ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ


Диагностика

60-1.jpg (358 KB)

1.

• Для ишемии миокарда характерны чувство сжатия, давления или тяжести за грудиной, которые иногда описываются пациентом как дискомфорт. Возможны иррадиация в левую руку, левое плечо, горло, нижнюю челюсть, эпигастрий, а также нетипичные клинические проявления, такие как потливость, тошнота, боль в животе, одышка, потеря сознания, которые в некоторых случаях являются единственными или доминирующими [1, 2].
• При остром коронарном синдроме (ОКС) симптомы, как правило, сходны по характеру с возникающими при приступе стенокардии, но отличаются по силе и продолжительности; в ряде случаев симптомы полностью не купируются приемом нитроглицерина, а иногда и повторными инъекциями наркотических анальгетиков. Интенсивность болевого синдрома может быть различной – от незначительной до невыносимой; симптомы могут носить волнообразный характер и продолжаться от 20 мин до нескольких часов. При нетипичных клинических проявлениях в зависимости от доминирующей симптоматики у пациентов с развивающимся инфарктом миокарда (ИМ) выделяют астматический, абдоминальный, аритмический, цереброваскулярный варианты, а также малосимптомную (безболевую) форму [1, 2].
• В клинической картине ОКС (ИМ) со стойкими подъемами сегмента ST (ИМпST) могут присутствовать, а иногда и преобладать симптомы его основных осложнений – острой сердечной недостаточности (отек легких, шок), выраженной брадикардии или тахикардии [1, 2].
• Одним из возможных проявлений ИМ, иногда единственным доступным для врачебной оценки, может быть набор симптомов, которые характерны для остановки кровообращения, вызванной желудочковой тахикардией, фибрилляцией желудочков, асистолией или электромеханической диссоциацией. У больных со спонтанно разрешившейся остановкой кровообращения ведущим симптомом может выступать угнетений сознания разной степени [1, 2].

2.

У всех пациентов с подозрением на ОКС рекомендуется в течение 10 мин на месте первого контакта с медицинским работником (как правило, догоспитально) зарегистрировать и интерпретировать электрокардиограмму (ЭКГ) в покое как в минимум в 12 стандартных отведениях и безотлагательно интерпретировать ее квалифицированным врачом. При невозможности квалифицированно интерпретировать ЭКГ на месте ее регистрации рекомендуется наладить систему ее дистанционной передачи и консультирования [1, 2].

3.

• ОКС со стойкими подъемами сегмента ST (ОКСпST) констатируют в тех случаях, когда в дополнение к клинике выявляются стойкие (> 20 мин) подъемы сегмента ST на ЭКГ. Поскольку при ОКСпST обычно в итоге диагностируют ишемический некроз (инфаркт) миокарда, эту форму ОКС часто с самого начала называют ИМпST [1, 2].
• Остальные случаи (включая отсутствие новых изменений ЭКГ) обозначают как ОКС без стойких подъемов сегмента ST (ОКСбпST). Для ОКСбпST характерно наличие признаков ишемии миокарда, о которой свидетельствуют преходящие (<20 мин) подъемы сегмента ST как минимум в двух смежных отведениях ЭКГ, а также преходящие или стойкие депрессии ST (особенно горизонтальные или косонисходящие) как минимум на 0,05 мВ. Выраженные (≥0,2 мВ) симметричные отрицательные зубцы T в прекордиальных отведениях также предполагают наличие острой ишемии миокарда. К неспецифическим признакам относят смещение сегмента ST <0,05 мВ и инверсию зубца T <0,1 мВ [1, 2].
• Отсутствие ишемических изменений на ЭКГ не должно исключать диагноз ОКСбпST. Важный диагностический прием – сравнение с ЭКГ, зарегистрированной до наступления настоящего приступа (если таковая доступна) [1, 2].
• Если изменения на ЭКГ в 12 стандартных отведениях неинформативны, а по клиническим данным предполагается наличие ишемии миокарда, рекомендуется использовать дополнительные отведения, такие как V7–V9, V3R–V4R. При неинформативной ЭКГ у пациентов с сохраняющимся подозрением на ОКС, продолжающимися или возобновляющимися симптомами, для своевременного выявления ишемических изменений на ЭКГ рекомендуется регистрировать повторно (например, с интервалами в 15–30 мин в течение первого часа) или начать дистанционное мониторирование ЭКГ с оценкой смещений сегмента ST в 12 отведениях, если это технически возможно [1, 2].
• Использование дополнительных отведений ЭКГ V7–V9 рекомендуется у больных с подозрением на ИМ нижнебазальной локализации, V3R и V4R – при подозрении на ИМ правого желудочка. Для отведений V7–V9 диагностичными являются подъемы ST 30,05 мВ (30,1 мВ у мужчин моложе 40 лет). В сложных случаях возможно регистрация ЭКГ и в других отведениях (на 2 ребра выше и т.д.). Депрессия сегмента ST >0,1 mV в ≥8 отведениях при подъеме сегмента ST в отведении aVR и/или V1 предполагает поражение ствола левой коронарной артерии (КА) или многососудистое поражение бассейна левой КА [1, 2].

4.

• ОКС – предварительный диагноз, необходимый для быстрого выбора подходов к маршрутизации больного. Выявление ИМ обычно требует дополнительного времени, необходимого для оценки как минимум динамики ЭКГ и уровня биомаркеров некроза миокарда в крови (предпочтительно сердечного тропонина), которые проводятся после госпитализации. Прочие исследования (коронарная ангиография и др.), в том числе для дифференциальной диагностики, также выполняются в стационаре [1, 2].

Лечение

63-1.jpg (368 KB)

1.

• Пациенты с ОКС нуждаются в длительном приеме оральных антикоагулянтов (варфарин или ривароксабан/апиксабан/дабигатрана этексилат) только при наличии следующих сопутствующих заболеваний/состояний[1, 2]:
– фибрилляция предсердий (ФП) в сочетании с умеренным/тяжелым митральным стенозом;
– механические протезы клапанов сердца;
– неклапанная ФП с суммой баллов по шкале CHA2DS2-VASc ≥2 у мужчин или ≥3 у женщин1;
– тромбоз глубоких вен/тромбоэмболия легочной артерии, требующие лечения антикоагулянтами;
– тромб в левом желудочке.
• При необходимости длительного приема оральных антикоагулянтов (указанные ситуации) пациентам с ОКСбпST, подвергнутым стентированию коронарной артерии, рекомендована тройная антитромбоцитарная терапия в виде сочетания орального антикоагулянта (ОАК) с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом длительностью от 1 до 3 мес с переходом на двойную терапию (ОАК + клопидогрел) вплоть до 12-го месяца и с последующей отменой антитромбоцитарных препаратов для снижения риска коронарных и тромбоэмболических осложнений [1]. У аналогичных пациентов с ИМпST, подвергнутых коронарному стентированию, продолжительность тройной антитромбоцитарной рекомендовано ограничить несколькими (1–7) днями, а после завершения двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) через 12 мес продолжить монотерапию ОАК в целевой дозе для профилактики тромбоэмболических осложнений (в случае с ФП) [2, 4–7].

2.

Всем пациентам с ОКСбпST и ИМпST без высокого риска кровотечений в добавление к АСК рекомендованы ингибиторы P2Y12-рецептора тромбоцитов (тикагрелор, прасугрел, клопидогрел) для снижения риска неблагоприятных исходов (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств 1) [1, 2, 8–10]. Такую терапию рекомендовано продолжать на протяжении 12 мес (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств 1) [1, 2, 8–11]. Преждевременное прекращение ДАТТ после ОКС способствует увеличению частоты коронарных осложнений [1, 2].

3.

Длительный (неопределенно долгий) прием АСК рекомендуется всем пациентам с ОКСбпST и ИМпST, не имеющим противопоказаний, вне зависимости от стратегии лечения, для снижения риска суммы случаев смерти и ИМ (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств 1) [1, 2, 12, 13]. У больных, в последнюю неделю регулярно не принимавших АСК, рекомендуется начальная (нагрузочная) доза 150–325 мг (таблетку разжевать и проглотить); постоянная поддерживающая этого антиагреганта составляет 75–100 мг внутрь 1 раз/сут [1, 2].

4.

Тикагрелор рекомендован в добавление к АСК для снижения угрозы неблагоприятных исходов (сумма случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта, тромбоз стента для коронарных артерий) у пациентов с ОКСбпST, имеющих средний и высокий риск неблагоприятных исходов, вне зависимости от начальной стратегии лечения и предшествующего использования клопидогрела (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств 2), а также у пациентов с ИМпST, перенесших первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [1, 2, 10, 14]. Нагрузочная доза тикагрелора составляет 180 мг, поддерживающая – 90 мг 2 раза/сут. Противопоказания к препарату включают внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, продолжающееся кровотечение [1, 2].

5.

Прасугрел (нагрузочная доза 60 мг, ежедневная поддерживающая доза – 10 мг внутрь) рекомендуется в добавление к АСК с целью снижения риска неблагоприятных исходов при коронарном стентировании у пациентов с ОКСбпST и ИМпST, не получавших других ингибиторов P2Y12-рецептора тромбоцитов (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств 2) [1, 2, 9, 15]. Противопоказания к приему препарата – наличие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния, ишемического инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА), а также продолжающееся кровотечение и тяжелая печеночная недостаточность [1, 2].

6.

• Пациентам с ОКСбпST и ИМпST, которые не могут получать прасугрел или тикагрелор или нуждаются в ОАК, в добавление к АСК с целью снижения риска неблагоприятных исходов рекомендуется клопидогрел [1, 2, 8, 11]. Нагрузочная доза препарата 300 или 600 мг/сут, поддерживающая – 75 мг/сут [1, 2].
• Наряду с монопрепраратами в России зарегистрирован ряд фиксированных комбинаций АСК и клопидогрела (100 мг + 75 мг и 75 мг + 75 мг) [16].

7.

• У пациентов с ОКСбпST и ИМпST, не нуждающихся в длительном использовании ОАК, имеющих высокий риск ишемических и низкий риск геморрагических осложнений без инсульта или ТИА в анамнезе, после прекращения парентерального введения антикоагулянтов с целью снижения риска неблагоприятных исходов возможно добавление к сочетанию АСК и клопидогрела ОАК ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сут сроком на 12 мес (в отдельных случаях вплоть до 24 мес) (уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 2) [1, 2, 17]. Однако данный подход не может использоваться у пациентов, нуждающихся в использовании более высоких доз ОАК (в частности, при наличии ФП) [1, 2].
• При высоком риске кровотечений рекомендуется рассмотреть целесообразность уменьшения длительности ДАТТ (сочетание АСК с ингибитором P2Y12-рецептора тромбоцитов) до 6 мес с целью обеспечить наилучший баланс эффективности и безопасности антитромботического лечения [1, 2].

8.

• Если прерывание ДАТТ абсолютно необходимо, следует иметь в виду, что альтернативного более безопасного варианта профилактики тромбоза стента для коронарных артерий не существует. Рекомендуемая минимальная длительность ДАТТ после установки стента без лекарственного покрытия составляет 1 мес, после установки современных типов стентов, выделяющих лекарственные средства, – 3 мес у пациентов с ОКСбпST и 3–6 мес с ИМпST [1, 2].
• Принципы коррекции ДАТТ при возникновении различных типов кровотечений в процессе лечения суммированы в таблицах 1 и 2. Наряду с этим в процессе контроля терапии следует осуществлять коррекцию режима применения ОАК (если их прием необходим), своевременную диагностику и коррекцию сопутствующей патологии, вероятно, ассоциированной с кровотечением (например, язвы желудка, геморроидальных кровотечений, опухоли), консультировать пациента на предмет важности соблюдения приверженности терапии, при тяжелых и жизнеугрожающих кровотечениях оценить необходимость переливания эритроцитарной/тромбоцитарной массы, экстренного хирургическое вмешательства или эндоскопической остановки кровотечения в случае, если это будет сочтено возможным [3].
• Как следует из таблиц 1 и 2, для снижения риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ во время ДАТТ рекомендуется использовать ингибиторы протонового насоса (уровни убедительности рекомендаций: для ОКСбпST – A, для ИМпST – С; уровни достоверности доказательств: для ОКСбпST – 2, для ИМпST – 3) [1, 2].

66-1.jpg (407 KB)

Прием этой группы средств возможен как у всех пациентов, получающих ДАТТ, так и более избирательно, у пациентов с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений (язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, хроническое использование НПВП или кортикостероидов, как минимум 2 из следующих признаков – возраст ≥65 лет, диспепсия, желудочно-пищеводный рефлюкс, инфицирование H. Pylory, хроническое употребление алкоголя). При применении клопидогрела следует учитывать возможность ослабления его антитромбоцитарного эффекта при сочетании с омепразолом или эзомепразолом (но не с пантопразолом или рабепразолом). В то же время нет доказательств, что эти лекарственные взаимодействия оказывают неблагоприятное влияние на клинические результаты лечения [1, 2].

67-1.jpg (442 KB)

68-1.jpg (190 KB)

• Минимальный перерыв и временные рамки возобновления ДАТТ у пациентов, нуждающихся в плановых некардиальных хирургических вмешательствах с высоким/умеренным риском кровотечений, приведен на рисунке. При хирургических вмешательствах с низким риском кровотечения досрочно прерывать ДАТТ не следует [1, 2].
• При необходимости экстренной хирургической операции или серьезном кровотечении лечение ингибиторами P2Y12-рецептора тромбоцитов следует прекратить и возобновить при первой возможности после устранения причин кровотечения. В подобных ситуациях оперативное лечение следует проводить в многопрофильных стационарах с возможностью проведения ЧКВ в случаях возникновения периоперационного ИМ [1, 2].
• У пациентов с ОКСбпST и ИМпST, имеющих высокий риск коронарных осложнений и низкий риск кровотечений, рекомендуется рассмотреть возможность продления ДАТТ (сочетание АСК с ингибитором P2Y12-рецептора тромбоцитов) на более длительный срок (>12 мес) для дополнительного снижения риска неблагоприятных исходов (уровень убедительности рекомендаций для ОКСбпST и ИМпST – B, уровень достоверности – 1) [1, 2]. При этом соотношение пользы и риска продления двойной антитромбоцитарной терапии должно регулярно пересматриваться [1, 2, 19, 20]. К пациентам с высоким риском коронарных осложнений относят лиц в возрасте ≥50 лет в сочетании как минимум с одним из следующих факторов риска: возраст ≥65 лет, наличие требующего медикаментозного лечения сахарного диабета, ≥2 перенесенных ИМ, многососудистого коронарного атеросклероза, ХБП с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 [1, 2]. В свою очередь, факторами высокого риска кровотечений являются внутричерепное кровотечение, ишемический инсульт или другая внутричерепная патология в анамнезе; недавнее желудочно-кишечное кровотечение или анемия из-за потери крови через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), другая патология ЖКТ с повышенным риском кровотечений; печеночная недостаточность; геморрагический диатез или коагулопатия; старческий возраст или старческая хрупкость; хроническая болезнь почек (ХБП), требующая диализа или при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <15 мл/мин/1,73 м2 [1, 2].

• Для определения длительности ДАТТ после 12 мес терапии можно использовать валидированную шкалу DAPT (табл. 3).

• Через 12 мес у больных, перенесших ОКСбпST и ИМпST, с высоким риском коронарных осложнений, не имевших кровотечений в первый год ДАТТ, рекомендуется рассмотреть возможность ее продления в виде сочетания АСК с уменьшенной дозой тикагрелора (60 мг 2 раза/сут) на дополнительные 36 мес с целью дополнительного снижения риска неблагоприятных исходов [1, 22, 23]. Имеются указания, что у больных ИМпST высокого риска, переживших первый год лечения без осложнений, продление ДАТТ (АСК + тикагрелор 60 мг 2 раза/сут) более 1 года существенно снижает количество ишемических событий [2].

69-1.jpg (252 KB)

• Через 12 мес после ОКСбпST у пациентов с высоким риском тромботических осложнений атеросклероза и невысоким риском кровотечений рекомендуется рассмотреть возможность перехода на длительное использование сочетания АСК с ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки внутрь с целью дополнительного снижения риска неблагоприятных исходов [1, 24].


Литература


1. Клинические рекомендации. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Российское кардиологическое общество при участии Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России. 2020. Доступ: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/1016 (датаобращения – 01.11.2020). [Clinical guidelines. Acute coronary syndrome without ST-segmentelevation electrocardiogram. Russian Society of Cardiology with the participation of the Associationof Cardiovascular Surgeons of Russia. 2020. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/1016 (dateof access – 01.11.2020).


2. Клинические рекомендации. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российское кардиологическое общество при участии Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России. 2020. Доступ: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/135 (датаобращения – 01.11.2020). [Clinical guidelines. Acute myocardial infarction with ST segmentelevation electrocardiogram. Russian Society of Cardiology with the participation of the Associationof Cardiovascular Surgeons of Russia. 2020. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/135 (date ofaccess – 01.11.2020).


3. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A. et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy incoronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelettherapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the EuropeanAssociation for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018; 39(3): 213–60. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.


4. Gibson C.M., Mehran R., Bode C. et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillationundergoing PCI. N Engl J Med. 2016; 375: 2423–34. doi: 10.1056/NEJMoa1611594.


5. Cannon C.P., Bhatt D.L., Oldgren J. et al.; DUAL RE-Steering Committee PCI and Investigators.Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2017; 377:1513–24. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.


6. Lopes R.D., Heizer G., Aronson R. et al. for the AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic therapyafter acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. NEJM. 2019; 380: 1509–24. doi: 10.1056/NEJMoa1817083.


7. Lopes R.D., Hong H., Harskamp R.E. et al. Safety and efficacy of antithrombotic strategiesin patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: a networkmeta-analysis of randomized controlled trials. JAMA Cardiol. 2019; 4(8): 747–55. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1880.


8. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients withacute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345: 494–502. doi:10.1056/NEJMoa010746.


9. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acutecoronary syndromes. N Engl J Med. 2007; 357: 2001–15. doi: 10.1056/NEJMoa0706482.


10. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acutecoronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361: 1045–57. doi: 10.1056/NEJMoa0904327.


11. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followedby long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CUREstudy. Lancet. 2001; 358: 527–33. doi: 10.1016/s0140-6736(01)05701-4.


12. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention ofvascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials.Lancet. 2009; 373: 1849–60. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60503-1.


13. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials ofantiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients.BMJ. 2002; 324(7329): 71–86. doi: 10.1136/bmj.324.7329.71.


14. Steg P.G., James S., Harrington R.A. et al.; PLATO Study Group. Ticagrelor versusclopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusionwith primary percutaneous coronary intervention: A Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO) trial subgroup analysis. Circulation. 2010; 122(21): 2131–41. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.927582.


15. Montalescot G., Wiviott S.D., Braunwald E. et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patientsundergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITONTIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009; 373: 723–31. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60441-4.


16. http://grls.rosminzdrav.ru/ (date of access – 01.11.2020).


17. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D. et al.; ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxabanin patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012; 366: 9–19. doi: 10.1056/NEJMoa1112277.


18. Рабочая группа по двойной антитромбоцитарной терапии при ишемической болезни сердцаЕвропейского общества кардиологов (ЕОК, ESC) и Европейской ассоциации кардио-торакальной хирургии (EACTS). Двойная антитромбоцитарная терапия при ишемическойболезни сердца: обновленная версия 2017 года. Российский кардиологический журнал. 2018;8: 113–163.


19. Mauri L., Kereiakes D.J., Yeh R.W. et al.; DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med. 2014; 371: 2155–66. doi: 10.1056/ NEJMoa1409312.


20. Udell J.A., Bonaca M.P., Collet J.P. et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2016; 37: 390–99. doi: 10.1093/ eurheartj/ehv443.


21. Costa F., Van Klaveren D., Feres F. et al.; PRECISE-DAPT Study Investigators. Dual antiplatelet therapy duration based on ischemic and bleeding risks after coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2019; 73(7): 741–54. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.048.


22. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Steg P.G. et al. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior myocardial infarction: Insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J. 2016; 37: 1133–42. doi: 10.1093/eurheartj/ehv531.


23. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Cohen M. et al.4 PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015; 372: 1791–800. doi: 10.1056/NEJMoa1500857.


24. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J. et al.; COMPASS investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377: 1319-1330. doi: 10.1056/ NEJMoa1709118.


Бионика Медиа