Лекарственное поражение печени (ЛПП) относится к повреждению печени, которое может развиться вследствие приема всех типов лекарственных препаратов в терапевтических дозах, в том числе малых химических молекул, биологических агентов, фитотерапевтических средств, биологически активных добавок (БАД). ЛПП развивается в среднем в период 5–90 дней от начала медикаментозной терапии [1]. В англоязычной литературе такие заболевания обозначаются термином drug-induced liver injury (DILI) [1].

В последние годы во всем мире наблюдается тенденция к увеличению нежелательных явлений от приема лекарственных средств. Это связано прежде всего с возможностью отпуска значительной доли препаратов без рецепта и активным продвижением их фармацевтическими компаниями, а также неконтролируемым приемом лекарств вследствие недостаточной медицинской грамотности пациентов.

Установлено, что любой препарат способен индуцировать ЛПП [2]. Однако выделены некоторые группы лекарственных средств, которые наиболее часто приводят к этой патологии. К ним относят антибактериальные препараты (в большей степени амоксициллин/клавулановая кислота, цефтриаксон, кларитромицин, изониазид, тетрациклин, клиндамицин, метронидазол, рифампицин), противогрибковые, противовирусные, противоопухолевые (в том числе циклоспорин, меркаптопурин и др.), гиполипидемические (статины, фибраты) средства, интерфероны, ингибиторы фактора некроза опухоли-α, азатиоприн, аллопуринол, антиагреганты, препараты заместительной гормональной терапии, НПВП (в том числе парацетамол, ибупрофен и др.), антигипертензивные, противосудорожные средства и многие другие. Более 60% всех случаев ЛПП вызвано именно антибиотиками и противосудорожными препаратами [1].

Известно, что средства фитотерапии и БАД также способны вызвать ЛПП. В большей степени это относится к применению александрийского листа, солодки, чистотела, шлемника, мяты болотной, алкалоидов пирролизидина (содержатся в некоторых чаях), валерианы, дубровника, морозника, зверобоя. Однако при сборе анамнеза пациенты часто забывают упомянуть о приеме биодобавок. Также следует учитывать, что в отличие от лекарственных препаратов БАД не проходят все фазы клинических испытаний перед выходом на рынок [3, 4].

В странах с высоким уровнем распространенности методов нетрадиционной медицины, таких как Африка и Азия, отмечаются более высокие показатели ЛПП. По данным исследований, проведенных в Сингапуре, причиной около 71% ЛПП становятся «средства народной медицины» [1, 4].

Факторами, предрасполагающими к развитию ЛПП, являются:

• возраст и пол пациента, генетическая предрасположенность, беременность и наличие сопутствующих заболеваний, в частности, печени;
• воздействие экзогенных факторов: вредные привычки (употребление алкоголя, курение), инфекционные, воспалительные агенты;
• факторы, непосредственно связанные с приемом препаратов: дозировка, особенности метаболизма, полипрагмазия и лекарственные взаимодействия [2].

Механизмы повреждения гепатоцитов могут быть различными:

• прямое токсическое воздействие лекарственного средства на гепатоциты;
• образование токсичных метаболитов;
• развитие иммуновоспалительных и аллергических реакций;
• снижение экскреции метаболитов за счет нарушения работы транспортных белков.

Большая роль отводится изменениям в функционировании ферментной системы цитохромов P450, в том числе при наличии генетических дефектов, а также нарушению конъюгации [1]. В конечном итоге развивается цитолиз, нарушение энергообеспечения и стеатоз.

По статистике, на 10 000 населения регистрируется 1 случай ЛПП; 10% из них составляет лекарственный гепатит [1]. Однако оценить реальную распространенность ЛПП не представляется возможным, так как данный диагноз ставится крайне редко. Возможные причины этого следующие:

• нетщательно собранный врачом анамнез;
• нерациональное назначение лекарственных средств, что следует отнести к ятрогении;
• сознательное сокрытие пациентом факта приема препаратов ввиду ощущения дискомфорта при сборе врачом анамнеза, особенно если диалог происходит в присутствии родственников, либо причина приема препаратов специфична и имеется стигматизация в обществе (например, в случае со средствами для снижения веса у женщин, повышения потенции у мужчин, лечения заболеваний психического спектра).

Согласно базе данных ВОЗ VigiAccess, которая с 1968 г. регистрирует побочные эффекты лекарственных средств, с каждым годом общее количество таких эффектов, включая ЛПП, только возрастает. Например, суммарное число нежелательных реакций на парацетамол в 2016 г. составило 14 264 случая, а в 2019 г. – уже 22 678; на аторвастатин в 2016 г. – 8005, а в 2019 г. – 9803 случая. Это делает рассматриваемую проблему актуальной и требующей дальнейшего изучения.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациентка В., 84 лет, поступила в 3-е терапевтическое отделение ЦКБ РАН с жалобами на пожелтение кожных покровов, кожный зуд, отсутствие аппетита, тошноту, тупые боли в правом подреберье, выраженную общую слабость.

Анамнез болезни: пациентка с осложненным гепатологическим анамнезом. Со слов больной, до 2017 г. она считала себя здоровой, вела активный образ жизни, из лекарственных препаратов изредка принимала анальгин, аспирин (при болях и повышении температуры тела). С 2017 г. начала регулярный прием статинов (Симгал, дозу не помнит), бета-адреноблокаторов (по поводу ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии). С 25.10.2017 по 08.11.2017 находилась на стационарном лечении в ГКБ № 52 по поводу «лекарственного гепатита», вызванного приемом статинов, получала терапию гепатопротекторами с положительным эффектом. После отмены Симгала и на фоне терапии гепатопротекторами отмечалась тенденция к снижению аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), однако длительно сохранялась ферментемия.

В августе 2019 г. лечилась по поводу ОРВИ, сопровождающегося кашлем, принимала Лазолван, Супрастин, парацетамол, выполняла ингаляции Беродуала через небулайзер, использовала Мирамистин. По словам больной, парацетамол она принимала по 2 таблетки в день в течение 7 дней.

В течение последующих 2 нед пациентка отметила появление кожного зуда и вышеописанных симптомов, обратилась в поликлинику по месту жительства, где ей был выполнен биохимический анализ крови: АЛТ – 1044 Ед./л; АСТ – 1710 Ед./л; щелочная фосфатаза (ЩФ) – 256 Ед./л; билирубин общий – 61,8 мкмоль/л; билирубин прямой – 26,6 мкмоль/л; билирубин непрямой – 35,2 мкмоль/л; общий белок – 82,9 г/л; альбумин – 44,6%.

Данные общего анализа мочи: уробилиноген – 16 мкмоль/л.

Данные общего анализа крови: гемоглобин – 144 г/л, эритроциты – 4,4×1012/л; лейкоциты – 6,7×109/л; тромбоциты – 111×109/л.

Данные коагулограммы: протромбин по Квику – 36%; международное нормализованное отношение (МНО) – 2,08; протромбиновое время (ПТВ) – 22,3 с.

Пациентка была госпитализирована в 3-е терапевтическое отделение ЦКБ РАН 23.09.2019 для дообследования и лечения.

Анамнез жизни: росла и развивалась соответственно возрасту. Перенесенные заболевания: ОРВИ, детские инфекции. Травм, операций не было. Гинекологический анамнез без особенностей. С 2017 г. гипертоническая болезнь с максимальным артериальным давлением (АД) 170/100 мм рт.ст. (адаптирована к 120–130/80–90 мм рт.ст.), редкие пароксизмы фибрилляции предсердий. Ежедневно принимает метопролол 50 мг 2 раза/сут и Тромбо АСС 100 мг/сут.

Аллергологический анамнез: не отягощен.

Эпидемиологический анамнез: без особенностей.

Объективный статус при поступлении: состояние средней тяжести. Температура 36,5 °С. Кожные покровы желтушные, высыпаний нет. Слизистые оболочки: желтушность видимых слизистых, склер. Зев не гиперемирован. Подкожно-жировой слой развит умеренно. Отеков нет. Лимфоузлы не увеличены. Костно-суставная система, мышечная система: визуально без грубой патологии. Форма грудной клетки нормостеническая. Дыхание через нос свободное. Частота дыхательных движений (ЧДД) 16/мин. Обе половины грудной клетки равномерно участвуют в акте дыхания. Пальпация грудной клетки безболезненна. Голосовое дрожание не изменено. Перкуторный звук над легочными полями нормальный. Аускультация легких: дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Область сердца не изменена. Сердечный толчок не определяется. Верхушечный толчок определяется в 5 межреберье по linea medioclavicularis. Границы относительной сердечной тупости: правая – по правому краю грудины, левая – в 5 межреберье по lin medioclavicularis, верхняя – в 3 межреберье. Тоны сердца ясные. Шумы не выслушиваются. Ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) 62/мин, пульс – 62. АД (правая рука) 150/100 мм рт.ст., АД (левая рука) – 150/100 мм рт.ст. Пульсация периферических сосудов хорошая. Аппетит снижен. Стул нормальный. Язык влажный, обложен белым налетом. Дисфагии нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Признаков асцита нет. Печень увеличена на 2 см, при пальпации гладкая, эластичная. Селезенка не увеличена. Жалоб на дизурические расстройства нет. Боли в пояснице, за лоном нет. Почки не пальпируются. Симптом «поколачивания» отрицательный. Изменений неврологического статуса нет.

Состояние больной при выписке удовлетворительное. Температура 36,6 °С. Сознание ясное, пациентка всесторонне ориентирована. Кожные покровы желтушные, высыпаний нет. Слизистые оболочки: желтушность видимых слизистых, склер. Зев не гиперемирован. Подкожно-жировой слой развит умеренно. Отеков нет. Лимфоузлы не увеличены. Костно-суставная система, мышечная система: визуально без патологии. Дыхание через нос свободное, ЧДД 16/мин. Обе половины грудной клетки равномерно участвуют в акте дыхания. Пальпация грудной клетки безболезненна. Голосовое дрожание не изменено. Перкуторный звук над легочными полями ясный, легочный. Аускультация легких: дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Область сердца не изменена. Сердечный толчок не определяется. Верхушечный толчок определяется в 5 межреберье по linea medioclavicularis. Границы относительной сердечной тупости: правая – по правому краю грудины, левая – в 5 межреберье по linea medioclavicularis, верхняя – в 3 межреберье. Тоны сердца ясные. Шумы не выслушиваются. Акцент II тона над аортой. Ритм правильный. ЧСС 65, пульс – 65. АД 110/70 мм рт. ст. Пульсация периферических сосудов хорошая. Аппетит снижен. Стул: склонность к запорам. Язык влажный, обложен белым налетом. Дисфагии нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Асцита нет. Печень увеличена на 1 см, при пальпации гладкая, эластичная. Селезенка не увеличена. Дизурии нет. Симптом поколачивания отрицательный.

Данные лабораторных исследований – гематология, венозная кровь

23.09.2019: эритроциты (RBC) – 5,079×1012/л; гемоглобин (HGB) – 148,600 г/л; гематокрит (НСТ) – 45,470 %; средний объем эритроцита (MCV) – 89,530 мкм3; среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) – 29,250 пг; средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHС) – 326,700 г/л; распределение эритроцитов по объему (RDW) – 16,480%; количество тромбоцитов (PLT) – 156,600×109/л; средний объем тромбоцитов (MPV) – 10,850 мкм3; тромбокрит (PCT) – 0,170%; распределение тромбоцитов по объему (PDW) – 17,410%; лейкоциты – 7,480×109/л; нейтрофилы сегментоядерные – 61,590%; лимфоциты – 26,910%; моноциты – 10,020%; эозинофилы – 0,470%; базофилы – 1,010%; нейтрофилы, абсолютное количество – 4,682×109/л; лимфоциты, абсолютное количество – 2,013×109/л; моноциты, абсолютное количество – 0,749×109/л; эозинофилы, абсолютное количество – 0,035×109/л; базофилы, абсолютное количество – 0,076×109/л; скорость оседания эритроцитов (СОЭ) по Вестергрену – 63 мм/ч.

26.09.2019: эритроциты (RBC) – 4,783×1012 /л; гемоглобин (HGB) – 140,400 г/л; гематокрит (НСТ) – 42,710%; средний объем эритроцита (MCV) – 89,300 мкм3; среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) – 29,360 пг; средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHС) – 328,700 г/л; распределение эритроцитов по объему (RDW) – 17,030%; количество тромбоцитов (PLT) – 138,700×109/л; количество тромбоцитов, микроскопия – 201,000×109/л; средний объем тромбоцитов (MPV) – 10,890 мкм3; тромбокрит (PCT) – 0,151%; распределение тромбоцитов по объему (PDW) – 16,900%; лейкоциты – 7,184×109/л; нейтрофилы сегментоядерные – 51,390%; лимфоциты – 35,630%; моноциты – 11,050%; эозинофилы, – 1,290%; базофилы, % – 0,640%; нейтрофилы, абсолютное количество – 3,764×109/л; лимфоциты, абсолютное количество – 2,560×109/л; моноциты, абсолютное количество – 0,794×109/л; эозинофилы, абсолютное количество – 0,093×109/л; базофилы, абсолютное количество – 0,046×109/л; СОЭ по Вестергрену – 67,000 мм/ч.

01.10.2019: нейтрофилы палочкоядерные – 1,000%; эритроциты (RBC) – 4,859×1012/л; гемоглобин (HGB) – 142,500 г/л; гематокрит (НСТ) – 43,410%; средний объем эритроцита (MCV) – 89,330 мкм3; среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) – 29,320 пг; средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHС) – 328,200 г/л; распределение эритроцитов по объему (RDW) – 17,600%; количество тромбоцитов (PLT) – 190,400×109/л; средний объем тромбоцитов (MPV) – 11,670 мкм3; тромбокрит (PCT) – 0,222%; распределение тромбоцитов по объему (PDW) – 17,340%; лейкоциты – 17,643×109/л; нейтрофилы сегментоядерные – 80,000%; лимфоциты – 14,000%; моноциты – 5,000%; эозинофилы – 0,000%; базофилы – 0,000%; нейтрофилы, абсолютное количество – 14,291×109/л; лимфоциты, абсолютное количество – 2,470×109/л; моноциты, абсолютное количество – 0,882×109/л; эозинофилы, абсолютное количество – 0,000×109/л; базофилы, абсолютное количество – 0,000×109/л; СОЭ по Вестергрену – 44,000 мм/ч.

Данные лабораторных исследований – биохимия, сыворотка

23.09.2019: глюкоза – 7,790 (4,1–5,9) ммоль/л; билирубин общий – 104,100 (5,0–21,0) мкмоль/л; АСТ – 2196,000 (0,0–35,0) Ед./л; АЛТ – 1492,700 (0,0–35,0) Ед./л; креатинкиназа (КФК) – 110,300 (0,0–145,0) Ед./л; креатинин сыворотки – 87,900 (58,0–96,0) мкмоль/л.

23.09.2019: билирубин прямой – 51,300 (0,0– 4,4) мкмоль/л; билирубин непрямой – 52,800 (0,0–16,6) мкмоль/л; холестерин ЛПВП – 0,610 (1,15–2,00) ммоль/л; общий белок – 91,900 (66,0–83,0) г/л; альбумин – 38,000 (35,0–52,0) г/л; билирубин общий – 104,100 (5,0–21,0) мкмоль/л; ЩФ – 260,600 (30,0–120,0) Ед./л; холестерин ЛПОНП – 0,697 (0,00–1,00) ммоль/л; коэффициент атерогенности – 5,984 (0,00–4,00); С-реактивный белок (СРБ) – 8,190 (0,0–6,0) мг/л; триглицериды – 1,520 (0–1,7) ммоль/л; холестерин общий – 4,260 (0,00–5,20) ммоль/л; холестерин ЛПНП – 2,953 (0,00–2,60) ммоль/л; гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) – 92,700 (0,0–38,0) Ед./л; амилаза панкреатическая – 46,000 (13–53) Ед./л; ЛПВП отношение – 0,167 (0,33–10 000,00).

26.09.2019: калий – 4,650 (3,50–5,10) ммоль/л; глюкоза – 4,900 (4,1–5,9) ммоль/л; СКФ (MDRD) Ж – 50,983 (60,00–999,00) мл/мин/1,73 м2; билирубин непрямой – 61,700 (0,0–16,6) мкмоль/л; билирубин прямой – 57,500 (0,0–4,4) мкмоль/л; холестерин ЛПВП – 0,540 (1,15–2,00) ммоль/л; общий белок – 80,700 (66,0–83,0) г/л; альбумин – 32,500 (35,0–52,0) г/л; билирубин общий – 119,200 (5,0–21,0) мкмоль/л; ЩФ – 237,300 (30,0–120,0) Ед./л; холестерин ЛПОНП – 0,596 (0,00–1,00) ммоль/л; коэффициент атерогенности – 5,981 (0,00–4,00); натрий – 129,000 (135,0–146,0) ммоль/л; СРБ – 7,510 (0,0–6,0) мг/л; триглицериды – 1,300 (0–1,7) ммоль/л; холестерин общий – 3,770 (0,00–5,20) ммоль/л; холестерин ЛПНП – 2,634 (0,00–2,60) ммоль/л; АСТ – 1754,100 (0,0–35,0) Ед./л; АЛТ – 1313,100 (0,0–35,0) Ед./л; ГГТП – 82,000 (0,0–38,0) Ед./л; ЛПВП отношение – 0,167 (0,33–10 000,00); креатинин сыворотки – 96,100 (58,0–96,0) мкмоль/л.

01.10.2019: калий – 5,180 (3,50–5,10) ммоль/л; глюкоза – 6,330 (4,1–5,9) ммоль/л; СКФ (MDRD) Ж – 55,777 (60,00–999,00) мл/мин/1,73 м2; ЩФ – 217,900 (30,0–120,0) Ед./л; мочевая кислота – 158,320 (154–357) мкмоль/л; натрий – 124,000 (135,0–146,0) ммоль/л; АСТ – 722,100 (0,0–35,0) Ед./л; АЛТ – 927,200 (0,0–35,0) Ед./л; ГГТП – 109,900 (0,0–38,0) Ед./л; креатинин сыворотки – 88,900 (58,0–96,0) мкмоль/л.

01.10.2019: билирубин непрямой – 47,600 (0,0–16,6) мкмоль/л; билирубин прямой – 35,000 (0,0–4,4) мкмоль/л; билирубин общий – 82,600 (5,0–21,0) мкмоль/л.

03.10.2019: калий – 5,050 (3,50–5,10) ммоль/л; натрий – 124,000 (135,0–146,0) ммоль/л.

Данные лабораторных исследований – иммуноферментный анализ, сыворотка (23.09.2019): HbsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В) – не обнаружен; анти-HCV total (антитела к вирусу гепатита С) – не обнаружено.

Данные лабораторных исследований – коагулограмма, цитратная плазма

23.09.2019: МНО – 3,210; протромбин по Квику – 18,000%.

26.09.2019: МНО – 1,640; протромбин по Квику – 44,000%; фибриноген – 3,200 г/л; АЧТВ – 42,600 с.

01.10.2019: МНО – 1,250; протромбин по Квику – 67,000%; АЧТВ – 33,000 с.

Данные лабораторных исследований – общий анализ мочи

23.09.2019: кетоновые тела – 0,000 ммоль/л; реакция на кровь – 0,000; нитриты – отрицательно; билирубин – 0,000 мкмоль/л; уробилиноген – ≥140 мкмоль/л; клетки переходного эпителия – небольшое количество в поле зрения; лейкоцитарная эстераза – 25,000 мкл; лейкоциты – 10–12 в поле зрения; эритроциты – 0–1 в поле зрения; неорганизованный осадок мочи (соли) – отсутствуют; прозрачная; относительная плотность – 1,012 г/л; реакция – 6,500; белок – 0,000 г/л; глюкоза – 0,000 ммоль/л.

26.09.2019: кетоновые тела – 0,000 ммоль/л; реакция на кровь – 0,000; нитриты – отрицательно; билирубин – 0,000 мкмоль/л; уробилиноген – ≥140 мкмоль/л; лейкоцитарная эстераза – 0,000 мкл; лейкоциты – 0–1 в поле зрения; эритроциты – 0,000 в поле зрения; неорганизованный осадок мочи (соли) – отсутствуют; прозрачная; относительная плотность – 1,012 г/л; реакция – 6,000; белок – 0,000 г/л; глюкоза – 0,000 ммоль/л.

Данные инструментальных исследований – расшифровка, описание и интерпретация ЭКГ-данных (23.09.2019): PQ – 0.14» QRS – 0.09» QRST – 0.36» ритм синусовый 60/мин. Горизонтальное положение электрической оси сердца. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Признаки гипертрофии левого желудочка с изменениями миокарда. На серии ЭКГ без динамики.

Данные инструментальных исследований – комплексное УЗИ органов брюшной полости (23.09.2019): заключение: на видимых участках ультразвуковые признаки диффузных и фиброзных изменений паренхимы печени с признаками акустической неоднородности ткани (диффузно-очаговые изменения?); жидкостных образований в печени (кист?); диффузных изменений видимых отделов паренхимы поджелудочной железы; атеросклероза аорты; пневматоза кишечника; неудовлетворительных условий визуализации.

Данные инструментальных исследований – ЭФГДС (28.09.2019): заключение: недостаточность кардии. Поверхностный гастрит.

Данные инструментальных исследований – дуплексное/триплексное сканирование нижней полой вены и вен портальной системы (30.09.2019): заключение: ультразвуковых признаков патологии нижней полой вены и вен портальной системы в участках доступных локации на момент осмотра не выявлено.

Консультация хирурга (23.09.2019): заключение: на момент осмотра клинических данных в пользу острого хирургического заболевания нет. Вероятно, наблюдаемая клинико-лабораторная картина обусловлена гепатитом, этиология которого требует уточнения.

Рекомендации

1. УЗИ органов брюшной полости, при необходимости мультиспиральная компьютерная томография с внутривенным контрастированием.

2. Контроль лабораторных анализов.

3. Повторная консультация при необходимости.

Особенности течения заболевания: пациентка поступила в стационар с клиникой желтушного, цитолитического синдромов, а также признаками синдрома печеночно-клеточной недостаточности. Анализ имеющейся клинической картины, данных лабораторных инструментальных исследований позволил предположить наличие у больной ЛПП, по всей видимости, индуцированного приемом парацетамола. Проведение оценки причинно-следственных связей по шкале RUCAM выявил высокую степень вероятности парацетамол-индуцированного поражения печени у данной пациентки (суммарная оценка – 9 баллов).

На фоне проводимой базовой терапии метилпреднизолоном и Урсосаном отмечалась положительная динамика в состоянии пациентки: уменьшилась желтушность кожного покрова, отмечено улучшение общего самочувствия, положительная лабораторная динамика (протромбин по Квику 18,000–> 44,000–> 67,000%; МНО 3,210–> 1,640–> 1,250; АСТ 2196,000–> 1754,100–> 722,100 Ед./л; АЛТ 1492,700–> 1313,100–> 927,200 Ед./л; билирубин общий 104,100–> 119,200–>53,7 мкмоль/л).

Диагноз при выписке: основное заболевание: острое лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярный тип поражения, степень тяжелая. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца. Нарушения сердечного ритма: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Гипертоническая болезнь III ст. Степень артериальной гипертонии 2. Риск 4 (очень высокий). Целевое АД 130–139/ <80 мм рт.ст. Хронический гастрит, вне обострения.

Рекомендации пациенту при выписке

1. Диета: частое дробное питание небольшими порциями 5–6 раз в день, гипохолестериновая диета с исключением копченостей, тугоплавких жиров, острых приправ, ограничение жирной пищи, жареного, отдавать предпочтение пище, приготовленной на пару, в духовке. Употребление в пищу большого количества растительной клетчатки с добавлением отрубей для нормализации перистальтики кишечника, уменьшения литогенности желчи. Достаточный питьевой режим – 1,5–2,0 л в сутки.

2. Лекарственные препараты:

• метилпреднизолон (таблетки) 4 мг (в день выписки 2 таблетки утром, 1 таблетка днем и 1/2 таблетки вечером, далее снижая суточную дозу по 1/2 таблетки в сутки до полной отмены);
• омепразол (капсулы) 20 мг вечером в дни приема метилпреднизолона;
• Урсосан/Урсофальк (капсулы) 250 мг 4 раза/ сут в течение месяца;
• Дюспаталин (капсулы) 200 мг 2 раза/сут 7 дней;
• метопролол (таблетки) 50 мг 2 раза/сут;
• Тромбо АСС 100 мг вечером после ужина.

3. Контроль биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, общий билирубин и его фракции, электролиты) через 10 дней. УЗИ органов брюшной полости через 1 мес.

При телефонном разговоре с пациенткой выяснено дальнейшее улучшение состояния, отсутствие активных жалоб, АЛТ и АСТ в пределах 3 норм.

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Под действием одних и тех же доз одного и того же препарата ЛПП могут развиться у одного человека и не возникнуть у другого. Поэтому при назначении лекарств следует учитывать факторы, усиливающие риск ЛПП. К ним относятся возраст, анамнез, пол, беременность, трофологический статус, алкоголь, курение и др. Оценка наличия факторов риска позволяет прогнозировать возможное ЛПП, модифицировать проводимую терапию с целью предотвращения гепатотоксических реакций, проводить адекватный мониторинг клинико-лабораторных показателей для принятия своевременных мер в случае появлений признаков поражения печени.

Негативное влияние лекарств на печень часто наблюдается у детей младше трех лет и у людей старше 40 лет. Также восприимчивость к возникновению ЛПП, вызванных определенными препаратами, зависит от возраста. Так, молодые люди более чувствительны к ацетилсалициловой и вальпроевой кислотам, пожилые – к изониазиду, галотану, парацетамолу, НПВП [5, 6]. С возрастом, особенно у пациентов после 65 лет (как в случае с нашей пациенткой), частота побочных реакций на лекарственные препараты возрастает. Это связано с замедлением метаболической инактивации лекарственных веществ в печени, уменьшением массы печени и способности ферментов печени активироваться под действием лекарственных средств, понижением скорости кровотока. Кроме того, в крови у пожилых людей снижено содержание белков плазмы. Это способствует накоплению в ней повышенных концентраций лекарственных веществ, не связанных с белком, что также увеличивает опасность токсического эффекта.

Принято считать, что большая часть пациентов с лекарственно-индуцированной болезнью печени – женщины. У них ЛПП развивается чаще, по-видимому, вследствие меньшей массы тела и склонности к аутоиммунному гепатиту, который сам по себе также выступает фактором риска развития гепатотоксичности.

Несмотря на то что ЛПП является достаточно часто встречаемой патологией, проблема ее диагностики остается крайне актуальной, поскольку ЛПП отличаются неспецифическим и разно­образным характером проявлений и могут возникнуть в результате применения сотен фармакологических средств. В настоящее время подтверждена роль более 1000 лекарственных средств, пищевых добавок и растительных продуктов в развитии ЛПП; этот перечень продолжает увеличиваться с каждым годом, о чем свидетельствуют данные информационного ресурса LiverTox (http://LiverTox.nih.gov). По сути ЛПП – диагноз исключения, который требует тщательной дифференциальной диагностики.

Особенностью описанного нами клинического случая стало развитие поражения печени у пациентки в старческом возрасте без отягощенного аллергологического анамнеза. Первое проявление ЛПП было отмечено у нее три года назад при приеме статинов. Возможно, данная ситуация связана с индивидуальной непереносимостью этой группы препаратов. Клинико-лабораторные признаки поражения печени, послужившие причиной настоящей госпитализации, с большой вероятностью, согласно оценке по шкале RUCAM, можно объяснить приемом парацетамола, который относится к наиболее хорошо изученным веществам, вызывающим ЛПП. Нарушения со стороны печени при применении парацетамола известны и упоминаются в инструкциях по применению содержащих его препаратов. В связи с этим хотим подчеркнуть, что при назначении медикаментозной терапии, особенно пациентам в старческом возрасте, а также при применении нескольких препаратов, которые могут влиять на функцию печени, необходимо оценивать не только аллергологический анамнез и лекарственные взаимодействия, но и обязательно определять показатели функции печени, опираясь на биохимические маркеры ее лекарственного поражения.

Выбор тактики ведения пациента с ЛПП зависит от типа и тяжести процесса, особенностей применения потенциально гепатотоксического препарата и индивидуальных характеристик больного. Лечение ЛПП в первую очередь подразумевает прекращение приема фармакологического средства, с которым выявлена причинно-следственная связь, что обычно приводит к улучшению биохимических показателей печени у большинства пациентов с ЛПП. В настоящее время не существует универсальных терапевтических схем и препаратов, которые могли бы рассматриваться в качестве антидотов при ЛПП различного генеза [7]. В нашем случае проводилась сочетанная терапия кортикостероидами и препаратами урсодезоксихолевой кислоты; она привела к положительной динамике в состоянии пациентки, что выразилось в улучшении клинико-лабораторных показателей состояния и функции печени.