза коронарных артерий увеличивается после лечения статинами, поэтому значения данного показателя у пациентов, получающих статины, следует интерпретировать с осторожностью.

Выраженность атеросклероза сонной или бедренной артерий, по данным УЗИ, является значимым фактором риска сердечно-сосудистых событий, сравнимым с индексом коронарного кальция, в то время как показатель толщины комплекса интима-медиа сонной артерии имеет меньшее прогностическое значение.

У бессимптомных больных с низким или средним ССР результаты неинвазивных методов визуализации могут оказать влияние на выбор терапевтической тактики, включая медикаментозное лечение (табл. 8).

4.2.2. Выбор стратегии вмешательства на основе сердечно-сосудистого риска

В таблице 8 представлены предлагаемые терапевтические подходы в зависимости от общего риска ССЗ и уровня ХС ЛНП. Этот дифференцированный подход основан на данных метаанализов и отдельных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), которые показывают последовательное и постепенное снижение риска сосудистых событий в ответ на снижение уровней триглицеридов и ХС ЛНП. Поскольку относительное снижение риска пропорционально абсолютному снижению уровня ХС ЛНП, а абсолютное снижение ХС ЛНП в результате выбора схемы лечения зависит только от исходных значений ХС ЛНП, то при любом исходном уровне риска чем выше начальный уровень ХС ЛНП, тем больше абсолютное снижение ССР. Рекомендации по медикаментозной терапии даны в разделе 8.

Обобщенные рекомендации по оценке ССР приведены в таблице 9.

5. ЛИПИДЫ И ЛИПОПРОТЕИДЫ

5.1. Биологическая роль липидов и липопротеидов

Липопротеиды плазмы крови переносят липиды в ткани для выработки энергии, стероидных гормонов и желчных кислот. Липопротеиды состоят из этерифицированного и неэтерифицированного холестерина, триглицеридов, фосфолипидов и белковых компонентов, называемых аполипопротеидами, которые действуют как лиганды для связывания с рецепторами клеток, а также как активаторы или ингибиторы ферментов.

Выделяют шесть основных видов липопротеидов, циркулирующих в крови: хиломикроны, липопротеиды очень низкой плотности, липопротеиды промежуточной плотности, липопротеиды низкой плотности, липопротеид (a) и липопротеиды высокой плотности (табл. 10).

5.2. Роль липидов и липопротеидов в патофизиологии атеросклероза

Все ApoB-содержащие липопротеиды диаметром <70 нм способны преодолевать эндотелиальный барьер, особенно при наличии дисфункции эндотелия, задерживаться в артериальной стенке в результате взаимодействия с внеклеточными структурами, такими как протеогликаны, и провоцировать сложный процесс, который приводит к отложению липидов и возникновению атеросклеротической бляшки. Продолжительное воздействие ApoB-содержащих липопротеидов способствует росту и прогрессированию атеросклеротических бляшек. Лица с высокими концентрациями в плазме липопротеидов, содержащих ApoB, быстрее накапливают липиды, что приводит к быстрому росту и прогрессированию атеросклеротических бляшек, размер которых, вероятно, определяется как концентрацией циркулирующих ЛНП и других ApoB-содержащих липопротеидов, так и продолжительностью экспозиции. Следовательно, бремя атеросклероза у человека пропорционально кумулятивному эффекту этих видов липопротеидов.

В итоге рост и изменение состава атеросклеротических бляшек достигает критической точки, в которой может произойти разрушение покрышки с образованием тромба. Это резко затрудняет кровоток, приводя к развитию нестабильной стенокардии, инфаркту миокарда или смерти. Следовательно, риск возникновения острых сосудистых событий возрастает по мере того, как повышается концентрация ApoB-содержащих липопротеидов и увеличивается липидная составляющая атеросклеротических бляшек. Это дает основание рекомендовать соблюдение правил здорового образа жизни для поддержания низких уровней ApoB-содержащих липопротеидов в течение всей жизни, чтобы замедлить прогрессирование атеросклероза. Также снижение уровня ЛНП и других ApoB-содержащих липопротеидов рекомендовано как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий.

5.3. Холестерин липопротеидов низкой плотности и риск атеросклероза

ХС ЛНП является самым многочисленным из ApoB-содержащих липопротеидов, а его плазменный уровень – количественной мерой холестерина, переносимого частицами ЛНП. Многочисленные эпидемиологические исследования и РКИ неизменно демонстрируют корреляционную связь между абсолютными изменениями в плазме уровня ХС ЛНП и риском сосудистых событий. Результаты этих исследований полностью согласуются с экспериментальным данными, что убедительно доказывает причинно-следственную связь между уровнем ХС ЛНП и риском сердечно-сосудистых событий. Снижение концентрации ХС ЛНП пропорционально уменьшает ССР.

Кроме того, в РКИ показано, что длительное поддержание ХС ЛНП на относительно низком уровне ассоциировано с гораздо более низким риском сердечно-сосудистых событий по сравнению с краткосрочным достижением более низких значений ХС ЛНП. Эти данные подтверждают концепцию, согласно которой частицы ЛНП оказывают как причинное, так и кумулятивное влияние на риск развития сердечно-сосудистых событий. Следовательно, влияние ХС ЛНП на риск развития ССЗ, вероятно, определяется как абсолютным значением концентрации, так и продолжительностью экспозиции.

Клиническое значение снижения уровня ХС ЛНП определяется уменьшением количества циркулирующих частиц ЛНП и соответственно уменьшением количества холестерина, переносимого этими частицами. Таким образом, эффект от липидснижающей терапии будет пропорциональным абсолютному снижению ХС ЛНП.

5.4. Лабораторные методы оценки уровня липидов и липопротеидов

Количественное определение липидов может быть выполнено в цельной плазме, а количественное определение липопротеидов – путем измерения белкового компонента плазмы. Классификация липопротеидов основана на их гидратированной плотности (см. табл. 10).

Учитывая ведущую роль ApoB-содержащих липопротеидов в возникновении и прогрессировании атеросклероза, прямое измерение концентрации проатерогенных липопротеидов необходимо как для оценки ССР, так и для выбора терапевтической тактики. Поскольку все ApoB-содержащие липопротеиды, включая липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП), ТГ и ЛНП, содержат одну молекулу ApoB, количественное определение ApoB позволяет непосредственно оценить количество атерогенных частиц в плазме.

В настоящее время доступны стандартизированные, автоматизированные, точные и недорогие методы измерения ApoB. Специальная диета не требуется, так как даже после приема пищи ApoB-содержащие хиломикроны обычно составляют <1% от общей концентрации циркулирующих ApoB-содержащих липопротеидов. Кроме того, аналитические характеристики методов измерения ApoB превосходят методы определения ХС ЛНП.

В клинической практике концентрацию липопротеидов в плазме обычно не определяют напрямую, а вместо этого измеряют содержание в них холестерина. Холестерин распределяется в основном среди трех основных классов липопротеидов: ЛОНП, ЛНП и ЛВП. Меньшие количества холестерина также содержатся в двух минорных классах липопротеидов: липопротеидах промежуточной плотности (ЛПП) и Лп(a). Стандартный липидный профиль включает определение концентрации ОХС и ЛВП, а также ТГ. На основании этих значений может быть определен уровень ХС ЛНП.

Уровень ХС ЛНП в плазме можно измерять непосредственно с помощью ферментативных методов или ультрацентрифугирования, но в лабораторной практике его чаще рассчитывают по формуле Фридвальда:

ХС ЛНП = ОХС – ХС ЛВП – (TГ/2,2) в ммоль/л

или

ХС ЛНП = ОХС – ХС ЛВП – (ТГ/5) в мг/дл.

Традиционно анализ крови для определения липидов рекомендуется сдавать натощак. Недавние систематические исследования, сравнивающие выборки сдававших анализ натощак и не голодавших, показали, что для большинства параметров липидограммы разница невелика.

В большинстве исследований образцы, полученные не натощак, показывают более высокий уровень ТГ (больше на ≈0,3 ммоль/л (27 мг/дл)).

В среднем для большинства людей этот прирост не будет иметь клинического значения.

Что касается определения общего риска, то результаты, полученные без голодного периода, имеют такое же прогностическое значение, как и взятые натощак. Однако даже если в большинстве случаев можно использовать показатели, полученные не натощак, у пациентов с метаболическим синдромом, СД или гипертриглицеридемией рассчитанный уровень ХС ЛНП следует интерпретировать с осторожностью.

Обобщенные рекомендации по оценке уровней липидов и липопротеидов для определения риска ССЗ отражены в таблице 11.

6. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ЛЕЧЕНИЯ

В предыдущей версии рекомендаций ESC/EAS по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена для профилактики и снижения риска атеросклеротических ССЗ у взрослых подчеркивалась важность снижения уровня ХС ЛНП. Рабочая группа настоящих рекомендаций считает, что использование только данных РКИ ограничивает использование имеющегося научного потенциала в области профилактики ССЗ. Именно совокупное использование выводов, полученных в различных видах исследований (фундаментальных, эпидемиологических, генетических, клинических наблюдениях, РКИ и т.д.) способствует пониманию причин возникновения и возможностей профилактики ССЗ.

Особое внимание было уделено результатам метаанализов, подтверждающих дозозависимое снижение риска при проведении липидснижающей терапии: чем больше абсолютное снижение уровня ХС ЛНП, тем больше снижение риска ССЗ. Положительные клинические эффекты, связанные со снижением ХС ЛНП, не являются специ-фическими для терапии статинами. При этом не определены пороговые значения ХС ЛНП, ниже которых прекращается положительный эффект гиполипидемической терапии и начинается отрицательное действие.

Существует значительная индивидуальная вариабельность ответа организма на диету и медикаментозную терапию, которые традиционно лежат в основе индивидуального подхода к лечению. Снижение ССР должно быть персонифицированным; этот процесс может быть более эффективным, если определены целевые показатели. Использование конкретных целей также может помочь врачу в общении с больным. По этим причинам сохранен целевой подход к коррекции липидного профиля, а цели лечения соответствуют уровню ССР.

Также имеются данные о том, что снижение уровня ЛНП за нижние границы целевых показателей, установленных в предыдущих рекомендациях ESC/ЕAS, коррелирует с меньшим количеством сосудистых событий, как это было продемонстрировано в ходе недавних широкомасштабных исследований ингибиторов PCSK9. Поэтому представляется целесообразным установить целевые значения ХС ЛНП на как можно более низком уровне, по крайней мере у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском, и по этой причине предлагается снижение ХС ЛНП более чем на 50% от исходного уровня и достижение целевых значений (табл. 12).

Достижение целевых уровней липидов является частью комплексной стратегии снижения риска ССЗ (табл. 13).

Целевые уровни были также определены для ХС не-ЛВП и ApoB, однако они не были широко изучены в РКИ. Целевое значение для ХС не-ЛВП должно быть на 0,8 ммоль/л (30 мг/дл) выше, чем соответствующий целевой уровень ХС ЛНП (см. табл. 12). Коррекция липидснижающей терапии в соответствии с данными целевыми значениями может проводиться у пациентов с очень высоким ССР после достижения целевых уровней ХС ЛНП, хотя клинические преимущества этого подхода остаются сомнительными.

До настоящего времени в клинических исследованиях не было установлено конкретных целевых значений ХС ЛВП или ТГ, хотя повышение уровня ХС ЛВП ассоциировано с регрессией атеросклероза, а низкий уровень ХС ЛВП коррелирует с высокой частотой неблагоприятных событий и смертности у пациентов с ИБС даже при низком уровне ХС ЛНП. Поэтому специалисты должны опираться на клинический опыт при решении вопроса о дальнейшей интенсификации лечения у пациентов с высоким или очень высоким риском ССЗ.

7. ИЗМЕНЕНИЕ ОБРАЗА ЖИЗНИ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ПРОФИЛЯ ПЛАЗМЫ

Поскольку избыточный вес, ожирение и в особенности абдоминальное ожирение часто способствуют развитию дислипидемии, у лиц с избыточным весом и/или абдоминальным ожирением потребление калорий должно быть уменьшено, а расход энергии увеличен.

В таблице 14 объединены актуальные данные, отражающие влияние различных мер по изменению образа жизни на уровни липопротеидов.

Рекомендации по выбору конкретных продуктов питания для снижения ХС ЛНП и улучшения общего профиля липидов указаны в таблице 15.

Определение пищевой ценности так называемых функциональных продуктов питания (красный дрожжевой рис, источники фитостеролов, пищевых волокон, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, монаколина K, поликозанола, берберина, соевые продукты) должно включать не только поиск клинических доказательств их способности улучшать здоровье или снижать риск заболевания, но и подтверждение их хорошей переносимости. Полученные к настоящему моменту данные о функциональных продуктах питания являются неполными; основной пробел – отсутствие исследований эффективности основанной на них диеты такой продолжительности, чтобы она была релевантна естественному анамнезу дислипидемии и ССЗ.

В целом, как отмечается в обновленных клинических рекомендациях ESC по лечению дислипидемий, диетические рекомендации должны приниматься во внимание при ведении пациентов.

8. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДИСЛИПИДЕМИЙ

8.1. Статины

Метаанализ 26 РКИ (>170 000 участников), в которых сравнивали эффект статинов с контролем или же более интенсивный режим применения препаратов этого класса с менее интенсивным, показал, что снижение уровня ХС ЛНП на каждый 1 ммоль/л при приеме статинов или при более интенсивном режиме их использования сопровождалось уменьшением:

• частоты основных сосудистых событий (инфаркт миокарда, смерть от ишемической болезни сердца, инсульт или коронарная реваскуляризация) на ≈22%;
• основных коронарных событий на 23%;
• смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) на 20%;
• инсульта на 17%;
• общей смертности в течение 5 лет на 10%.

Влияние статинов на основные сосудистые события, пропорциональное уровню снижения ХС ЛНП, было одинаковым во всех исследуемых когортах, поэтому абсолютное снижение риска было пропорционально абсолютному исходному риску. При этом относительное снижение риска основных сосудистых событий было вдвое меньше в первый год лечения по сравнению с последующими годами.

Данные метаанализов позволяют предположить, что клиническая польза от лечения статинами в значительной степени является класс-эффектом, который обусловлен абсолютным снижением ХС ЛНП. Следовательно, выбор препарата этой группы должен соответствовать индивидуальным для конкретного больного целям лечения.

Предлагаемая схема принятия решения о выборе медикаментозной терапии при дислипидемии:

• оценить общий ССР;
• определить цели лечения (с учетом степени риска);
• вовлечь больного в принятие решения по управлению ССР;
• выбрать режим терапии статином и при необходимости дополнительное лечение (например, эзетимиб или ингибиторы PCSK9) в соответствии с целями лечения (в процентах и абсолютной величине);
• ответ на лечение статинами варьирует, поэтому до назначения иной ЛНП-снижающей терапии может потребоваться повышение дозы статина.

На выбор статина и режима дозирования оказывают влияние такие факторы, как клиническое состояние пациента, сопутствующая лекарственная терапия, переносимость препарата, локальные особенности лечебного подхода и стоимость лечения.

Проведена оценка влияния статинов на ряд клинических состояний. Метаанализ 27 РКИ, в которых были проанализированы персональные данные свыше 175 000 человек, показал отсутствие сколько-нибудь существенного влияния статинов на риск развития рака, по крайней мере в течение ≈5 лет. Не было выявлено достоверного влияния терапии статинами на вероятность развития деменции, стеатоза печени, венозной тромбоэмболии, мерцательной аритмии и синдрома поликистозных яичников.

Предполагаемое влияние статинов на развитие болезни Альцгеймера было недавно изучено и опровергнуто в Кокрановском анализе. Кроме того, в исследовании EBBINGHAUS по оценке влияния антител, связывающих пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), на когнитивное здоровье лиц с высоким сердечно-сосудистым риском среди пациентов, принимавших статины и рандомизированных для приема ингибиторов PCSK9, не было выявлено повышенного риска нарушения нейрокогнитивных функций.

8.1.1. Неблагоприятные эффекты и лекарственные взаимодействия статинов

Статины различаются по показателям абсорбции, биодоступности, связывания с белками плазмы, экскреции и липофильности. Обычно рекомендуется вечерний прием препаратов этого класса. Ловастатин и симвастатин относятся к пролекарствам, тогда как другие доступные статины исходно являются фармакологически активными формами. Биодоступность пролекарств относительно низка вследствие эффекта первого прохождения в печени. Многие статины подвергаются значительной трансформации в печени в системе изоферментов цитохрома P450, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина.

Как правило, статины очень хорошо переносятся, но в то же время они оказывают определенное неблагоприятное воздействие на мышцы, гомеостаз глюкозы и повышают риск геморрагического инсульта. Следует отметить, что существует также широко распространенная дезинформация о потенциальных побочных эффектах статинов.

Миопатия – наиболее клинически значимый неблагоприятный эффект статинов. Среди факторов риска развития этого заболевания особенно важно учитывать потенциальные взаимодействия статинов с другими лекарственными средствами (табл. 16).

Комбинация статинов с гемфиброзилом повышает риск развития миопатии, поэтому такого сочетания следует избегать. Риск миопатии отсутствует или очень слабо повышен при сочетании статинов с другими фибратами, такими как фенофибрат, безафибрат или ципрофибрат.

Неблагоприятное воздействие на печень. Небольшое повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) встречается у 0,5–2,0% пациентов, получающих лечение статином, чаще сильнодействующим или в высокой дозе. Распространенным определением клинически значимого повышения АЛТ было 3-кратное превышение верхней границы нормы (ВГН) в двух последовательных измерениях. Нет доказательств того, что умеренное повышение АЛТ свидетельствует об истинной гепатотоксичности статинов или изменениях функции печени. Прогрессирование нарушений до печеночной недостаточности является чрезвычайно редким, поэтому регулярный мониторинг АЛТ во время лечения статинами более не рекомендуется.

У пациентов с умеренным повышением АЛТ вследствие стеатоза не обнаружено признаков какого-либо ухудшения течения заболевания печени на фоне лечения статинами.

Повышенный риск развития СД. В ряде исследований показано, что пациенты, получающие лечение статинами, имеют повышенный риск нарушения гликемии и развития СД 2 типа, и что этот эффект является дозозависимым. Также наблюдалось небольшое, клинически незначимое повышение уровня гликолизированного гемоглобина (HbA1c).

Количество пролеченных, необходимое для развития одного случая СД, составляет 255 за 4 года лечения статинами. Риск повышен при использовании более сильных статинов в высоких дозах, а также у пожилых пациентов и в присутствии других факторов риска СД, таких как избыточный вес или инсулинорезистентность. В целом абсолютное снижение риска ССЗ у пациентов с высоким риском явно перевешивает возможные неблагоприятные последствия небольшого увеличения заболеваемости СД. Этот эффект, вероятно, связан с механизмом действия статинов, так как исследования с Менделевской рандомизацией подтвердили повышенный риск СД 2 типа у людей с полиморфизмами ГМК-КоА-редуктазы, ответственными за снижение синтеза холестерина.

Повышенный риск геморрагического инсульта.

В наблюдательных исследованиях и метаанализе СТТ обнаружена отрицательная ассоциация уровня ОХС с геморрагическим инсультом. Однако в других метаанализах получены противоречивые результаты, в связи с чем необходимо дальнейшее изучение риска геморрагического инсульта в различных когортах больных. Следует отметить, что очевидная польза снижения ОХС для уменьшения риска других видов инсульта значительно перевешивает эту небольшую (и неопределенную) опасность.

Неблагоприятное влияние на функцию почек.

Нет отчетливых свидетельств клинически значимого положительного или неблагоприятного влияния статинов на функцию почек. Повышение частоты протеинурии характерно для всех статинов, но более детально проанализировано для розувастатина: для дозы 80 мг этот показатель составил 12%. При применении розувастатина в дозе <40 мг частота протеинурии значительно ниже и соответствует таковой при приеме других статинов. Протеинурия, индуцированная статинами, обусловлена, как полагают, снижением канальцевой реабсорбции, а не нарушением функции клубочков. Ее частота в клинических испытаниях обычно низкая и в большинстве случаев не выше, чем при приеме плацебо.

8.2. Ингибиторы всасывания холестерина

Эзетимиб при добавлении к терапии статинами дополнительно снижает уровни ХС ЛНП на 21–27% по сравнению с плацебо у пациентов с гиперхолестеринемией и установленной ИБС или без нее. Эта комбинация также значительно лучше снижает уровень ХС ЛНП по сравнению с удвоением дозы статина (на 13–20%).

Эффективность эзетимиба в сочетании с симвастатином изучена у пациентов с аортальным стенозом в исследовании SEAS, а также у пациентов с ХБП в исследовании SHARP. В обоих исследованиях было продемонстрировано снижение числа сердечно-сосудистых событий в группе симвастатин + эзетимиб против плацебо.

В исследовании IMPROVE-IT эзетимиб был добавлен к симвастатину (40 мг) у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС). В общей сложности 18 144 пациента были рандомизированы в группы статина или статина + эзетимиб; 5314 пациентов в течение 7 лет перенесли ССЗ. В группе симвастатина в сочетании с эзетимибом было зарегистрировано на 170 событий меньше (32,7 против 34,7%) (р=0,016). Среднее значение ХС ЛНП в ходе исследования составило 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) в группе симвастатина и 1,4 ммоль/л (55 мг/дл) в группе симвастатин + эзетимиб. Кроме того, в группе комбинированной терапии частота ишемического инсульта была на 21% ниже (р=0,008). Не получено свидетельств развития неблагоприятных эффектов вследствие применения эзетимиба или дальнейшего снижения ХС ЛНП. В группе больных, ранее принимавших статины, абсолютная польза в виде снижения ССР в результате добавления эзетимиба была небольшой, но достоверной.

Результаты РКИ говорят в пользу приема эзетимиба как средства второй линии терапии в сочетании со статинами, если не удалось достигнуть цели лечения с помощью максимально переносимой дозы статина или же если статин не может быть назначен.

Не выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику эзетимиба, поэтому нет необходимости коррекции его дозы у больных с умеренной печеночной недостаточностью или с умеренной/выраженной почечной недостаточностью. Жизнеугрожающая печеночная недостаточность при применении эзетимиба в виде монотерапии или в комбинации со статинами встречается крайне редко. Добавление эзетимиба к терапии статинами, по-видимому, не приводит к учащению случаев повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК).

8.3. Секвестранты желчных кислот

В клинических исследованиях секвестранты желчных кислот продемонстрировали как снижение уровня ХС ЛНП, так и уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий, пропорциональное степени снижения уровня ХС ЛНП у лиц с гиперхолестеринемией. Следует отметить, что эти исследования были выполнены до того, как стали доступны многие из современных методов лечения дислипидемии.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (главным образом метеоризм, запор, диспепсия и тошнота) возникают довольно часто даже при приеме низких доз секвестрантов желчных кислот, что ограничивает их практическое применение. Для уменьшения выраженности побочных эффектов рекомендуется начинать лечение с низких доз и сопровождать его приемом достаточного количества жидкости.

8.4. Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9

Недавно стали доступны препараты нового класса – ингибиторы PCSK9: они нацелены на белок PCSK9, участвующий в контроле рецепторов ЛНП. В настоящее время единственными одобренными ингибиторами PCSK9 являются два препарата человеческих моноклональных антител – алирокумаб и эволокумаб. Применение статинов сопровождается повышением уровня циркулирующей PCSK9 в плазме крови, поэтому наилучший эффект ингибиторов PCSK9 был продемонстрирован в сочетании со статинами.

Предварительные данные клинических испытаний III фазы продемонстрировали снижение частоты сердечно-сосудистых событий, пропорциональное достигнутому на фоне лечения ингибиторами PCSK9 снижению уровня ХС ЛНП.

В исследовании Фурье при медиане длительности наблюдения 2,2 года применение эволокумаба сопровождалось снижением риска развития первичной конечной точки (сочетание смерти от ССЗ, инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или коронарной реваскуляризации) на 15%. В исследовании ODYSSEY Outcomes через 2,8 года применения алирокумаба было отмечено снижение относительного риска первичного конечной точки на 15% (сочетание смерти от ИБС, нефатального инфаркта миокарда, ишемического инсульта или нестабильной стенокардии, требующей госпитализации).

8.4.1. Влияние ингибиторов PCSK9 на липиды

В клинических испытаниях было показано, что алирокумаб и эволокумаб – по отдельности или в сочетании со статинами и/или другими липидо-снижающими препаратами – значительно снижают уровни ХС ЛНП: в среднем на 60% в зависимости от дозы. Их эффективность, по-видимому, существенно не зависит от фоновой терапии. Сочетание алирокумаба или эволокумаба с высокоинтенсивными или максимально переносимыми дозами статинов позволило добиться снижения уровня ХС ЛНП на 46–73% больше, чем при добавлении плацебо, и на 30% больше, чем при добавлении эзетимиба.

У больных с непереносимостью статинов ингибиторы PCSK9 снижали уровень ХС ЛНП при назначении в сочетании с эзетимибом. Как алирокумаб, так и эволокумаб также эффективно снижают уровни ХС ЛНП у больных высокого ССР, в том числе с СД.

Учитывая механизм действия, ингибиторы PCSK9 эффективны в отношении ХС ЛНП у всех пациентов, способных к экспрессии рецептора ЛНП в печени. Следовательно, этот фармакологический подход эффективен у подавляющего большинства пациентов, в том числе у пациентов с гетерозиготной СГХС, а также, хотя и несколько менее, у больных гомозиготной формой СГХС с остаточной экспрессией рецепторов ЛНП. Рецептор-дефицитные формы гомозиготной СГХС плохо реагируют на такое лечение.

Ингибиторы PCSK9 оказывают дозозависимое влияние и на другие липиды. В исследованиях II фазы эволокумаб снижал уровень ТГ на 26%, повышал уровень ХС ЛВП и аполипопротеида A1 (Аро А1) на 9 и 4% соответственно, снижал уровень ЛП(a) на 30–40%. Аналогичные результаты были получены для алирокумаба.

По механизму влияния на уровень ЛП(a) ингибиторы PCSK9, по-видимому, отличаются от статинов, которые также усиливают функцию рецепторов ЛНП, но не снижают уровень циркулирующего ЛП(a). Относительный вклад этого эффекта в снижение ССР еще предстоит изучить в соответствующим образом спланированных исследованиях.

8.4.2. Неблагоприятные эффекты и лекарственные взаимодействия ингибиторов PCSK9

Анти-PCSK9 моноклональные антитела вводят подкожно, раз в две недели или раз в месяц; доза зависит от используемого препарата. Потенциал взаимодействия с пероральными лекарственными средствами отсутствует, так как они не оказывают влияния на фармакокинетику или фармакодинамику ингибиторов PCSK9. Среди наиболее частых побочных эффектов этой группы лекарственных средств – зуд в месте инъекции и гриппоподобные симптомы.

Хотя ингибиторы PCSK9 являются очень эффективными препаратами, способными дополнительно снизить уровни ХС ЛНП и ССР на фоне лечения статинами и/или эзетимибом, из-за высокой стоимости лечения и ограниченных данных о долгосрочной безопасности они, скорее всего, будут считаться экономически эффективными только у пациентов с очень высоким риском ССЗ. Использование этой группы препаратов может быть невозможно в некоторых странах с ограниченными ресурсами здравоохранения.

8.5. Ломитапид

Ломитапид – это ингибитор микросомального белка-переносчика ТГ, применяемый для лечения гомозиготной СГХС. Влияние препарата на сердечно-сосудистые исходы пока не определено. Вследствие механизма действия ломитапида его применение ассоциировано с повышением уровня аминотрансфераз, что, вероятно, отражает развитие стеатоза печени, а также с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

8.6. Mipomersen

Мипомерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, способный связываться с мРНК ApoB-100 и запускать селективную деградацию молекул мРНК, препятствуя трансляции белка АроВ и, таким образом, уменьшая продукцию атерогенных липидов и липопротеидов, включая ЛНП и Лп(a). Мипомерсен показан для снижения ХС ЛНП у пациентов с гомозиготной СГХС. В настоящее время это лекарственное средство одобрено к применению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США, но не получило одобрения Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).

Наиболее распространенный побочный эффект мипомерсена – реакция в месте инъекции. Однако основная проблема, связанная с его безопасностью, – гепатотоксичность. Мипомерсен может привести к развитию стеатоза печени. Эффективность и безопасность долгосрочного лечения этим лекарственным препаратом в настоящее время оцениваются у пациентов с тяжелой формой гепатита С, а также при непереносимости статинов.

8.7. Фибраты

Фибраты являются агонистами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PPAR-a), который действует через транскрипционные факторы, регулирующие среди прочего различные стадии метаболизма липидов и липопротеидов. Фибраты эффективно снижают в крови уровень ТГ натощак, а также содержание постпрандиальных ТГ и богатых триглицеридами ремнантов.

Степень влияния на липидный профиль варьирует среди представителей класса фибратов. Снижение уровня ТГ достигает 50%, уровня ЛПНП – <20% (может наблюдаться парадоксальное небольшое увеличение ХС ЛНП при высоком уровне ТГ), повышение уровня ХС ЛВП – <20%. Выраженность эффекта фибратов в значительной степени зависит от исходных уровней липидов.

В исследованиях сердечно-сосудистых исходов при применении этой группы лекарственных средств снижение риска оказалось пропорциональным степени снижения ХС не-ЛВП.

Фибраты, как правило, хорошо переносятся. Возможны легкие побочные эффекты в виде расстройств ЖКТ у <5% пациентов, кожных высыпаний – у 2%. В целом наиболее известными побочными эффектами фибратов являются миопатия, повышение уровня ферментов печени и желчнокаменная болезнь.

8.8. Омега-3 жирные кислоты

Омега-3 (или n-3) полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), к которым относятся эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК), могут использоваться в соответствующих дозах для снижения ТГ. В дозе 2–4 г/сут n-3 ПНЖК оказывают влияние на уровень сывороточных липидов и липопротеидов, в частности, на концентрацию ЛОНП.

Кокрановский метаанализ 79 исследований с участием 112 059 человек свидетельствует об отсутствии влияния n-3 ПНЖК на общую смертность, но содержит предположение, что они уменьшают частоту неблагоприятных событий, связанных с ИБС. В недавнем исследовании вторичной профилактики – REDUCE IT – ЭПК в дозе 4 г/сут существенно снижала риск сердечно-сосудистых событий.

Применение n-3 ПНЖК представляется безопасным и лишенным клинически значимых межлекарственных взаимодействий. Наиболее распространенный их побочный эффект – нарушения со стороны ЖКТ.

8.9. Никотиновая кислота

Точки приложения действия никотиновой кислоты находятся как в печени, так и в жировой ткани. В печени она ингибирует диацилглицерол-ацилтрансферазу-2, что приводит к уменьшению секреции частиц ЛОНП и соответственно снижению в плазме уровней как ЛПП, так и ЛНП. Также никотиновая кислота стимулирует выработку АроА1 в печени, повышая уровень ХС ЛВП и АроА1. Два больших РКИ с никотиновой кислотой – одно с пролонгированным высвобождением ниацина, другое с ниацином в сочетании с ларопипрантом – показали отсутствие положительного результата и увеличение частоты серьезных побочных эффектов. В настоящее время в Европе не разрешено применение препаратов никотиновой кислоты.

9. ПЕРСПЕКТИВЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИЙ

9.1. Новые подходы к снижению холестерина липопротеидов низкой плотности

Примером альтернативного подхода к лечению дислипидемий служит таргетное воздействие на PCSK9 с помощью РНК-интерференции. В исследованиях I и II фаз инклисиран – химически синтезированная малая молекула интерферирующей РНК (siRNA), ингибирующая синтез PCSK9 – дозозависимо снижал уровень ХС ЛНП до 50%. Снижение уровней PCSK9 и ХС ЛНП сохранялось более 6 мес наблюдения.

В настоящее время в исследованиях HPS4, TIMI65, ORION4 с запланированной средней продолжительностью 5 лет проводится сравнение инклисирана с плацебо у 15 000 пациентов, перенесших инфаркт миокарда или инсульт.

Бемпедоевая кислота – это новая, первая в своем классе пероральная малая молекула, которая подавляет синтез холестерина, ингибируя действие АТФ-цитрат-лиазы – цитозольного фермента, являющегося предшественником редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А. Препарат был изучен у больных СД, а также у пациентов с или без непереносимости статинов.

В рамках монотерапии бемпедоевая кислота снижает уровень ХС ЛНП на ≈30 и на ≈50% в сочетании с эзетимибом. Бемпедоевая кислота в настоящее время изучается в клинических исследованиях III фазы, некоторые из которых уже завершены.

9.2. Новые подходы к снижению уровня богатых триглицеридами липопротеидов и ремнантов

Учитывая данные генетических исследований о том, что дефицит ангиопоэтинподобного белка 3 (ANGPTL3) предупреждает развитие атеросклеротических ССЗ и эта связь является причинной, проводится разработка антитела против ANGPTL3 (эвинакумаб). Было показано, что эвинакумаб снижает уровни ТГ, ХС ЛНП и Лп (a) у больных СГХС.

Еще один подход, который в настоящее время находится в стадии изучения, – ингибирование синтеза ANGPTL3 антисмысловыми олигонуклео-тидами. IONIS-ANGPTL3-LRx – антисмысловой олигонуклеотид, мишенью которого является ANGPTL3, снижает уровень ТГ плазмы примерно на 85%. Таким образом, в будущем, возможно, появится инструмент для улучшения клиренса богатых триглицеридами липопротеидов, что должно снизить атерогенность ремнантов.

Быстрое развитие технологии сайленсинга (выключения, подавления экспрессии) генов позволило выбрать в качестве мишени белки (ApoC-III), имеющие решающее значение в регулировании клиренса богатых триглицеридами липопротеидов. Разработан антисмысловой олигонуклеотид второго поколения, нацеленный на мРНК ApoC-III. В двух исследованиях фазы III (COMPASS, APPROACH) оценены безопасность и эффективность воланесорсена (инъекционный антисмысловой препарат) у пациентов с повышенным уровнем ТГ. Воланесорсен снижал уровень ТГ плазмы на ≈70% и ApoC-III – на 80–90%. Эффект лечения сохранялся на протяжении 52 нед.

Наиболее частым побочным эффектом терапии были реакции в месте инъекций и снижение показателя тромбоцитов. EMA недавно одобрило применение препарата Waylivra (воланесорсен) в качестве дополнения к диете у взрослых с генетически подтвержденным синдромом семейной хиломикронемии и высоким риском панкреатита при недостаточном ответе на диету и терапию для снижения уровня ТГ.

9.3. Новые подходы к повышению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности

Данные генетических исследований позволяют предположить, что низкие уровни ХС ЛВП не обязательно служат причиной атеросклеротических ССЗ, ставя под сомнение возможность влияния на сердечно-сосудистую заболеваемость через повышение этого показателя. Тем не менее результаты поиска эффективных средств повышения уровней ХС ЛВП и ApoA1 уже на горизонте.

С одной стороны, интерес разработчиков сфокусирован на миметических пептидах ApoA1 и рекомбинантных формах ЛВП, обладающих потенциалом ремоделирования частиц ЛВП in vivo и кардиопротективным эффектом. С другой стороны, средства, усиливающие катаболизм богатых триглицеридами липопротеидов, такие как антисмысловой олигонуклеотид к ApoC-III (воланесорсен), который приводит к сопутствующему снижению ТГ (≈70%) и значительному повышению ХС-ЛВП (≈40%) при гипертриглицеридемии, находятся в стадии разработки. Следует отметить однако, что в настоящее время нет полного понимания характера взаимосвязи между способом повышения уровней ХС ЛВП или ApoA-I и возможной антиатерогенной функцией частиц ЛВП.

9.4. Новые подходы к снижению уровня липопротеида (а)

Другой подход, находящийся на стадии изучения, заключается в избирательном снижении концентрации Лп(a). Результаты изучения эффективности антисмыслового олигонуклеотида у пациентов с нормальной и повышенной концентрацией Лп(a) продемонстрировали ее снижение >90%. Эти подходы в настоящее время проходят оценку в исследованиях II–III фаз. Кроме того, планируется исследование для изучения влияния снижения Лп(a) на риск ССЗ.

9.5. Стратегии контроля уровня холестерина плазмы крови

Хотя целевой уровень ХС ЛНП (рис. 5) может быть достигнут с помощью монотерапии у многих больных, значительная часть пациентов с высоким ССР или очень высоким уровнем ХС ЛНП нуждается в дополнительном лечении.

В этом случае разумно использовать комбинированную терапию. У пациентов с очень высоким риском и с сохраняющимся высоким риском, несмотря на лечение максимально переносимой дозой статина, рекомендуется комбинация с эзетимибом; если же целевой уровень ХС ЛНП не достигнут, рекомендуется добавление ингибитора PCSK9 (рис. 6, табл. 17). Следует отметить, что добавление ингибитора PCSK9 непосредственно к статину также возможно.

Как показано на рисунке 7, ожидаемая клиническая польза от снижения уровня ХС ЛНП может быть оценена у любого человека; она зависит от интенсивности лечения, исходного уровня ХС ЛНП и исходного ССР. Этот простой алгоритм может быть использован клиницистом для выбора подходящего лечения и количественной оценки ожидаемых преимуществ терапии, снижающей уровень ХС ЛПНП, для обсуждения с пациентами.

Для удобства пользования в таблице 18 приводится сводная информация об абсолютном снижении ХС ЛНП, которое может быть достигнуто с помощью различных лечебных подходов при конкретных исходных уровнях ХС ЛНП.

Интенсивность терапии должна быть подобрана таким образом, чтобы достичь снижения уровня ХС ЛНП, рекомендуемого с учетом ССР. Умножение процента снижения уровня ХС ЛНП на базовый уровень ХС ЛНП дает ожидаемое абсолютное снижение уровня ХС ЛНП, которое, вероятно, будет достигнуто с помощью этой терапии. Поскольку абсолютное снижение ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л связано с 20% снижением риска сердечно-сосудистых событий, более значительное абсолютное снижение ХС ЛНП приведет к большему пропорциональному уменьшению риска. Умножение процента снижения относительного риска, ожидаемого для достигнутого абсолютного снижения ХС ЛНП, на исходный риск атеросклеротического ССЗ пациента определяет ожидаемое абсолютное уменьшение риска для этого пациента.

Рекомендации по лекарственной терапии гипертриглицеридемии приведены в таблице 19.

10. ЛЕЧЕНИЕ ДИСЛИПИДЕМИЙ В РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИТУАЦИЯХ

10.1. Семейная гиперхолестеринемия

СГХС – распространенная кодоминантная моногенная дислипидемия, вызывающая преждевременное развитие ССЗ вследствие пожизненно повышенного уровня ХС ЛНП в плазме крови. При отсутствии лечения у мужчин и женщин с СГХС обычно развивается ранняя ИБС в возрасте до 55 и 60 лет соответственно. Считается, что вероятность ИБС среди лиц с определенным или вероятным диагнозом СГХС увеличивается как минимум в 10 раз. Тем не менее ранняя диагностика и соответствующее лечение могут значительно снизить риск ИБС.

Диагноз СГХС, как правило, основан на клинической картине. Широко используемые голландские диагностические критерии приведены в таблице 20.

Обобщенные рекомендации по выявлению и лечению гетерозиготной СГХС приведены в таблице 21.

10.2. Дислипидемии у женщин и пожилых людей

В нескольких РКИ сообщалось о независимых значимых преимуществах терапии статинами у женщин, главным образом потому, что женщины ранее не были адекватно представлены в исследованиях статинов.

Принципы лечения дислипидемий у женщин:

• для первичной профилактики атеросклеротических ССЗ женщинам из группы высокого риска рекомендуется назначение статинов;
• для вторичной профилактики рекомендуется назначение статинов женщинам по тем же показаниям и с теми же целями лечения, что и мужчинам;
• гиполипидемические препараты не следует назначать при планировании и во время беременности, а также в период грудного вскармливания. Однако для лечения больных тяжелой СГХС могут быть рассмотрены секвестранты желчных кислот (невсасывающиеся) и/или аферез ХС ЛНП.

Рекомендации по лечению дислипидемии у пациентов старше 65 лет обобщены в таблице 22.

10.3. Дислипидемии при метаболическом синдроме и сахарном диабете

Дислипидемия представляет собой комплекс нарушений обмена липидов и липопротеидов, включая повышение уровня ТГ натощак и после приема пищи, АпоВ и малых плотных ЛНП, а также снижение уровня ХС ЛВП и АпоА1.

ХС не-ЛВП или ApoB – маркеры богатых триглицеридами липидов и ремнантов – служат вторичной целью лечения. Достижение ХС не-ЛВП <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл) и АпоВ <80 мг/дл желательно у лиц с высоким ССР, ХС не-ЛВП<2,2 ммоль/л (<85 мг/дл) и АпоВ <65 мг/дл – у лиц с очень высоким ССР. У больных очень высокого риска с рецидивирующими сердечно-сосудистыми событиями может быть рассмотрена цель: ХС не-ЛВП <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) и ApoB <55 мг/дл.

Атерогенная дислипидемия – один из основных факторов риска развития ССЗ у больных СД 2 типа, а также у лиц с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью или нарушением толерантности к глюкозе.

Рекомендации по лечению дислипидемии у больных СД отражены в таблице 23.

10.4. Дислипидемии при других сердечно-сосудистых заболеваниях

Рекомендации по лечению дислипидемии у пациентов очень высокого риска с острым коронарным синдромом (ОКС) обобщены в таблице 24.

У пациентов, которым планируется чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) по поводу ОКС или элективное ЧКВ, следует рассмотреть рутинное предварительное назначение статина в высокой дозе или увеличение дозировки на фоне длительной терапии (класс рекомендаций IIa, уровень доказанности B).

Больные, перенесшие ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, имеют очень высокий ССР, особенно риск повторного ишемического инсульта, в связи с чем им рекомендована интенсивная терапия с целью снижения у ровня ХС ЛНП (класс рекомендаций I, уровень доказанности A).

Пациентам с сердечной недостаточностью гиполипидемическая терапия при отсутствии других показаний не рекомендована (класс рекомендаций III, уровень доказанности A).

У пациентов со стенозом аортального клапана, но без коронарной болезни сердца гиполипидемическая терапия для замедления прогрессирования аортального стеноза при отсутствии других показаний не рекомендована (класс рекомендаций III, уровень доказанности A).

Рекомендации по лечению дислипидемии у пациентов с ХБП и после трансплантации органов приведены в таблице 25.

Пациентам с атеросклерозом периферических артерий для снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых событий рекомендована гиполипидемическая терапия, включая максимальную переносимую дозу статина, сочетание статина с эзетимибом или при необходимости комбинацию с ингибитором PCSK9.

11. ВОСПАЛЕНИЕ

Последние достижения фундаментальной науки установили основополагающую роль хронического воспаления низкой интенсивности в опосредовании всех стадий атеросклероза – от начала к прогрессированию и в конечном счете до разрыва бляшки и последующих тромботических осложнений.

Идентифицировано большое количество белков острой фазы – участников воспалительного процесса. В нескольких клинических исследованиях показано, что С-реактивный белок является наиболее информативным сывороточным маркером воспаления, несмотря на его низкую специфичность.

12. МОНИТОРИНГ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛИПИД-МОДИФИЦИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Как часто следует определять уровень липидов?

• Перед началом гиполипидемической терапии следует как минимум дважды выполнить анализ липидного профиля с интервалом 1–12 нед. Исключение – больные с состояниями, требующими немедленного начала лечения, например ОКС, или пациенты очень высокого риска

Как часто следует определять уровень липидов после начала лечения?

• Через 8 (±4) нед после начала приема лекарства.
• Через 8 (±4) нед после изменения режима терапии до достижения целевых значений липидов.

Как часто следует проверять уровень холестерина или липидов после достижения целевого или оптимального уровня холестерина?

• Ежегодно (если нет проблем с приверженностью лечению или других причин для более частого контроля).

Как часто следует контролировать уровень АЛТ у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты?

• Перед началом лечения
• Через 8–12 нед после начала или увеличения дозы
• После подбора адекватной терапии рутинный контроль АЛТ не рекомендован, если не появились признаки патологии печени. При лечении фибратами также рекомендуется контроль АЛТ.

Что делать в случае повышения уровня печеночных ферментов у больных, принимающих гиполипидемические препараты?

Если уровень ферментов <3 ВГН:

• продолжать лечение;
• повторно проверить уровень ферментов через 4–6 нед.

Если уровень ферментов ≥3 ВГН:

• прием статинов следует прекратить или снизить дозу препаратов, повторно проверив уровень ферментов через 4–6 нед;
• после возвращения уровня АЛТ к норме обсудить возможность осторожного возвращения к прежнему режиму лечения;
• если уровень АЛТ остается повышенным, проверить другие возможные причины.

Как часто следует контролировать уровень КФК у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты?

Перед началом лечения:

• до назначения препарата;
• если уровень КФК >4 ВГН, лечение нельзя начинать, анализ следует повторить.

Контроль:

• в рутинном контроле уровня КФК нет необходимости;
• уровень КФК следует проверить при появлении у пациента миалгии.

Следует проявить особую осторожность в отношении возможности развития миопатии и повышения уровня КФК у пациентов из групп риска: возраст >80 лет, прием нескольких препаратов, злоупотребление алкоголем, высокая физическая активность (спортсмены).

Что делать в случае повышения уровня КФК у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты?

Пересмотреть показания для лечения статинами

Если уровень КФК ≥4 ВГН:

• если КФК >10 ВГН: прекратить лечение, проверить функцию почек и проводить анализ КФК каждые 2 нед;
• если КФК <10 ВГН: при отсутствии симптомов продолжить гиполипидемическую терапию под контролем уровня КФК в период от 2 до 6 нед;
• если уровень КФК <10 ВГН: при наличии клинических симптомов прекратить прием статинов и контролировать уровень КФК до нормализации, после чего продолжить терапию статинами в более низкой дозе.
• Оценить вероятность транзиторного повышения уровня КФК в связи с другими причинами, например, физической нагрузкой.
• Если уровень КФК остается повышенным, оценить вероятность миопатии.
• Рассмотреть возможность комбинированной терапии или альтернативного препарата

Если уровень КФК <4 ВГН:

• при отсутствии какой-либо симптоматики лечение следует продолжить (пациентов следует предупредить о необходимости без промедления сообщать о появлении каких-либо симптомов; уровень КФК следует определять регулярно);
• при наличии симптомов миалгии (миопатии) необходимо контролировать симптомы и регулярно проверять уровень КФК;
• если симптомы сохраняются, прервать терапию статинами и оценить симптомы через 6 нед; пересмотреть показания для лечения статинами;
• рассмотреть возможность продолжения лечения тем же или другим статином;
• рассмотреть возможность низкодозовой терапии статинами, режима приема через день или 1–2 раза в неделю или комбинированную терапию.

У каких пациентов следует проверять уровень HbAlc или глюкозы крови?

• Регулярные проверки HbA1c или глюкозы крови следует рассмотреть у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета, а также на высоких дозах статинов.
• Больные, у которых следует рассмотреть возможность контроля уровня глюкозы, – это пожилые и пациенты с метаболическим синдромом, ожирением или другими признаками инсулинорезистентности.

13. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ ЛИПИД-МОДИФИЦИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Ключевые положения

• Профилактика ССЗ путем изменения образа жизни, медикаментозного лечения или того и другого экономически эффективна как при популяционном подходе, так и в случае индивидуального воздействия у лиц с повышенным ССР.
• Экономическая эффективность зависит от нескольких факторов, включая исходный риск ССЗ и уровень ЛНП, стоимость лечения и приверженность профилактической стратегии.
• Мероприятия по профилактике ССЗ являются более экономически эффективными среди лиц и групп населения с более высоким риском ССЗ.
• Анализ экономической эффективности в значительной степени основан на представлениях о долгосрочном прогнозе заболевания и эффективности лечения. Рекомендуется расширение доказательной базы для обоснования этих представлений.

14. СТРАТЕГИИ ПООЩРЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЯ ОБРАЗА ЖИЗНИ И ПРИВЕРЖЕННОСТИ К ЛИПИД-МОДИФИЦИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Методы повышения приверженности изменению образа жизни

1. Изучите мотивацию больного и найдите слабые звенья. Взвешивайте плюсы и минусы изменений, оценивайте эффективность и укрепляйте уверенность больного в себе, избегая при этом долгих дискуссий.
2. Предложите поддержку и установите партнерство с пациентом и его/ее семьей.
3. Допустимо вовлечь партнера, других членов семьи или опекуна, которые могут оказать влияние на образ жизни пациента.
4. Используйте в общении метод весла (открытые вопросы, поощрение и поддержка, отражающее слушание, подведение итогов при обсуждении изменений в образе жизни).
5. Адаптируйте рекомендации к привычкам, культурным особенностям и индивидуальной ситуации конкретного пациента.
6. Используйте рациональное целеполагание (обсуждайте цели, которые являются конкретными, измеримыми, достижимыми, реалистичными и своевременными). Следите за процессом достижения целей и фиксируйте прогресс.

15. КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1. Холестерин и риск. Проспективные исследования, рандомизированные исследования и исследования с менделевской рандомизацией показали, что ХС ЛНП является причиной атеросклеротических ССЗ. Во всем диапазоне уровней ХС ЛНП действует принцип «чем ниже, тем лучше» без нижнего порога, по крайней мере до уровня 1 ммоль/л. Снижение ХС ЛНП может принести значительную пользу пациентам со средним или ниже среднего уровнем ХС ЛНП, которые уже получают такое лечение. Пропорциональное снижение риска атеросклеротических ССЗ, достигаемое снижением ХС ЛНП (например, с помощью статина, эзетимиба или ингибитора PCSK9), зависит от абсолютного снижения ХС ЛНП, причем снижение на каждый 1 ммоль/л соответствует снижению риска атеросклеротических ССЗ на одну пятую.
2. Ингибиторы PCSK9. Крупномасштабные исследования показали, что ингибиторы PCSK9 дополнительно снижают риск ССЗ при назначении в дополнение к статинам, их применение, вероятно, должно быть ограничено пациентами с очень высоким риском атеросклеротических ССЗ.
3. Визуализация сердца для стратификации риска. Оценка индекса коронарного кальция с помощью КТ может быть полезна для принятия решений о необходимости лечении у лиц с умеренным риском ССЗ. Оценка данного индекса может помочь при выборе стратегии лечения в случаях, когда целевого значения ХС ЛНП не удается достичь с помощью изменения образа жизни и встает вопрос о медикаментозном снижении уровня ХС ЛНП. Ультразвуковая оценка выраженности атеросклероза в сонных или бедренных артериях также может быть информативной в этих обстоятельствах.
4. Использование ApoB для стратификации риска. Уровень ApoB может являться лучшей мерой неблагоприятного воздействия атерогенных липопротеидов, и, следовательно, его использование может быть особенно полезным для оценки риска в случаях, когда показатель ХС ЛНП недооценивает эту нагрузку, например, при гипертриглицеридемии, СД, ожирении или очень низком уровне ХС ЛНП.
5. Использование ЛП(a) для стратификации риска. Разовое измерение ЛП(a) может помочь в выявлении лиц с очень высоким наследственным уровнем ЛП(a), у которых может быть значительный пожизненный риск атеросклеротических ССЗ. Это также может быть полезно для дальнейшей стратификации риска у пациентов с высоким риском ССЗ, с преждевременными ССЗ в семье, а также для определения стратегии лечения в случаях пограничного риска.
6. Интенсификация целей лечения. Важно добиться, чтобы лечение пациентов с наибольшим риском способствовало максимально возможному снижению ХС ЛНП. В настоящих рекомендациях этот принцип воплощен в установлении 50% минимального снижения ХС ЛНП и целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль /л (<55 мг/дл) для пациентов с очень высоким риском и <1,8 ммоль / л (<70 мг/дл) для пациентов с высоким риском. Рекомендовано считать больных СГХС с ССЗ или имеющих другой основной фактор риска пациентами очень высокого риска, а при отсутствии атеросклеротического ССЗ или других факторов риска – высокого риска.
7. Лечение больных ОКС. Новые РКИ поддерживают стратегию интенсификации ЛНП-снижающей терапии у пациентов очень высокого риска с ОКС (ИМ или нестабильная стенокардия). При недостижении целевого уровня ХС ЛНП через 4–6 нед на максимальной переносимой дозе статина в комбинации с эзетемибом рекомендовано добавить ингибитор PCSK9.
8. Безопасность низких концентраций ХС ЛНП. Нет известных побочных эффектов очень низких концентраций ХС ЛНП (например, <1 ммоль/л (40 мг/дл)).
9. Тактика при «непереносимости» статинов.
   В то время как статины редко вызывают серьезное повреждение мышц (миопатия или рабдомиолиз в наиболее тяжелых случаях), существует большая общественная обеспокоенность тем, что статины могут нередко вызывать менее серьезные мышечные симптомы. С такой «непереносимостью» статинов часто сталкиваются практикующие врачи, и с ней порой трудно справиться. Тем не менее плацебо-контролируемые рандомизированные исследования отчетливо продемонстрировали, что истинная непереносимость статинов встречается редко и что, как правило, можно подобрать вариант лечения статинами (например, путем замены препарата или снижения дозы) у подавляющего большинства пациентов с риском атеросклеротических ССЗ.
10. Применение статинов у пожилых людей. Метаанализ рандомизированных исследований показал, что эффективность лечения статинами определется абсолютным снижением уровня ХС ЛНП, а также базовым риском ССЗ и не зависит от всех известных факторов риска, включая возраст. Поэтому терапию статинами у пожилых людей следует рассматривать в соответствии с предполагаемым уровнем риска и исходным уровнем ХС ЛНП, хотя и с должным учетом состояния здоровья и риска лекарственный взаимодействий. Меньше определенности относительно эффективности статинов у лиц в возрасте старше 75 лет, особенно в первичной профилактике. Терапию статинами следует начинать с низкой дозы, если имеется значительная почечная недостаточность и /или существует вероятность лекарственного взаимодействия, а затем титровать в сторону увеличения для достижения целевого уровня ХС ЛНП.