Из-за высокой заболеваемости и связанной с ним смертности цирроз печени (ЦП) остается актуальной проблемой во всем мире. Он является конечной стадией хронических заболеваний печени (ХЗП), при прогрессировании которых формируются необратимые нарушения структуры паренхимы, обусловленные фиброзом и образованием узлов регенерации, а также изменениями кровотока.

Распространенность ХЗП во всем мире составляет 4,5–9%, что приводит к развитию примерно 633 000 случаев ЦП в год, который и становится основной причиной смерти этих пациентов [1]. За последние 30 лет смертность от ЦП неуклонно увеличивается. Согласно литературным данным, с 1990 по 2015 г. число смертей от ЦП в мире почти удвоилось. Такая картина наблюдается в группах населения с высоким, средним и низким социально-экономическим статусом, а также в странах Восточной Европы [2]. Анализ смертности в разных странах мира, опубликованный в 2014 г., свидетельствует, что в России за период с 1980 по 2010 г. количество смертей от ЦП увеличилось с 17 308 до 34 770. Стандартизированный по возрасту коэффициент смертности (на 100 000 человек) для обоих полов составил 9,7 в 1990 г. и 18,6 – в 2010 г., процентное изменение составило +91,4% [3].

Причиной смертельных исходов при ЦП выступает декомпенсация заболевания в виде развития осложнений портальной гипертензии и нарушений функции печени, таких как асцит, варикозное расширение вен с кровотечением, печеночная энцефалопатия, желтуха. В зависимости от причины декомпенсации однолетняя летальность может достигать 80% [4].

На начальных стадиях болезни ЦП длительное время компенсируется. Большинство пациентов бессимптомны на этой стадии, и цирроз обычно обнаруживается случайно во время медицинских осмотров по другим причинам. Компенсированный ЦП протекает более доброкачественно. Пациенты часто имеют продолжительность жизни, аналогичную ожидаемой у здоровых взрослых [4]. Прогрессирование до декомпенсированной стадии происходит со скоростью 5–7% в год, и примерно в 50% случаев развивается асцит в течение 10 лет после постановки диагноза [5]. Диагностика компенсированного ЦП представляет определенные трудности, так как протекает бессимптомно без признаков портальной гипертензии и печеночной недостаточности.

Примером длительного необычного течения ЦП без классических проявлений портальной гипертензии может служить приводимый ниже клинический случай.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациент С., 59 лет, находился на обследовании и лечении в Краевой клинической больницы (ККБ) г. Читы в мае–июне 2018 г. Больной поступил с жалобами на выраженную одышку при незначительной физической нагрузке, небольшое увеличение живота, отеки нижних конечностей, слабость.

В анамнезе пациента длительное время (около 8 лет) беспокоила одышка. Нерегулярно лечился у пульмонолога по поводу бронхиальной астмы. При обследовании была исключена патология сердца. В 2016 г. впервые зарегистрирована тромбоцитопения (до 45×109/л). Больной обследовался в гематологическом отделении.

В анализах крови регистрировались следующие показатели: снижение уровня гемоглобина – до 61 г/л; лейкопения – 2,5×109/л; тромбоцитопения – 43×109/л; железо сыворотки – 4,4 ммоль/л; общая железосвязывающая способность – 2,63 мкмоль/л; проба Кумбса (прямая и непрямая) – отрицательная; аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 31 ед./л; аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 24 ед./л. Исследовались маркеры вирусных гепатитов, результат оказался отрицательным.

Эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта показало неизмененный пищевод и наличие эритематозной гастропатии.

При абдоминальном ультразвуковом исследовании (УЗИ) были выявлены умеренные диффузные изменения печени (правая доля 135 мм) и поджелудочной железы, увеличение размеров селезенки (площадь 68 см2), перегиб желчного пузыря.

В миелограмме обнаружен нормоклеточный, полиморфный костный мозг, резко суженный гранулоцитарный росток с задержкой созревания на стадии мегалоцитов, гиперплазированный эритроцитарный росток с элементами диспоэза (межклеточные мостики), нормобластический тип кроветворения, отсутствие отшнуровки тромбоцитов в мегакариоцитарном ростке.

В ходе полного инструментального обследования была исключена онкопатология. В итоге была диагностирована идиопатическая тромбоцитопения, железо- и В12-дефицитная анемия. Пациенту проводилось переливание эритроцитарной массы, введение цианокобаламина, прием препаратов железа, курсовое лечение небольшими дозами (60 мг) преднизолона. На фоне такого лечения отмечалось клиническое и гематологическое улучшение.

В феврале 2018 г. в связи с усилением одышки была проведена компьютерная томография органов грудной клетки, выявлен интерстициальный процесс в легких.

При эхокардиографии (ЭхоКГ) обнаружен перикардит. У пациента сохранялись тромбоцитопения, анемия легкой степени.

На основании этих данных было заподозрено системное заболевание соединительной ткани, проведено иммунологическое исследование. Титр антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) оказался 1:60 (норма), титр антинуклеарного фактора (АНФ) 1:320 (повышен). Антинуклеарные антитела на диффузные заболевания соединительной ткани (иммуноблот), антитела к нативной ДНК, компоненты комплемента не исследовались. В связи с наличием изменений в легких, сердце, системе крови и выявлением небольшого увеличения титра АНФ был диагностирован недифференцированный коллагеноз и начато лечение глюкокортикостероидами. На фоне терапии в течение двух месяцев сохранялась лейкопения (2,5–3,6×109/л), тромбоцитопения (74–88×109/л), анемия (гемоглобин 103–126 г/л), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) равнялась 11 мм/ч. Было впервые зарегистрировано увеличение АЛТ до 63 ед./л при нормальной АСТ (31 ед./л), общего билирубина – до 36,7 мкмоль/л, прямого – до 11,2 мкмоль/л. Состояние больного ухудшалось, нарастали явления выраженной дыхательной недостаточности, появились отеки, асцит, в связи с чем пациент был госпитализирован в отделение ревматологии ККБ г. Читы.

При поступлении состояние больного было тяжелым, он находился на кислородной поддержке. Наблюдалась бледность, отечность кожных покровов, мягкие отеки на нижних конечностях, геморрагии с явлениями некроза в области нахождения внутривенного катетера на левом лучевом сгибе. На коже лица в области лба имелись элементы депигментации, на правой кисти – кератомы кожи, сухие корочки. Дыхание было затрудненное, с вовлечением мышц брюшной стенки, при аускультации жесткое, в нижних отделах ослабленное, с рассеянными единичными сухими хрипами. Тоны сердца приглушенные, ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 90/мин, артериальное давление (АД) 110/70 мм рт.ст. Живот увеличен за счет асцита, безболезненный. Печень по Курлову 9×8×7 см, селезенка не пальпировалась.

В ходе обследования была выявлена тромбоцитопения (до 5×109/л), увеличение трансаминаз (АЛТ 129 ед./л, АСТ 69 ед./л), снижение белка до 44,6 г/л, диспротеинемия (альбумин – 39,94%, глобулины: альфа1 – 2,84%, альфа2 – 8,17%, бета – 11,73%, гамма – 37,32%), повышение Д-димера до 3364 нг мл (в динамике 4010 нг/мл).

При абдоминальном УЗИ были обнаружены диффузные изменения печени и поджелудочной железы, уменьшение размеров печени, асцит, спленомегалия (площадь 58 см2). При эндоскопическом исследовании пищевода и желудка констатированы эрозивно-геморрагические изменения слизистой оболочки, варикозных вен в пищеводе не было. Данные ЭхоКГ: атеросклеротическое уплотнение стенок аорты, створок аортального и митрального клапанов; умеренный очаговый кальциноз аортальных створок; незначительное ускорение кровотока в магистральных артериях; минимальное количество жидкости в полости перикарда. При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки выявлен участок пневмофиброза, сегментарная пневмония в нижней доле слева, установлен двусторонний гидроторакс. По данным МСКТ ангиопульмонографии тромбоэмболия легочной артерии не обнаружена.

При дуплексном сканировании сосудов выявлены признаки тромбоза воротной вены и окклюзивного тромбоза суральных вен правой нижней конечности. МСКТ органов брюшной полости визуализировала уменьшенную в размерах печень с однородной структурой, в воротной вене – тромб протяженностью 39 мм с гемодинамически значимым сужением просвета до 80%.

Были проведены дополнительные иммунологические исследования, получены отрицательные результаты на АНФ, антитела к кардиолипину, на наличие протеина S и С, антитела к тромбоцитам, к бета-2-гликопротеину Ig G+А+М, прямую и непрямую реакции Кумбса. Пациент был обследован для исключения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ): среди эритроцитов и лейкоцитов клон ПНГ выявлен не был. Выполнено молекулярно-генетическое исследование восьми полиморфных маркеров, ассоциированных с риском развития тромбофилии: обнаружены полиморфизмы гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGB3 (1565C), гена активатора плазминогена PAI-1 (5G/675/4G) и гена коагуляционного фактора I (G455A) (фибриноген). Однако мутаций гена протромбина G20210А, G1691A (Лейден) выявлено не было. Также были исследованы онкомаркеры (AFP 1,81 нг/мл, CEA2 3,25 нг/мл, СА19-9Ag 16,7 U/мл, ПСА), получены отрицательные результаты.

С учетом уменьшения размеров печени, спленомегалии, отечно-асцитического синдрома, признаков нарушения функции печени (гипопротеинемия до 45 г/л, гипоальбуминемия до 18,3 г/л, гипопротромбинемия до 23%, тромбоцитопения до 17×109/л) пациенту был выставлен диагноз декомпенсированный цирроз печени, класс С по Чайлд–Пью. Тромбоз воротной вены. Асцит. Спленомегалия. Вторичная тромбоцитопения потребления. Анемия хронических состояний.

Больному проводилось следующее лечение: трансфузии свежезамороженной плазмы и тромбоцитарного концентрата, альбумина, инфузионная терапия, снижение дозы метилпреднизолона, введение антикоагулянтов (эноксапарин 80 мг подкожно), ингибиторы протонной помпы, антигипертензивные препараты, антибиотики (цефтриаксон, метронидазол), диуретики (спиронолактон по 200 мг/ сут, торасемид по 10 мг/сут), фолиевая кислота по 2 мг/ сут, симптоматическая терапия.

Несмотря на проводимую терапию, у пациента наблюдалось прогрессирование печеночной недостаточности: общий билирубин повысился с 17 до 107,4 мкмоль/л, общий белок снизился с 62 до 49,2 г/л, протромбиновый индекс – с 75 до 23%, тромбоциты – с 73×109/л до 17×109/л в финале. Через 44 дня наступила смерть пациента. При патологоанатомическом исследовании был диагностирован мелкоузловой монолобулярный ЦП (масса печени 900 г при норме 1600 гр.); синдром портальной гипертензии: спленомегалия (масса селезенки 340 г при норме 90–120 г), асцит (700 мл); пристеночный очаговый тромбоз воротной вены; общая желтуха.

При гистологическом исследовании печени обнаружена резко измененная гистоархитектоника печени с нарушением структуры долек, формированием узлов-регенератов, разделенных между собой широкими прослойками соединительной ткани, портокавальные, портоцентральные септы, ложные дольки без центральной вены в середине. Выявлена зернистая дистрофия и диффузно-очаговая мелко-крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов.

КОММЕНТАРИИ: МНЕНИЕ ГЕМАТОЛОГА

Одним из симптомов, который сопровождал течение заболевания у пациента в рассмотренном клиническом случае, была тромбоцитопения. Выяснение причины этого гематологического отклонения стало одной из основных линий дифференциально-диагностического поиска.

Тромбоцитопения – состояние, характеризующееся снижением тромбоцитов менее 150×109/л. В физиологических условиях количество тромбоцитов, которые вырабатываются костным мозгом, значительно превышает минимальное число клеток, необходимое для осуществления адекватного гемостаза. Таким образом, снижение тромбоцитов до 50×109/л чаще всего не сопровождается развитием угрожающих кровотечений или геморрагического синдрома на коже и в ряде случаев выявляется случайно. Критическим для развития геморрагических осложнений считается уровень тромбоцитов 10–30×109/л, который значительно повышает риск спонтанных кровотечений, петехий и экхимозов [6, 7].

Ключевой момент в диагностике причины тромбоцитопении – выяснение основного механизма развития этого симптома. Для оптимизации дифференциальной диагностики все тромбоцитопении можно разделить на две группы: а) связанные со снижением выработки тромбоцитов; б) обусловленные повышенным разрушением тромбоцитов в циркуляции или клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Пациенту С., учитывая отсутствие явных вторичных признаков тромбоцитопении, изначально был выставлен диагноз первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП), который относится к диагнозам исключения. Это аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников – мегакариоцитов, что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз, характеризующийся изолированной тромбоцитопенией ниже 100×109/л с наличием/отсутствием геморрагического синдрома [8]. Терапия, назначенная больному, полностью соответствовала актуальным клиническим рекомендациям и на короткий период привела к хорошему клиническому и гематологическому эффекту. Однако, согласно исследованию Arnold D.M. et al., 15% пациентам с диагнозом ИТП в процессе ведения этот диагноз пересматривается, и в данной когорте больных обнаруживаются какие-либо вторичные причины данного осложнения [9]. Поэтому особенностью дифференциальной диагностики ИТП является обязательное повторное обследование в случае рецидива заболевания, при наличии резистентной формы тромбоцитопении, появлении поражения других ростков кроветворения и присоединении дополнительных новых симптомов, изменяющих направление поиска [10].

Принимая во внимание присоединение трехростковой цитопении, пожилой возраст больного, исключался миелодиспластический синдром, который представляет собой гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови, характеризующихся цитопенией, признаками дисмиелопоэза в миелограмме и высоким риском трансформации в острыe миелоидные лейкозы [11].

Поиск причины тромбоцитопении у пациента С. включал, помимо прочего, обследование на наличие редкого (орфанного) заболевания – ПНГ (ее можно отнести к приобретенной тромбофилии). Она обусловлена присутствием в организме патологического клона эритроцитов и лейкоцитов, на мембране которых отсутствуют специфические гликопротеиды – рецепторы к компонентам системы комплемента (СD55, CD59). В результате такого сбоя под влиянием провоцирующих факторов (инфекции, беременность, хирургические вмешательства, стресс) происходит безудержное воздействие мембраноатакующего комплекса системы комплемента на эритроциты и развитие внутрисосудистого гемолиза, который приводит к тромбированию сосудов микроциркуляторного русла, тромбозам крупных сосудов, полиорганной недостаточности и тромбоцитопении. Диагностическим критерием служит выявление клона ПНГ в кровотоке путем проточной цитометрии [12]. В случае с пациентом С. такое исследование проводилось, и результат не выявил наличие патологических клеток.

При заболеваниях печени тромбоцитопения выступает одной из часто встречающихся гематологических аномалий. В ряде случаев она вносит существенный вклад в прогноз. Тромбоциты содержат не только белки, необходимые для гемостаза, но и многие факторы роста, которые участвуют в регенерации тканей. К тромбоцитопении у пациентов с ХЗП и ЦП приводит снижение выработки тромбопоэтина и ускоренное разрушение тромбоцитов, вызванное гиперспленизмом. Известно, что тромбоциты благоприятно влияют на фиброз печени, инактивируя звездчатые клетки и снижая выработку коллагена за счет повышения уровня внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата. Репарация печеночной ткани ухудшается с прогрессированием тромбоцитопении [13]. В работе А.Ю. Максимовой с соавт. показано, что при ЦП количество тромбоцитов и их средний объем имеют тенденцию к снижению по мере прогрессирования заболевания. У пациентов с ЦП вирусной этиологии наблюдается более выраженная тромбоцитопения относительно холестатического и алкогольного цирроза [14]. Согласно данному исследованию, тромбоцитопения на ранней стадии ЦП имеет гипердеструктивный генез вследствие ускоренного разрушения кровяных пластинок в селезенке при гиперспленизме. В то же время по мере нарастания тяжести патологии она приобретает гипопродуктивный характер, который обусловлен снижением пролиферативной активности клеток мегакариоцитарного ростка в результате уменьшения синтеза тромбопоэтина, связанного с сокращением количества гепатоцитов при циррозе [15].

В финале болезни у пациента С. развился тромбоз воротной вены (ТВВ). Одной из причин этого состояния могла стать наследственная тромбофилия. В настоящее время данная патология включает следующие отклонения: дефицит антитромбина, протеина С, протеина S, гомозиготную мутацию факторов свертывания крови FV, FII, сочетанную гетерозиготную мутацию FV и FII. По данным литературы, дефицит антитромбина в 3,9% случаев осложняется ТВВ, недостаточность протеина С – в 5,6%, дефицит протеина S – в 2,6%, мутация фактор V Leiden – в 3–6% [16]. Полиморфизмы генов, обнаруженные у пациента С. (тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGB3 (1565C), гена активатора плазминогена PAI-1 (5G/675/4G) и гена коагуляционного фактора I (G455A) – фибриногена), встречаются в популяции в разных сочетаниях в более чем в 80% случаев и не являются самостоятельными факторами высокого риска развития тромбозов [17].

КОММЕНТАРИИ: МНЕНИЕ РЕВМАТОЛОГА

В случаях, когда в клинической практике мы сталкиваемся с симптомами одновременного поражения различных органов и систем, возникает желание объединить их в какую-то одну патологию. Часто проводится исключение заболеваний с системными поражениями (диффузных заболеваний соединительной ткани и системных васкулитов). Однако, хотя для каждой из этих групп заболеваний характерна клиническая картина и специфические серологические маркеры, на основе которых разработаны классификационные и диагностические критерии, у пациента не всегда имеется достаточный набор признаков, необходимых для постановки достоверного диагноза.

Подобная ситуация имела место и в случае с пациентом С., когда к одышке и тромбоцитопении (ведущим синдромам) присоединились признаки перикардита и интерстициальных изменений в легких. Этот симптомокомплекс уже не укладывался в диагноз ИТП, выставленный ранее, поэтому начался дифференциально-диагностический поиск причины указанных изменений. Принимая во внимание возникновение интерстициального процесса в легких, наличие в анамнезе выраженной одышки и диагностированной ранее бронхиальной астмы, возникло предположение о возможности наличия у больного системного АНЦА-васкулита (гранулематоза с полиангиитом, или гранулематоза Вегенера) либо эозинофильного гранулематозного полиангиита (синдрома Чарга–Стросса). Были исследованы АНЦА, и получен отрицательный результат, исключивший данную патологию.

Далее диагностический поиск был направлен в сторону диффузных заболеваний соединительной ткани, в связи с чем исследовался АНФ, который показал положительный результат 1:320, в два раза превышающий норму.

АНФ – один из основных скрининговых лабораторных тестов для диагностики системных болезней, однако его положительный результат не является абсолютным доказательством наличия аутоиммунного заболевания. У здоровых людей в 3–13% случаев титр АНФ повышен и достигает 1:320 [18].

Совокупность таких проявлений, как выраженная тромбоцитопения, лейкопения, анемия, умеренный перикардит и интерстициальный процесс в легких, сочетавшихся с положительным АНФ, позволили предположить системную красную волчанку (СКВ). Гематологические нарушения входят в число диагностических критериев СКВ, а также служат маркерами тяжести и прогностическими предикторами болезни. Аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения встречаются у 7–13 и 16–27% больных соответственно и в большинстве случаев относятся к тяжелым проявлениям заболевания [19, 20]. Выраженная тромбоцитопения считается одним из прогностически неблагоприятных факторов при СКВ. Вместе с тем преимущественное поражение легких встречается крайне редко. Тяжелое и клинически значимое поражение легких наблюдается лишь у 3–5% больных с СКВ [21]. Опираясь на диагностические критерии СКВ, у пациента имелись только три признака, один из которых иммунологический (положительный АНФ). Однако для установления диагноза необходимо не менее 4 критериев, включая иммунологический [18].

Диагностические трудности наиболее часто возникают на ранних стадиях диффузных заболеваний соединительной ткани, когда в клинической картине преобладают нетипичные или редко встречающиеся симптомы. Известно, что около 20% пациентов ревматологических центров не имеют конкретного диагноза, или же у них наблюдаются черты двух и более ревматических заболеваний, и они курируются с диагнозами «недифференцированное заболевание соединительной ткани» (НЗСТ), «перекрестный синдром» либо «смешанное заболевание соединительной ткани». Все три патологии трудны для выявления и лечения [22]. По мнению многих авторов, эти состояния являются самостоятельными нозологическими формами, и для диагностики/дифференциальной диагностики каждого из них разработаны соответствующие критерии, основанные на клинических и серологических особенностях [23].

Пациенту С. был выставлен диагноз НЗСТ, который может эволюционировать в какое-либо заболевание соединительной ткани у 20–40% больных, а в 50–60% случаев остается недифференцированным. Наличие соответствующих аутоантител является определяющим в диагностике [23]. Однако профили специфических антинуклеарных антител (АНА) определяются не только при ревматических заболеваниях, но могут присутствовать в сыворотках крови пациентов с заболеваниями печени, преимущественно аутоиммунной этиологии. По данным К.Л. Райхельсон с соавт., у 70–80% пациентов с аутоиммунным гепатитом (АИГ) изолированно присутствует АНФ в сочетании с антигладкомышечными антителами. При оценке титров АНФ наиболее высокие показатели отмечаются при перекрестном синдроме АИГ/первичный билиарный холангит (ПБХ): от 1:640 до 1:20480, в среднем 1:5120. Несколько меньшие титры регистрируются при изолированных АИГ и ПБХ: 1:160–1:5120 (в среднем 1:1280) и 1:320–1:20 480 (в среднем 1:2560) соответственно. АНФ обнаруживается и при вирусных гепатитах, но в этом случае титры не превышают 1:320 [24]. В литературе описано также выявление АНА у больных с алкогольной болезнью печени: по данным Lian M. et al. АНА обнаруживаются почти у 70% таких пациентов. Высокие титры аутоантител чаще ассоциируются с ЦП [25].

В нашем клиническом случае выявление положительного АНФ в сочетании с гематологическим синдромом (выраженной тромбоцитопенией, анемией, лейкопенией), одышкой, признаками перикардита и интерстициальных изменений в легких при отсутствии на тот момент явных клинических проявлений поражения печени привело к диагностике НЗСТ. Вместе с тем наличие АНФ могло быть одним из проявлений скрытого и в связи с этим поздно диагностированного ЦП.

КОММЕНТАРИЙ: МНЕНИЕ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГА

ЦП – необратимая стадия ХЗП: при его развитии изменяется гистоархитектоника органа и кровоток, что проявляется повышением давления в портальной системе. Высокое давление в воротной вене приводит к внепеченочному портосистемному шунтированию. Коллатеральное кровообращение является ответственным за многочисленные осложнения, в том числе варикозное расширения вен (ВРВ) пищевода, желудка, брюшной и пупочной вен, геморроидальных вен, кровотечений в результате разрыва этих вен, а также печеночной энцефалопатии.

ВРВ пищевода выступает классическим проявлением цирроза; обнаружение этого феномена при эндоскопическом исследовании, как правило, подтверждает диагноз ЦП. В случае с пациентом С. подобных изменений не было обнаружено. Однако при ЦП может формироваться и необычное коллатеральное кровообращение (НКК), которое облегчает движение крови, уменьшая давление в v. porto и значительно смягчая осложнения, вызванные портальной гипертензией. Так, в исследовании Wu Q. et al. НКК регистрировалось в 16,86% случаев ЦП, и наиболее частыми вариантами такого кровообращения оказались спленоренальные (в 50%) и желудочно-почечные венозные шунты (42,37%) [26].

Один из наиболее значимых признаков портальной гипертензии при ЦП – увеличение селезенки. Спленомегалия часто сочетается с гиперспленизмом, который считается основной причиной цитопении и тромбоцитопении у этих больных [27]. При отсутствии варикозных вен спленомегалию и гиперспленизм считают важными, хотя и не специфичными для прогрессирования признаками ЦП. Клинически спленомегалия ассоциируется с плохим прогнозом при ЦП [28]. Гиперспленизм часто развивается параллельно со спленомегалией. У пациентов с ЦП и портальной гипертензией частота гиперспленизма колеблется от 11 до 55%. Точные механизмы связи спленомегалии и гиперспленизма с ЦП остаются неясными, хотя в настоящее время считается, что изменения гемодинамики, повреждение тканей и высвобождение сигнальных молекул, вызванных воспалением, играют в этом процессе центральную роль [28].

Среди наиболее частых признаков гиперспленизма выделяется тромбоцитопения. В увеличенной селезенке депонируется до 50–90% от общей массы тромбоцитов, повышается количество клеток в сосудах портальной системы. Это ведет к уменьшению числа тромбоцитов в периферической крови. Характерной особенностью в данном случае является нормальное или даже увеличенное содержание мегакариоцитов в костном мозге [29]. Недавние исследования свидетельствуют, что гиперспленизму могут способствовать дисрегулированные реакции иммунных клеток. В частности, было показано повышение уровня CD4+ Т-клеточных иммунных реакций, а также активация селезеночных макрофагов, способствующая усилению фагоцитоза и секреции как провоспалительных, так и профиброгенных факторов, таких как интерлейкин-1β, интерферон-γ, туморнекротизирующий фактор-α и трансформирующий фактор роста β1 [30, 31]. Поскольку печень и селезенка тесно связаны через систему воротной вены, селезенка с большой вероятностью оказывает свое влияние на иммунное микроокружение печени путем миграции клеток или секреции селезеночных растворимых факторов через кровоток в воротной вене. Селезеночные Т-клетки могут мигрировать в печень, что способствует фиброгенезу [28]. При этом активность Т-супрессоров, подавляющих В-лимфоциты, снижается, что способствует увеличению выработки антител [32]. Спектр иммунологических нарушений, развивающихся у больных ЦП, называется цирроз-ассоциированной иммунной дисфункцией [33]. Эти механизмы играют определенную роль в формировании некрозов гепатоцитов, стимуляции звездчатых клеток и прогрессировании фиброза, а также в развитии системных проявлений в виде синовитов, артритов, васкулитов, нефрита, тиреоидита, лимфаденопатии. Системные проявления могут превалировать на ранних стадиях развития ЦП [34]. В случае с пациентом С. появление в крови повышенного титра АНФ, по всей видимости, было связано с иммунной дисфункцией печени.

Среди осложнений ЦП следует упомянуть гепатопульмональный синдром (ГПС), который характеризуется нарушением артериальной оксигенации, индуцированной внутрилегочной дилатацией сосудов. Его распространенность колеблется от 4 до 47% [35]. Наиболее частым симптомом при ГПС является прогрессирующая одышка, однако она не является специфичной. ГПС может протекать бессимптомно. Не было обнаружено корреляции между ГПС и спленомегалией, асцитом, отеками, желтухой, олигурией и коллатеральными венами [36]. При рентгенографическом исследовании грудной клетки иногда могут выявляться интерстициальные изменения в нижних долях легких, которые можно спутать с интерстициальными заболеваниями легких. Функциональные легочные пробы обычно демонстрируют хорошие спирометрические показатели и легочные объемы [37]. ГПС ассоциируют с более высоким риском смерти (отношение шансов (ОШ) 2,41; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,31– 4,41; р=0,005) [38].

Одной из ведущих жалоб у пациента С. была прогрессирующая одышка. Интерстициальный процесс в легких, диагностированный при компьютерной томографии, мог быть признаком ГПС. Однако отсутствие исследования газов артериальной крови и контрастной эхокардиографии не позволяет судить о наличии этого осложнения.

В финале болезни у пациента развилось еще одно осложнение – тромбоз воротной вены. ЦП в прошлом считался гипокоагуляционным состоянием. В последние годы было показано смещение равновесия в сторону повышенной свертываемости. До 28% всех случаев ТВВ связывают с ЦП. Наиболее часто это состояние развивается при декомпенсированном процессе. Частота ТВВ при компенсированном ЦП составляет менее 1%, при декомпенсированном – 7,4–16% [39]. Характерным является случайное обнаружение тромба во время проведения инструментальных исследований (УЗИ, КТ, МРТ) на фоне декомпенсации заболевания. В патогенезе развития ТВВ при ЦП играет роль повышение давления, уменьшение скорости кровотока и депонирование тромбоцитов в воротной вене. Возможны тромбофилические генетические дефекты (в гене протромбина G20210А), а также повышение синтеза прокоагулянтных (фактор VIII и Виллебранда) и снижение противокоагулянтных белков (протеина С и S) в печени [39, 40]. В качестве потенциального триггера свертывающей системы при ЦП рассматривают эндотоксемию, возникающую в результате транслокации бактерий из просвета кишечника в портальное кровообращение. Было показано, что липополисахарид кишечной микробиоты увеличивает эндотелиальное высвобождение фактора VIII [41].

Лечение ТВВ при ЦП – сложная задача. В настоящее время рекомендуется применять антикоагулянты, хотя ранее эти препараты считались противопоказанными. По данным Loffredo L. et al., полная реканализация ТВВ наблюдается у 53% пациентов, получающих антикоагулянты, и только у 33%, не использующих этот класс препаратов (ОШ 3,4; 95% ДИ: 1,5–7,4; р=0,002) [42]. При ТВВ на фоне ЦП прогноз становится крайне неблагоприятным, резко прогрессирует печеночная недостаточность. Смертность составляет 30–70% (ОШ 1,99). Показано, что ТВВ независимо связан с повышенным риском кровотечения из ВРВ, неудачей эндоскопической остановки кровотечения и повторными кровотечениями, что повышает 6-недельную смертность больше чем в 2 раза [40, 43].

У пациента С. ТВВ стал предиктором плохого прогноза. Начал повышаться общий билирубин, снижаться белок сыворотки, протромбиновый индекс, количество тромбоцитов, и от прогрессирующей печеночной недостаточности на фоне ЦП больной скончался.

Таким образом, заболевание у пациента С. протекало нетипично, без классических признаков портальной гипертензии, что затруднило раннюю диагностику ЦП. В финале болезни развилось редкое осложнение – ТВВ, который привел к резкой декомпенсации заболевания и смерти.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЦП возникает в результате многих причин и по-прежнему представляет собой серьезное бремя для здоровья с высокой смертностью. Легочные, гематологические, иммунологические проявления порой маскируют основное заболевание. Яркий пример такого течения – представленный клинический случай. Участие и взаимодействие врачей многих специальностей в ведении данного пациента позволило установить правильный диагноз. В настоящее время эффективные стратегии лечения ЦП все еще отсутствуют, частично из-за плохого понимания интимных механизмов развития как самого цирроза, так и его осложнений. Радикальным методом лечения служит трансплантация печени. Однако необходимы и другие эффективные варианты лечения, а для этого более глубокое понимание патогенеза ЦП.