Порфирии (от греческого porphyria – пурпурная краска) – группа наследственных болезней, которые обусловлены дефицитом ферментов, участвующих в синтезе гема, и протекают с повышением содержания порфиринов в крови и тканях и усиленным их выделением с мочой.

Гем – это соединение порфиринов с железом, обеспечивающее транспорт кислорода и придающее крови красный цвет. Основное количество гема образуется в костном мозге и печени. В синтезе гема участвуют восемь ферментов; если какой-либо из них присутствует в организме в недостаточном количестве, то химические предшественники гема (дельта-аминолевулиновая кислота, порфобилиногены, порфирины) накапливаются в тканях (особенно в костном мозге или печени), затем появляются в крови и выводятся с мочой или калом. В чистом виде порфирины представляют собой кристаллы красного цвета, поэтому они способны придавать моче красноватый или розовый оттенок.

Порфирии принято подразделять по виду дефицитного фермента. Поскольку нарушения синтеза порфиринов возможны как в эритрокариоцитах костного мозга, так и в печени, то порфирии соответственно могут быть эритропоэтическими и печеночными. Кроме того, выделяют острые порфирии, сопровождающиеся неврологическими симптомами, и кожные порфирии, которые вызывают фоточувствительность кожи [1].

Заболевание провоцируется одним или несколькими порфириногенными факторами: приемом алкоголя, некоторых лекарств (нестероидные противовоспалительные препаратов, барбитуратов, сульфаниламидов, тиопентала натрия), инсоляцией, инфекцией. Воздействие этих факторов влечет за собой повышенное потребление гема и, как следствие, стимуляцию одного из ферментов его биосинтеза. Усиленный синтез и накопление всех промежуточных продуктов метаболизма порфиринов (порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты) и приводят к клиническим проявлениям болезни.

Обычно острая перемежающаяся порфирия проявляется после достижения пубертатного возраста, чаще поражая молодых женщин; это связано с патогенетической ролью эстрогенов. В клинике заболевания доминирует поражение нервной системы. Избыток порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты в тканях вызывает сегментарную демиелинизацию нервных волокон с нарушением их проводимости и симптоматику тяжелого полиневрита. Наиболее характерным признаком острой порфирии выступают боли в животе, часто неопределенного характера и без точной локализации. Причиной болей считается нейрогенная дискинезия полых органов желудочно-кишечного тракта с чередованием участков спазма и пареза. Болевой синдром может сопровождаться лихорадкой и лейкоцитозом. Нередко больных подвергают операции, но так и не находят причину боли.

Помимо болей в животе, у пациентов могут наблюдаться явления периферической нейропатии (вялые параличи и парезы, ослабление или отсутствие сухожильных рефлексов, боли в конечностях, гипестезия и парестезия), поражение черепно-мозговых нервов (атрофия зрительного нерва, дисфагия, офтальмоплегия), центральной нервной системы (галлюцинации, делирий, кома, судороги) [1, 2]. Тяжелые неврологические расстройства часто становятся причиной смерти больного из-за паралича дыхательной мускулатуры, однако иногда неврологическая симптоматика обратима, и возможна ремиссия. Подобный характер течения заболевания и отражает термин «перемежающаяся».

Острая перемежающаяся порфирия является наиболее тяжелой и распространенной формой острых порфирий, поэтому ознакомление с ее клиническими особенностями представляется полезным для широкого круга специалистов.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ № 1

Больная К., 35 лет, ранее считавшая себя здоровой, в мае 2013 г. после пикника на свежем воздухе в солнечный день с употреблением алкоголя почувствовала боли в поясничной области и отметила повышение температуры до 38,5 °С. Первоначально к врачу не обращалась, но через неделю безуспешного самостоятельного лечения была госпитализирована в хирургическое отделение с подозрением на острый пиелонефрит. Вскоре пациентка отметила онемение конечностей, слабость в ногах, у нее появилось недержание мочи и кала. Неврологом было констатировано развитие вялого тетрапареза, дизартрии, двустороннего пареза лицевых нервов, бульбарного синдрома, нарушения тазовых функций. В связи с прогрессированием неврологической симптоматики пациентка была переведена в реанимационное отделение.

При осмотре состояние тяжелое. Больная в сознании, быстро истощается, эйфорична. Дыхание самостоятельное, частота дыхательных движений 20/мин, характер дыхания жесткий, хрипов нет, SaO2 99%. Тоны сердца ритмичные, чистые, 125/мин. Артериальное давление 125/80 мм рт.ст. Живот мягкий безболезненный при пальпации.

Неврологический статус: менингеальные симптомы и патологические стопные рефлексы не выявляются. Анизокории нет, корнеальные и зрачковые рефлексы живые, глоточный рефлекс снижен. Мышечный тонус конечностей несколько снижен. Активные движения конечностей сохранены. Болевая и проприоцептивная чувствительность снижены с уровня СVII до LII−LIII. Сухожильные рефлексы снижены.

При лабораторном исследовании выявлены легкая анемия (гемоглобин 109 г/л, эритроциты 3,32×1012/л) при сниженном уровне железа (9,9 мкмоль/л) и высоком уровне ферритина (326,3 нг/мл), лейкоцитоз 13,5×109/л. Концентрации мочевины и креатинина были нормальными. Изменений в анализах мочи не отмечено, что ставило под сомнение диагноз пиелонефрита.

Острое начало заболевания, сочетание абдоминального болевого синдрома с неврологической симптоматикой в виде сенсорно-моторной нейропатии дало основание заподозрить острую порфирию. Этот диагноз был подтвержден повышенным уровнем общих порфиринов в суточной моче – 0,37 мг/л (норма 0–0,15 мг/л), порфобилиногена в моче – 32,6 мг/л (0–2 мг/л), дельта-аминолевулиновой кислоты в моче – 10,7 мг/л (0,1–4,5 мг/л). Был установлен диагноз «острая порфирия тяжелого течения в остром периоде, осложненная сенсорно-моторной полинейропатией, тетраплегией, энцефалопатией, бульбарным и гиперкинетическим синдромами, легкой анемией».

С целью уменьшения выработки порфиринов больной было проведено лечение высокими дозами глюкозы внутривенно. Для элиминации порфириновых метаболитов выполнено 6 сеансов плазмафереза с общим объемом удаленной плазмы 9,5 л. В связи с нарастающим парезом дыхательной мускулатуры потребовался перевод больной на искусственную вентиляцию легких. В качестве средства патогенетической терапии использовался препарат Нормосанг (аргинат гема) в дозе 3 мг/ кг в сутки в вену. Каждый применяемый препарат сверялся со списком лекарственных средств, разрешенных к использованию при острых порфириях. Питание больной осуществлялось через назоэнтеральный зонд препаратом Нутризон стандарт.

Выполненное лечение привело к положительной динамике в виде увеличения объема движений мимических мышц и активности дыхательной мускулатуры, прекращения лихорадки. Дальнейшее ведение пациентки осуществлялось в отделении орфанных заболеваний Национального медицинского исследовательского центра гематологии (г. Москва), где был продолжен курс лечения аргинатом гема, начаты реабилитационные мероприятия, включавшие лечебную физкультуру и массаж. Тем не менее полного восстановления функциональных возможностей не произошло, пациентка не смогла вернуться к работе, нуждалась в постороннем уходе и была признана инвалидом I группы.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ № 2

Больная С., 37 лет, после возвращения с отдыха на юге в июле 2016 г. обратилась к участковому терапевту с жалобами на боли преимущественно в нижней части живота, тошноту, рвоту, жидкий стул. С подозрением на острый гастроэнтерит была первоначально госпитализирована в инфекционную больницу, а затем в связи нарастанием интенсивности болей в животе экстренно переведена в хирургический стационар. В процессе обследования последовательно исключались инфекционная, острая хирургическая и гинекологическая патология. Не имевшие существенных отклонений от нормы результаты инструментального (обзорная рентгенография, ультразвуковое исследование, фиброгастродуоденоскопия) и лабораторного обследования не могли объяснить причину упорного абдоминального болевого синдрома, требующего порою для купирования введения наркотических анальгетиков. Между тем желудочно-кишечная симптоматика дополнилась нестабильностью АД и гипертоническими кризами, а также появлением неврологической симптоматики в виде афазии, шаткости походки, эпизодов синкопе.

При осмотре неврологом были зафиксированы вялость, заторможенность, неуверенная пальце-носовая проба с двух сторон, покачивание в пробе Ремберга, легкие признаки тетрапареза, пареза лицевых нервов, снижение сухожильных рефлексов. Заподозренная острая порфирия была предварительно подтверждена, когда моча больной, помещенная на солнечный свет, изменила окраску с желтой на красно-коричневую, и окончательно верифицирована при получении результатов анализа мочи на порфирины. Уровень порфобилиногена в разовой моче составил 107,4 мг/л (референсные значения 0–2,3мг/л), дельта-аминолевулиновой кислоты в разовой моче – 36,6 мг/л (референсные значения 1,5–4,5 мг/л).

Был установлен диагноз «острая порфирия, первая атака, средней степени тяжести, осложненная сенсорно-моторной полинейропатией, тетраплегией».

Проведенное лечение включало введение избыточного количества углеводов (внутривенные инфузии 40% раствора глюкозы до 1 л/сут), применение аргината гема (Нормосанг), коррекцию неврологических нарушений, реабилитационные мероприятия и позволило добиться редукции болей в животе, стабилизации АД. Тем не менее в исходе заболевания сохранялся неврологический дефицит, больная была признана инвалидом II группы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Вариабельность клинической симптоматики порфирии и слабое знание врачами этой патологии приводит к запоздалой диагностике и, как следствие, неправильному лечению. От дебюта заболевания до верификации диагноза нередко проходит от нескольких месяцев до нескольких лет [1]. За это время у больных успевают сформироваться тяжелые осложнения или наступить летальный исход. При этом своевременная диагностика и адекватная терапия позволяют спасти подавляющее число пациентов.

Предположительный диагноз острой порфирии у пациентов с абдоминальным болевым синдромом и неврологической симптоматикой может быть установлен на основании появления окрашенной мочи – от слегка розоватой до красно-бурой (окрашивание становится еще более заметным при стоянии мочи на свету). Простым и доступным в любой муниципальной клинике исследованием служит качественный тест мочи с реактивом Эрлиха на избыток порфобилиногена. Для верификации диагноза используют определение в моче предшественников порфиринов – порфобилиногена, а также дельта-аминолевулиновой кислоты.

Современные направления терапии острой порфирии предусматривают возможность элиминация порфириновых метаболитов серией плазмаферезов, торможение синтеза порфиринов путем введения избыточного количества углеводов, подавление активности ферментов синтеза порфиринов посредством назначения аргината гема (Нормосанг) по механизму отрицательной обратной связи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Коварство порфирии заключается в том, что при отсутствии правильного диагноза или поздней диагностике развиваются угрожающие жизни и часто необратимые неврологические нарушения. При этом в широкой клинической практике возможности своевременного выявления заболевания довольно скромные. Например, до сих по не регламентирована и не является обязательной экспресс-диагностика порфирии с помощью несложного реактива Эрлиха. Исследование мочи на содержание дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена производится только в специализированных центрах, маршрутизация по уточнению диагноза для пациентов не всегда доступна. Стационары не заинтересованы в постановке диагноза острой порфирии, поскольку это ведет к существенному росту расходов на лечение [3]. Фактор времени, а именно скорость получения жизненно необходимого лекарственного препарата аргината гема, приобретает при лечении порфирии особую роль, но даже при своевременной диагностике и наличии необходимых финансовых средств не всегда есть возможность своевременного получения препарата в связи со сложностями конкурсных и контрактных процедур закупки [4].

Тем не менее при всех организационных и социальных сложностях для своевременной диагностики порфирии и определении правильной тактики ведения пациента первостепенное значение имеет осведомленность врачей об особенностях клиники и диагностических критериях этой редкой наследственной патологии.