В дискуссии приняли участие академик РАН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ им А. И. Евдокимова, президент РНМОТ А.И. Мартынов, д.м.н., профессор кафедры терапии неотложных состояний ВМА им. С.М. Кирова О.В. Якоб, д.м.н., профессор, зам. главного врача по амбулаторно-поликлинической работе, зав. поликлиникой Многопрофильного медицинского центра Банка России Г.В. Белова, д.м.н., профессор кафедр фармакологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова и молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева МБФ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, профессор Е.Н. Карева.

Как помочь пациенту с синдромом перекреста гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и функциональной диспепсии? Какой должна быть оптимальная терапия эрозивного эзофагита? Почему развиваются жизнеугрожающие осложнения и как их предотвратить? Каждый из этих вопросов эксперты разбирали на примере конкретных клинических случаев. Участие в обсуждении представителей разных специальностей – терапевта, гастроэнтеролога, эндоскописта, фармаколога – позволило взглянуть на каждую проблему сразу с нескольких сторон и сделало разговор по-настоящему оживленным и чрезвычайно содержательным. Ниже мы приводим наиболее интересные выдержки из выступлений мэтров отечественной медицины в ходе этой дискуссии.

СИНДРОМ ПЕРЕКРЕСТА НЕЭРОЗИВНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИСПЕПСИИ

А.И. Мартынов: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и функциональная диспепсия являются двумя наиболее распространенными расстройствами верхних отделов желудочно-кишечного тракта как в Европе, так и России. Предыдущие Римские критерии исключали пациентов с преобладающей изжогой из определения функциональной диспепсии, поскольку считалось, что они страдают ГЭРБ. Однако, более поздние исследования показали, что изжога и отрыжка кислым содержимым желудка также выступают частыми симптомами у пациентов с функциональной диспепсией.

О.В. Якоб: мне бы хотелось показать проблему перекреста неэрозивной формы ГЭРБ и функциональной диспепсии с использованием примера из клинической практики. Пациентка 29 лет обратилась к врачу с жалобами на неприятные ощущения в эпигастрии, отрыжку, чувство «горения» после еды и ускоренного насыщения. Считала себя больной около пяти лет. Ухудшение состояния отмечала в течение последних трех недель. Кроме того, ее беспокоил кашель. Было решено сделать 24-часовую pH-метрию. Результат: АЕТ (время закисления пищевода – ред.) 5,8%, число рефлюксов – 82, из них 58 – в ночное время.

Г.В. Белова: эндоскопическое обследование выявило у этой пациентки неэрозивную ГЭРБ. Были обнаружены мелкие изменения, а ведь при большом потоке пациентов эндоскописты обычно обращают внимание на более крупную патологию. Наблюдалась недостаточность кардии, для выявления которой требуется внимательный осмотр. Важно отметить, что у пациентки имелась внепищеводная симптоматика – кашель. Чтобы поставить диагноз в данном случае, очень важны функциональные исследования, а именно pH-метрия.

О.В. Якоб: наличие ГЭРБ не исключает диагноза функциональной диспепсии. Особенно, если симптомы, свойственные синдрому боли в эпигастрии и постпрандиальному дистресс-синдрому, сохраняются после курса антисекреторной терапии¹.

А.И. Мартынов: для диагноза ГЭРБ и функциональной диспепсии необходимы единые определения, которые легко применять в популяционных исследованиях, легко интерпретировать для врачей и которые необходимо хорошо объяснять пациентам во избежание переоценки или недооценки истинной распространенности этих заболеваний. ГЭРБ и функциональная диспепсия сосуществуют чаще, чем ожидалось, что указывает на их потенциальную патофизиологическую связь². Нужны дополнительные исследования, которые позволят выявить основные патофизиологические механизмы ГЭРБ и функциональной диспепсии и выработать более эффективный терапевтический подход.

О.В. Якоб: существующий синдром перекреста ГЭРБ и функциональной диспепсии заставляет задуматься, как часто мы сталкиваемся с проблемой функциональных и органических заболеваний. Часто ли пересекаются друг с другом функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта?

Прежде, чем говорить об этом, давайте остановимся на терминологии. Что же такое «перекресты»? Это сочетание заболеваний одного или нескольких органов с общими механизмами патогенеза (доказанными или предполагаемыми). И наиболее часто в этом перекресте и находятся синдром раздраженного кишечника, функциональная диспепсия, ГЭРБ и функциональное расстройство билиарной системы. По данных различных наблюдений, синдром перекреста наблюдается у примерно 40–58% пациентов³. Частота его обнаружения возрастает по мере увеличения длительности анамнеза функционального заболевания, возникшего первым. Чаще вначале развивается синдром раздраженного кишечника, затем присоединяется функциональная диспепсия (постпрандиальный дистресс-синдром), впоследствии – ГЭРБ. И я хочу обратить внимание, что на функциональную диспепсию и другие функциональные заболевания надо смотреть уже совсем по-другому. Так ли они функциональны? Так ли безобидны для пациента?

А.И. Мартынов: по совокупности показателей качество жизни каждого пациента с функциональными заболеваниями ЖКТ снижается примерно на 25–30%⁴. Это очень ощутимый процент. Ухудшение качества жизни приводит к формированию проблем социального характера.

О.В. Якоб: и функциональная диспепсия, и ГЭРБ относятся к кислотозависимым заболеваниям. Исходя из анализа патофизиологических механизмов, становится очевидным, что основными препаратами, которые следует применять у таких пациентов, являются антисекреторные средства. При синдроме перекреста мы не сможем получить адекватного ответа без использования прокинетиков. Антациды же в данном случае по своей эффективности сопоставимы с плацебо.

Е.Н. Карева: у нас не так много прокинетиков, которые мы можем использовать: метоклопрамид, домперидон, итоприд. У каждого из них есть свои особенности.

При лекарственной терапии функциональной диспепсии наиболее оптимальной будет комбинация ингибитора протонной помпы (ИПП) с прокинетиком. С первым все достаточно понятно: к примеру, убедительную доказательную базу имеет омепразол. Прокинетиком может выступать домперидон. Но в данном случае возникает проблема фармакокинетической несовместимости. Соединить оба препарата в одной таблетке достаточно непросто. Для антисекреторной активности достаточно однократного приема омепразола в сутки. А вот домперидон необходимо принимать по 10 мг 3 раза в день. Как быть?

Современные фармацевтические технологии позволили создать лекарственный препарат Омез® ДСР (омепразол 20 мг, домперидон модифицированного высвобождения 30 мг). Это капсула, в которой находятся покрытые кишечнорастворимой оболочкой гранулы с омепразолом и гранулы постепенного высвобождения с домперидоном. Такая лекарственная форма позволяет создать необходимую концентрацию действующих веществ на длительное время. Благодаря пролонгированному высвобождению, концентрация домперидона в плазме крови не выходит за пределы однократной дозы 10 мг⁵. В связи с этим нет ограничений по сроку применения лекарственного препарата Омез® ДСР. Однократный прием препарата (утром за полчаса до еды) удобен для пациентов и повышает комплаентность.

А.И. Мартынов: клиническая значимость лекарственного препарата Омез® ДСР заключается в терапии сразу двух форм заболеваний – ГЭРБ и диспепсии, которые имеют высокий уровень распространенности. Дополнительно препарат может применяться для лечения форм ГЭРБ, резистентных к ИПП. А доля таких форм составляет примерно 20–40%⁶.

Е.Н. Карева: вы, наверное, обратили внимание, что сейчас в фармакологии появляется все меньше и меньше инновационных молекул. Поэтому, важной задачей становится лекарственное потенцирование – соединение в одной таблетке лекарственных средств, имеющих разный механизм действия. Его смысл в том, чтобы эффект суммы превышал сумму эффектов. Именно таким вариантом рациональной комбинации является Омез® ДСР.

ПУТЬ ПАЦИЕНТА С ЭРОЗИВНЫМ ЭЗОФАГИТОМ

О.В. Якоб: в Москве мы часто сталкиваемся со случаями ГЭРБ. Я хочу привести в качестве примера случай пациента 62 лет. Он пришел к гастроэнтерологу от хирурга в рамках подготовки к хирургической операции. При предоперационном обследовании были выявлены изменения на гастроскопии. Пациент жаловался на боли за грудиной, но считал их проявлением ишемической болезни сердца, которая у него в анамнезе.

Г.В. Белова: больной ранее не испытывал проблем с желудочно-кишечным трактом. Тем не менее, в результате эндоскопического обследования, мы увидели коморбидную патологию. У пациента были обнаружены выраженный эрозивный эзофагит, мощные эрозии, покрытые фибрином, недостаточность кардии, большой заброс желчи, эрозии антрального отдела, язва двенадцатиперстной кишки в стадии свежего рубца.

О.В. Якоб: для таких больных необходимо средство, способное эффективно решить вопрос по блокаде соляной кислоты. ИПП рабепразол в данном случае позволяет обеспечить высокий уровень pH. С клинической точки зрения, это лекарственное средство способствует заживлению эрозии пищевода более, чем в 90% случаев.

Е.Н. Карева: рабепразол отличается тем, что практически не метаболизируется в печени. К чему это приводит? После попадания в кровь, не задерживаясь в печени, это лекарственное средство сразу попадает в клетки-мишени. Кроме того, данная молекула активируется при достаточно широком диапазоне кислотности. Париетальные клетки, в зависимости от стадии развития, имеют в своих протоковых системах разные pH. Рабепразол способен блокировать активность протонных насосов в молодых, средних и «пожилых» париетальных клетках.

Дженерик Разо® (рабепразол) компании «Др. Редди’с Лабораторис» зарегистрирован FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) в Оранжевой книге с кодом терапевтической эквивалентности АВ⁸, т.е. этот лекарственный препарат имеет хорошую доказательную базу с точки зрения эквивалентности оригинальному препарату. При этом он экономически доступен нашим пациентам.

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Е.Н. Карева: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) сейчас используются чрезвычайно широко. И зачастую бесконтрольно. НПВП-гастропатия является очень опасным состоянием. Кровотечение из верхних отделов ЖКТ может стать причиной смерти. Что делать, если развивается НПВП-гастропатия? Как помочь такому пациенту?

О.В. Якоб: в контексте этой большой проблемы предлагаю обсудить пациента 50 лет, который поступил с жалобами на слабость, головокружение, тошноту, рвоту с примесью крови, темным стулом («как малиновое желе»). Больной около месяца принимал НПВП в связи с межпозвонковой грыжей. Гастропротекция не была назначена ему ввиду отсутствия явных факторов риска поражения желудочно-кишечного тракта. Также иногда по рекомендации друзей он принимал ацетилсалициловую кислоту.

Г.В. Белова: эндоскопическое обследование показало кровотечение из острой язвы желудка. Пациент поступил в отделение реанимации. Стул «как малиновое желе» показывает, насколько мощной была кровопотеря. Здесь, конечно, необходимо сразу же остановить кровотечение посредством эндоскопического гемостаза, а затем начать инфузионную терапию ИПП с целью проведения медикаментозного гемостаза для стабилизации сформированного тромба, поскольку рецидив кровотечения – значительно более сложная ситуация. В данном случае кровотечение было остановлено методом клипирования с помощью эндоскопа.

Как же у пациентов, которые никогда не страдали заболеваниями ЖКТ, вдруг возникает такое осложнение? НПВП влияют на синтез простагландинов, которые обеспечивают защитную функцию слизи. А если у пациента еще есть Helicobacter pylori, то возникает суммарный эффект воздействия неблагоприятных факторов. Кроме того, НПВП вызывают нестабильность капиллярной сетки. В результате небольшого напряжения, будь то физическая активность, стресс, погрешности в диете, капилляр может лопнуть и стать причиной кровотечения.

Однако, вернемся к нашему больному. После остановки кровотечения, ему был назначен Омез®. Этот лекарственный препарат имеет в том числе инфузионную форму, поэтому оказался уместен в нашем случае. Пациенту сразу же было введено болюсно 80 мг лекарственного препарата Омез®, а затем продолжена инфузия в дозе 8 мг/ч в течение 72 ч. Больному перелили одну дозу свежезамороженной плазмы, и, конечно, заменили НПВП. В итоге, пациент поправился.

А.И. Мартынов: НПВП – чрезвычайно важная группа препаратов для ревматологов, ортопедов и других специалистов. К сожалению, средства этой группы могут вызывать целый ряд осложнений, в том числе, эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки. При назначении НПВП необходимо оценить факторы риска поражения ЖКТ, и при наличии двух или более таких факторов назначить гастропротективные препараты.

О.В. Якоб: осложнения, вызванные приемом НПВП – это жизнеугрожающие ситуации. Чтобы помочь пациентам избежать этого грозного состояния, нам необходимо выбрать такой препарат, который мог бы стать основным гастропротектором. Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с НПВП-индуцированной гастропатией, для ее профилактики и лечения с позиции доказательной медицины терапия могут применяться ИПП. Одним из наиболее изученных препаратов этой группы является омепразол. К тому же преимущественно омепразол входит в Медико-экономические стандарты (МЭС) Минздрава России в качестве гастропротектора при назначении НПВП.

Е.Н. Карева: при выборе лекарственных препаратов необходимо ориентироваться на данные доказательной медицины, требования регуляторных органов РФ и вопросы межлекарственного взаимодействия. Какой же ИПП выбрать, и что следует учитывать доктору при назначении препарата этой группы для профилактики НПВП-гастропатии с учетом вышеуказанных требований?

Существует достаточно много разных молекул ИПП, но первым прототипом этого класса лекарственных средств является омепразол. Он хорошо изучен и описан, при этом в отношении него продолжает накапливаться доказательная база. Но все это относится только к качественным лекарственным препаратам.

Когда речь идет о дженериках, можно столкнуться с препаратами, которые не полностью идентичны оригинальным лекарственным средствам. Периодически различные надзорные организации попросту бракуют некачественные дженерики. На фармрынке России существуют десятки дженериков омепразола, и, несмотря на то, что они содержат одно и то же действующее вещество, биодоступность и результат терапии этими препаратами могут снижаться в зависимости от многих факторов.

В исследовании В.Д. Пасечникова сравнивалась эффективность трех дженериков омепразола, назначаемых в течение 7 дней в параллельных группах (3 группы по 20 пациентов в каждой)⁹. Уровень кислотосупрессии желудка и экспозиции кислоты в пищеводе оценивали по показателям 24-часовой рН-метрии желудка и пищевода, проводившейся за 7 дней до начала исследования и после 7-дневного приема препаратов. По результатам исследования, назначение лекарственного препарата Омез® обусловило достоверное снижение кислотообразующей функции желудка, что, в свою очередь, привело к уменьшению показателей кислотной экспозиции в пищеводе.

В настоящее время продолжаются острые дискуссии о безопасности пантопразола. Если рассматривать пути метаболизма НПВП и омепразола/пантопразола, то Омез® (омепразол) характеризуется минимальным межлекарственным взаимодействием с НПВП по сравнению с пантопразолом на уровне цитохромов Р450 CYP 2С9 и 3А4, через которые метаболизируются как ИПП, так и НПВП.

Хочу также напомнить, что мало назначить адекватную терапию, следует еще и разъяснить пациенту, как правильно использовать лекарственный препарат. Прием омепразола за полчаса до завтрака имеет большое терапевтическое значение.

Отмечу, что профилактика и лечение повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при использовании НПВП, является одним из показаний, включенных в инструкцию к лекарственному препарату Омез®¹⁰.

О. В. Якоб: очень важное замечание. Инструк­ция – это официальный документ, который позволяет врачу чувствовать себя защищенным. Сегодня наши пациенты достаточно активно изучают все, что касается препаратов и контролируют правильность назначения. Нередко мы сталкиваемся в судебной практике с различными претензиями.

Если суммировать все то, о чем мы говорили при рассмотрении проблемы НПВП-гастропатий, то Омез® можно рассматривать как гастропротекторный препарат выбора по следующим причинам: а) показания для профилактики и лечения НПВП-индуцированной гастропатии имеются в инструкции к лекарственному препарату; б) омепразол включен в МЭС Минздрава России в качестве средства для гастропротекции; в) полный цикл производства лекарственного препарата Омез соответствует требованиям международных стандартов GMP, что подтверждает его высокое качество¹¹; г) Омез® включен в «Оранжевую книгу» FDA, что подтверждает его клиническую эффективность, сопоставимую с оригинальным препаратом8; д) низкое межлекарственное взаимодействие при совместном приеме с НПВП делает Омез® привлекательным с точки зрения снижения риска развития нежелательных явлений; е) результаты вышеуказанного исследования ИПП Омез® подтверждают достижение достаточного уровня рН для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе профилактики рецидивов) при приеме этого лекарственного препарата.

Светлана КУДИНОВА

____________________
1 Geeraerts A. et al. Gastroesophageal reflux disease-functional dyspepsia overlap: do birds of a feather flock together? Am J Gastroenterol. 2020; 115(8): 1167–82
2 Miyachi K. et al. Clinical studies on overlap syndrome. Ryumachi. 1973; 13(3): 289–93.
3 Miyachi K. et al. Clinical studies on overlap syndrome. Ryumachi. 1973; 13(3): 289–93.
4 Keohane J. et al. Functional dyspepsia and nonerosive reflux disease: clinical interactions and their implications. MedGenMed. 2007; 9(3): 31.
5 Карева Е.Н. с соавт. Медикаментозное лечение нарушений моторики желудка – проблемы, пути решения, достижения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 7: 167–183.
6 Marakhouski K.Y. et al. Omeprazole-domperidone fixed dose combination vs omeprazole monotherapy: A phase 4, open-label, comparative, parallel randomized controlled study in mild to moderate gastroesophageal reflux disease. Clin Med Insights Gastroenterol. 2017; 10: 1179552217709456.
7 Карева Е.Н. Рабепразол через призму метаболизма–эффективность. РМЖ. 2016; 17: 1172–1176.
8 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfm (дата обращения – 01.12.2020).
9 Пасечников В.Д. с соавт. Сравнение кислотосупрессивного эффекта генериков омепразола. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2010; 5: 10–16.
10 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Омез®. РУ: П N015479/01, дата регистрации 26.09.2008, дата переоформления 03.05.2018.
11 Сертификат, подтверждающий производство лекарственного препарата Омез® по стандартам GMP.