Первично-множественные злокачественные опухоли (ПМЗО) – это одновременное или по­очередное образование очагов злокачественного роста, развивающихся независимо друг от друга. Частота ПМЗО составляет от 2 до 17% в структуре онкологических заболеваний [1]. Согласно данным литературы, при ПМЗО с первой опухолью в легком в 10,1% случаев у мужчин и в 17,2% у женщин вторая опухоль развивается в коже, и, напротив, при ПМЗО с первой опухолью в коже в 24% случаев у мужчин и в 17,6% у женщин вторая опухоль развивается в легком [2]. Таким образом, сочетание очагов злокачественного роста в легком и коже является одним из часто встречающихся сочетаний при ПМЗО.

К факторам риска ПМЗО относят увеличение средней продолжительности жизни как в целом, так и после успешного лечения онкологических заболеваний, возрастание интенсивности канцерогенных воздействий, урбанизация, накопление наследственной отягощенности, улучшение диагностики онкозаболеваний и состояние иммуносупрессии (в том числе ятрогенное) [3, 4].

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

К кардиологу обратился пациент А., 82 лет, с диагнозом «ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия напряжения III функционального класса (ФК III). Гипертоническая болезнь (ГБ), стадия III, риск 4 (очень высокий). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIa ФК II. Формирующий аортальный порок сердца (аортальная регургитация I степени). Атеросклероз сонных артерий (окклюзия левой внутренней сонной артерии, стеноз 50% правой внутренней сонной артерии). Сахарный диабет 2 типа (целевой уровень HbA1c 8–8,5%). Диабетические макро- и микроангиопатии. Ожирение 1 степени по абдоминальному типу, алиментарно-конституционального генеза. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ), хронический калькулезный холецистит, вне обострения. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, II стадия».

За помощью к специалисту пациент обратился в связи с тем, что три дня назад на фоне изменения режима приема антигипертензивных препаратов у него развился эпизод кратковременной потери сознания. Бригадой скорой помощи он был доставлен в сосудистое отделение стационара, где были исключены острая коронарная и неврологическая патология. В последующие дни чувствовал себя, как обычно.

На приеме у кардиолога при расспросе было установлено, что в дополнение к основным жалобам в течение полугода больного периодически беспокоит кашель с небольшим количеством светлой мокроты и кровохарканье в виде прожилок алой крови (примерно 1 раз в месяц, последний эпизод – одну неделю назад), по поводу которого он к врачам не обращался. Кроме того, при осмотре пациента были выявлены изменения кожных покровов в области верхней трети правой лопатки.

Из анамнеза было выяснено, что образование кожи в области верхней трети правой лопатки появилось около 2,5 лет назад в виде очага розового цвета диаметром 1 см. При посещении онколога в тот период в рамках ежегодных профилактических осмотров больному была рекомендована консультация дерматолога и повторный осмотр онколога через 1 год. В последующем обследование у дерматолога больной не проходил, повторных осмотров онколога не было. Пациент ежемесячно в течение последних 2 лет посещал врача-терапевта, в записях которого упоминаний об изменениях кожи не обнаружено, при этом отмечал постепенный рост образования кожи на протяжении всего этого времени. Наследственность больного по онкопатологии не отягощена, ежегодно он проходит профилактические осмотры, флюорографию и рентгенографическое исследование органов грудной клетки (ОГК). Последняя рентгенография ОГК проводилась полгода назад – очаговых образований в легких обнаружено не было.

При объективном обследовании состояние больного было удовлетворительное, индекс массы тела (ИМТ) 32,4 кг/м2. В области верхней трети правой лопатки имелось образование кожи 4×5 см, неправильной формы, с фестончатыми валикообразными краями, неравномерно окрашенное с включением пигментации от светло-коричневого до черно-синего цвета, с явлениями атрофии кожных покровов в центральной части (рис. 1). Лимфоузлы и щитовидная железа без особенностей. При перкуссии и аускультации легких локальных изменений не выявлено, наблюдались признаки умеренной эмфиземы. При исследовании сердца и сосудов обнаружено небольшое расширение левой границы, негрубый систолический шум над аортой. Артериальное давление (АД) составляло 135/85 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 64/мин. Патологических изменений со стороны органов брюшной полости выявлено не было.

Больному было рекомендовано проведение мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной полости и консультация онколога-дерматолога по поводу образования на коже.

Результаты МСКТ: воздушность легочной паренхимы правого легкого в области С2 и С6 снижена зоной неправильной формы с вовлечением в процесс междолевой плевры размерами 31×39×38 мм с нечеткими спикулообразными контурами неоднородной структуры за счет мелких полостей деструкции. Очаговых образований в левом легком не обнаружено (рис. 2).

Была проведена фибробронхоскопия: главный бронх не изменен, шпора правого верхнедолевого бронха широкая, инфильтрированная, суживает просвет самого бронха, инфильтрация распространяется на промежуточный бронх, циркулярно суживая его на 1/3 просвета, дистальные края инфильтрации на уровне правого верхнедолевого бронха. Заключение: злокачественное новообразование (ЗНО) правого легкого (перибронхиальное поражение).

Больному была выполнена биопсия образования. При исследовании биоптата обнаружены фрагменты стромы с наличием опухолевых клеток с атипией, лежащих мелкими группами или цепочками; при иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки интенсивно экспрессируют TTF1, napsin A, CK7, негативная реакция CK5/6, CK14, реакция с p63 расценена как фоновая неспецифическая. Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип опухолевых клеток соответствует аденокарциноме легкого. Морфологический материал биопсии опухоли легкого был направлен на исследование активирующих мутаций гена EGFR (19 и 21 экзоны), транслокаций ALK, ROS1, мутаций BRAF, экспрессии PDL 1 опухолевыми клетками.

Дополнительно были выполнены ультразвуковое исследование (УЗИ) мягких тканей шеи и УЗИ абдоминальное. По данным УЗИ метастазов обнаружено не было.

Параллельно с обследованием у торакального онколога больной прошел осмотр у онколога-дерматолога. При дерматоскопии образования кожи правой лопатки были определены гомогенные зоны красного и белого цвета, ветвящиеся сосуды, множественные сине-серые включения, что является характерным для базальноклеточного рака кожи (рис. 3). Проведенная биопсия образования кожи оказалась неинформативной. В представленном материале признаков опухолевого роста выявлено не было.

По результатам консилиума больному выставлен диагноз «ЗНО главных бронхов. Центральное ЗНО (аденокарцинома) правого легкого, St IIa, T 2b, N 0, M 0, клиническая группа II. Образование кожи правой лопатки. Базальноклеточный рак?»

Пациенту была назначена дистанционная лучевая терапия. После ее завершения и стихания постлучевых реакций кожи запланировано иссечение опухоли кожи в области верхней трети правой лопатки с последующим гистологическим исследованием и проведением дифференциального диагноза между базальноклеточным раком и меланомой кожи, учитывая неоднородную пигментацию опухолевого образования.

ОБСУЖДЕНИЕ

Опухоль кожи, обнаруженная у пациента, по своим размерам соответствует III стадии ЗНО кожи и относится к запущенным формам рака видимых локализаций. При осмотре кожных покровов ЗНО кожи легко визуализируются и в 80% случаев выявляются в I стадии, когда их размеры не превышают 2 см в диаметре. Согласно практическим рекомендациям Российского общества клинической онкологии и клиническим рекомендация Минздрава России, при выявлении на коже очага, подозрительного в отношении рака кожи, врачом общей практики или онкологом первичного звена проводится физикальный осмотр с тщательным исследованием кожных покровов, дерматоскопия, рентгенография или МСКТ ОГК, УЗИ периферических лимфоузлов и органов брюшной полости [5, 6].

Как правило, базальноклеточный рак имеет медленный рост и таких размеров, как в описываемом случае, достигает в течение 2–3 и более лет. Учитывая, что в соответствии с записями амбулаторной карты пациент 2 года назад проходил профилактический осмотр у онколога и ежемесячно посещал врача-терапевта в течение последних двух лет, а также принимая во внимание отсутствие отметок об изменениях кожи, можно предположить, что осмотр кожного покрова специалистами, по-видимому, не проводился, или имеющиеся изменения не были адекватно интерпретированы. Это исключило направление больного на комплексное обследование, раннюю диагностику ЗНО кожи и, как следствие, легкого на более ранней стадии.

Прогноз при любом ЗНО, как и при раке легкого, зависит от стадии заболевания. По данным American Cancer Society, пятилетняя выживаемость при немелкоклеточном раке легкого составляет 63% на ранних стадиях и всего 7% при запущенных формах [7]. Таким образом, своевременная диагностика новообразования кожи потенциально могла бы улучшить перспективы лечения рака легкого и прогноз больного.

ЗНО легкого IIa стадии относится к операбельным ситуациям. При невозможности хирургического лечения рекомендуется химиолучевая терапия, лучевая терапия или химиотерапия [5]. В описываемом случае, принимая во внимание анатомическое расположение опухоли, оперативное лечение должно было заключаться в пневмонэктомии. С учетом стадии заболевания, возраста, относительно благоприятного жизненного прогноза (более медленный рост новообразований в старческом возрасте), сопутствующей сердечно-сосудистой и эндокринной патологии онкологическим консилиумом в качестве основного метода лечения был рекомендован курс лучевой терапии.

ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ

При выявлении специфической мутации пациенту может быть назначена таргетная терапия. Согласно ряду исследований, таргентная терапия немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) показала большую эффективность по сравнению с химиотерапией. Химиотерапия, включавшая платиновые производные и доцетаксел или пеметрексед, позволяла достигнуть медианы времени до прогрессирования (ВДП) 4–6 мес и общей продолжительности жизни 8–10 мес [8]. Ингибиторы тирозинкиназы EGFR гефитиниб и эрлотиним улучшали результаты лечения, удлиняя медиану ВДП до 8–12 мес и общую продолжительности жизни до 24–30 мес [9]. Применение высокоселективного ингибитора тирозинкиназ ALK и RET алектиниба позволяло увеличить медиану ВДП до 34,8 мес у пациентов с НМРЛ и транслокацией ALK [10]. При лечении 53 больных с транслокацией ROS1 кризотинибом удавалось удлинить медиану ВДП до 19,3 мес [11].

Еще одно преимущество таргетной терапии – ее относительно неплохая переносимость, что важно с учетом возраста и сопутствующих заболеваний у пациента. Так, таргетная терапия пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR ингибитором тирозинкиназы EGFR осимертинибом была сопряжена с более низким риском развития нежелательных эффектов по сравнению с химиотерапией. Такие нежелательные явления, как диарея, сыпь, паронихии и сухость кожи, отмечались менее чем у трети пациентов, были клинически незначимыми, полностью обратимыми и не приводили к снижению дозы препарата [12]. Также удовлетворительной оказалась переносимость ингибитора тирозинкиназ ALK и ROS1 лорлатиниба при лечении НМРЛ. Побочные эффекты (повышение уровня общего холестерина, периферические отеки, прибавка в весе) были незначительными или умеренно выраженными и хорошо контролировались сопутствующей терапией и редукцией дозы препарата [13].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, особенностью представленного клинического наблюдения является факт поздней диагностики легко визуализируемой опухоли кожи и, как следствие этого, рака легкого. С одной стороны, этот случай демонстрирует необходимость целенаправленного исключения опухолей другой локализации при обнаружении онкологического процесса, а с другой – важность неформального отношения к онкопрофилактике и профилактическим медицинским осмотрам, а также необходимость соблюдения стандартных алгоритмов расспроса и физикального обследования больного врачами любых специальностей.