Старение – это процесс изменения организма с течением времени, сопровождающийся структурной перестройкой и изменением функций всех органов и систем, который сопровождается повышением риска развития возраст-ассоциированных заболеваний и смертности от различных причин [1–4].

В настоящее время накапливается все больше и больше фактов в пользу того, что в основе процесса старения лежит комплекс патофизиологических процессов, центральным звеном которого является генерализованное, вялотекущее, прогрессирующее воспаление. Данный феномен получил название «инфламэйджинг» (от англ. inflammation – воспаление и aging – старение) [5–7]. Считается, что инфламэйджинг возникает вследствие хронического стресса, накопления клетками балластных молекул, секреции стареющими клетками провоспалительных цитокинов, активности персистирующей в организме и патогенной микробиоты, а также снижения эффективности функционирования иммунной системы, в первую очередь врожденного иммунитета [8–10].

Эти процессы сопровождаются гиперпродукцией активных форм кислорода (АФК) и свободных радикалов (супероксид аниона, гидроксильного радикала и др.), что на фоне дефицита или истощения антиоксидантной защиты способствует в конечном итоге развитию оксидативного стресса, повреждению клеток и их апоптозу [11–12]. Другим источником формирования свободных радикалов и АФК служат сами митохондрии, поскольку свободные радикалы образуются в процессе переноса электронов в дыхательной цепи [13].

Основными мишенями АФК и свободных радикалов выступают клеточные макромолекулы, такие как митохондриальная ДНК, липиды, являющиеся основой клеточных мембран, и белки, которые играют ключевую роль в обмене веществ [14]. Постмитотические клетки не могут полностью регенерировать указанные органеллы, что приводит к нарушению их функции, запуску процессов старения и развития возраст-ассоциированных заболеваний, таких как нейродегенеративные и сердечно-сосудистые заболевания, остеоартрит, сахарный диабет 2 типа, злокачественные новообразования, когнитивные нарушения и др. В конечном итоге это влечет за собой повышение риска смертности от различных причин [8, 13, 15, 16].

РОЛЬ АНТИОКСИДАНТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ ПРОЦЕССОВ СТАРЕНИЯ И КОРРЕКЦИИ ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННЫХ СОСТОЯНИЙ

По мнению De la Fuente M et al. [13], старение нельзя вылечить или устранить, но можно замедлить, например, за счет приема лекарственных средств (ЛС) – антиоксидантов, обладающих противовоспалительными свойствами. Их применение позволит снизить чрезмерную активность окислительного стресса и воспалительного процесса в организме, а значит, будет способствовать улучшению здоровья и увеличению продолжительности жизни [13].

В настоящее время ведется изучение ряда ЛС (например, блокаторов рецепторов к ангиотензину II, статинов, метформина, канакинумаба и некоторых других) на предмет их влияния на основные патогенетические звенья старения и развития возраст-ассоциированных заболеваний и состояний, что потенциально может способствовать замедлению или профилактике их развития (англ. anti-age medicine) [17].

Одним из таких ЛС является этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол®). Мексидол® – это препарат с мультимодальным механизмом действия, обладающий выраженными антиоксидантными, антигипоксантными и мембранотропными эффектами, способностью модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов, а также нормализовывать баланс нейромедиаторов [18–21]. Мексидол® способен ингибировать процессы перекисного окисления липидов и свободно-радикального окисления (оксидативный стресс) и восстанавливать активность антиоксидантных ферментов (в частности, супероксиддисмутазы) [18–21].

Так, по данным Ю.В. Абраменко [22], у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертензии (АГ) и атеросклероза при исследовании динамики ряда лабораторных показателей плазмы крови подтверждено, что назначение препарата Мексидол® способствует статистически значимому (р <0,05) уменьшению уровня малонового диальдегида, а также повышению концентрации супероксиддисмутазы и общей антиокислительной активности плазмы. На основании полученных данных был сделан вывод о положительном влиянии Мексидола® на интенсивность перекисного окисления липидов и эффективность функционирования антиоксидантной системы [22].

В другой работе, выполненной И.Н. Смирновой с соавт. [23], у пациентов (средний возраст 61,2±8,8 лет) с дисциркуляторной энцефалопатией I ст. или неврологической симптоматикой, обусловленной перенесенным ишемическим инсультом, проводилось изучение антиоксидантной активности Мексидола® с помощью хемилюминесцентного анализа. У больных, получавших этот препарат (суточная доза 300 мг, длительность курса 10 дней), произошло статистически значимое улучшение устойчивости липопротеинов к перекисному окислению за счет восстановления антиоксидантной защиты [23].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности применения препарата Мексидол® (суточная доза 300 мг, длительность курса 14 сут) у пациентов с ишемическим инсультом, начиная с первых 24 ч от развития заболевания [24], анализировали изменения антиоксидантной системы на фоне проводимого лечения. Оценивалась активность супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, определялась концентрация восстановленного глутатиона, вторичных продуктов перекисного окисления липидов, а также сукцинатдегидрогеназы, α-глицерофосфатдегидроге­назы митохондрий и щелочной фосфатазы. Выявлено, что прием Мексидола® способствовал статистически значимому (р <0,05) повышению сукцинатдегидрогеназы, снижению α-глицерофосфатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы. По мнению авторов, полученные данные свидетельствуют об активации сукцинат-оксидазного метаболического пути синтеза АТФ, при этом уменьшение активности α-глицерофосфатдегидрогеназы следует расценивать как признак снижения анаэробных и активации аэробных реакций синтеза энергии в клетке (антигипоксическое действие). Также в группе пациентов, получавших Мексидол®, авторами отмечено статистически значимое (р <0,05) увеличение активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы [24].

Мексидол® не только повышает антиоксидантную защиту клеток и обладает выраженным антигипоксическим действием, но также способен активировать сукцинатный рецептор SUCNR1 и тем самым инициировать синтез белков-маркеров биогенеза митохондрий: транскрипционного коактиватора PGC-1α, транскрипционных факторов (NRF1, TFAM), каталитических субъединиц дыхательных ферментов (NDUFV2, SDHA, COX2) и АТФ-синтазы (ATP5A) в коре головного мозга. Это было продемонстрировано в экспериментальном исследовании Ю.И. Кирова с соавт. [24] на самцах крыс молодого (3 мес; n=216) и зрелого (6, 9, 12 и 15 мес; n=168) возраста. По мнению авторов, полученные результаты подтверждают способность Мексидола® стимулировать образование новых митохондрий и вследствие этого оказывать геронтопротективное действие на нервную систему [25].

Геронтоинформационный анализ этилметилгидроксипиридина сукцината, выполненный О.А. Громовой с соавт. [26], показал, что применение Мексидола® может способствовать увеличению продолжительности жизни C. elegans, дрозофил и мышей [26], что позднее было подтверждено в экспериментальной работе Т.А. Ворониной с соавт. [27]. Учеными было установлено, что крысы линии Вистар, получавшие Мексидол®, лучше и быстрее обучались по сравнению с животными, не получавшими этот препарат (контрольная группа) [27]. Представляет интерес и тот факт, что в эксперименте была продемонстрирована способность Мексидола® увеличивать продолжительность жизни подопытных животных. Так, в группе Мексидола® возраста 20 мес достигли 80% из них, тогда как в группе контроля данный показатель был ниже – 75%. К возрасту 22 мес в живых остались 75% крыс линии Вистар, получавших Мексидол®, и 50% в контрольной группе. 26-месячного возраста достигли 50% крыс, которым вводился Мексидол®, и лишь 10% в группе контроля [27].

В исследовании А.Т. Абдрашитовой и соавт. [28] изучалась динамика показателей оксидативного стресса, про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10), индуктора апоптоза – белка р53, а также возможность снижения скорости старения путем комбинированного использования статинов и Мексидола® [28]. В группу наблюдения вошли 100 лиц мужского пола в возрасте 43,51±9,22 лет, которые имели различный стаж работы на вредном производстве (контакт с сероводородом). Пациенты были рандомизированы на 2 подгруппы: первую составили 70 человек в возрасте 44,73±5,12 лет со средним стажем работы 11,44±4,61 лет, вторую – 30 человек в возрасте 42,41±7,33 лет со средним стажем работы 8,52±5,11 лет. Пациенты первой группы получали розувастатин в дозе 5 мг/сут в течение 18 мес и курс Мексидола® (по 5 мл внутривенно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием в дозе 125 мг 3 раза/ сут в течение месяца дважды в год). Участники второй группы лекарственных средств не получали – им была рекомендована оптимизация образа жизни. В группу контроля вошли 30 лиц, не имеющих контакта с сероводородом. Всем пациентам проводилось исследование биологического возраста по методике Научного центра клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН с определением коэффициента скорости старения (КСС), а также измерение уровня цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10) в сыворотке крови. В итоге у лиц, получавших комбинированную терапию статином и препаратом Мексидол®, было выявлено статистически значимое (р <0,05) снижение КСС (с 1,07±0,01 до 1,04±0,01), концентрации белка р53, ИЛ-8, уменьшение перекисного окисления липидов и повышение антиоксидантной защиты. У пациентов, которым была рекомендована только оптимизация образа жизни, наблюдалось увеличение КСС (с 1,09±0,01 до 1,11±0,03), концентрации белка р53, ИЛ-8, нарастание степени выраженности оксидативного стресса (р >0,05) [28]. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что комбинированное применение статинов и Мексидола® может способствовать профилактике преждевременного старения у лиц, занятых на вредных для здоровья работах [28].

Мексидол® способен уменьшать выраженность системного воспаления, что проявляется снижением содержания маркеров воспаления в системном кровотоке. К примеру, применение этого препарата у пациентов, которым проводилось оперативное вмешательство по реваскуляризации миокарда (Мексидол® вводили в течение 5 дней до, во время и 5–7 дней после операции), способствовало уменьшению системной воспалительной реакции, о чем свидетельствовало выраженное снижение С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО- α), ИЛ-6 и ИЛ-8 [29]. Так, за 5 дней до операции уровень ИЛ-6 в группе Мексидола® был равен 3,72±1,43 пг/ мл, а в группе плацебо – 6,35±1,73 пг/мл; уровни ИЛ-8 в группах исследования составляли 4,95±2,0 и 3,17±1,10 пг/ мл, ФНО-α – 19,16±3,05 и 20,72±4,60 пг/мл, СРБ – 5,0±1,5 и 5,5±1,2 мг/л соответственно [29]. В день операции у пациентов, получавших Мексидол®, уровни изучаемых показателей были статистически значимо (р <0,05) ниже по сравнению как с предыдущим анализом (ИЛ-6 – 2,81±0,51 пг/ мл; ИЛ-8 – 2,35±1,27 пг/ мл; ФНО-α – 11,5±2,3 пг/ мл; СРБ – 6,1±0,4 мг/л), так и с группой плацебо (ИЛ-6 – 6,41±2,97 пг/ мл; ИЛ-8 – 1,23±0,47 пг/ мл; ФНО-α – 12,90±2,28 пг/ мл; СРБ – 5,5±0,4 мг/л) [29]. На 5–7-е сутки после операции наблюдалось снижение изучаемых показателей в обеих группах, но наиболее выражено в группе Мексидола®: ИЛ-6 – 14,8±2,9 пг/ мл; ИЛ-8 – 16,3±5,03 пг/ мл; ФНО-α – 17,27±3,52 пг/ мл; СРБ – 55,4±7,8 мг/л. Для сравнения: аналогичные показатели у пациентов, получавших плацебо: ИЛ-6 – 25,14±9,12 пг/ мл; ИЛ-8 – 67,81±5,37 пг/ мл; ФНО-α – 21,84±5,25 пг/ мл; СРБ – 72,6±11,4 мг/л [29].

В исследовании А.В. Щулькина с соавт. [30] анализировалось влияние Мексидола®, назначенного в дополнение к стандартной базовой терапии, на концентрацию N-концевого пропептида мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP), активность окислительного стресса, воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции у пациентов 65,5±11,8 лет с хронической ишемией головного мозга (ХИМ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II–III функционального класса (ФК). Было обнаружено, что на 7-е сутки лечения концентрация СРБ в сыворотке крови в группе пациентов, получавших Мексидол®, снижалась на 40,9% (p=0,057), а через 13 нед – на 74,7% (р=0,001) относительно исходного уровня. Аналогичные результаты наблюдались и для ФНО- α: этот показатель на 7-е сутки исследования статистически значимо (p=0,012) уменьшался на 93,5%, а через 13 нед – на 94,5% (p=0,017) относительно исходных значений. В группе базовой терапии как в отношении СРБ, так и ФНО-α статистически значимых изменений не наблюдалось [30]. Наряду с этим авторами было продемонстрировано, что введение Мексидола® в дополнение к базовой терапии способствовало снижению концентрации малонового диальдегида в плазме крови относительно исходных значений на 27,2% (p=0,02) на 7-е сутки и на 31,1% (p=0,023) – через 13 нед. При этом у лиц, не получавших Мексидол®, уровень малонового диальдегида не изменялся. Добавим также, что у пациентов, применявших Мексидол®, активность супероксиддисмутазы была выше на 23,3% (p=0,011) и 17,1% (р=0,057) на 7-е сутки и через 13 нед соответственно [30].

В том же исследовании у больных, получавших Мексидол® в составе комплексной терапии, содержание гомоцистеина нарастало в 11,2 раза меньше по сравнению с пациентами, его не получавшими (p=0,052) [30]. На основании полученных данных авторами был сделан вывод о положительном влиянии Мексидол® на активность воспалительной реакции, оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХИМ и ХСН II–III ФК [30].

В работе Г.И. Сидоренко с соавт. [31] также были продемонстрированы положительные эффекты применения Мексидола® у больных ХСН II–III ФК по NYHA, имеющих инфаркт миокарда в анамнезе. Пациенты, вошедшие в это исследовании (n=100) были разделены на 2 группы: группа контроля (n=48) получала базовую терапию ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и спиронолактоном, группа наблюдения (n=52) в дополнение к базовой терапии применяла Мексидол (125 мг 2 раза/ сут в течение 3 мес). Исследователи выявили положительную динамику маркеров воспаления (ФНО-α и СРБ) в обеих группах пациентов, однако в группе наблюдения она была выражена в большей степени. Так, в контрольной группе уровень ФНО-α снизился с 19,6±2,1 пг/мл исходно до 5,18±1,14 пг/ мл через 6 мес лечения, а СРБ (за аналогичный период) – с 2,18±0,16 до 1,06±0,14 г/л (p <0,01). В группе наблюдения исходная концентрация ФНО-α в сыворотке крови была 11,96±1,23 пг/ мл, а через 6 мес комбинированной терапии снизилась до 3,27±0,37 пг/ мл. Аналогичная картина наблюдалась и в отношении СРБ: 2,91±0,21 г/л исходно и 0,76±0,04 г/л через 6 мес (p <0,001). Также авторами было продемонстрировано снижение уровня перекисного окисления липидов под действием Мексидола®, что проявлялось уменьшением содержания малонового диальдегида с 4,42±0,19 нМ/мл исходно до 3,6±0,18 нМ/ мл спустя 12 мес в группе наблюдения. В контрольной группе концентрация малонового диальдегида за год почти не изменилась (4,52±0,13 нМ/ мл исходно и 4,3±0,2 нМ/мл спустя 12 мес). На фоне снижения перекисного окисления липидов в группе наблюдения отмечалось также нарастание уровня глутатионпероксидазы с 309,5±28,7 мкМ/мин на 1 г Hb исходно до 380,02±16 мкМ/мин на 1 г Hb спустя 12 мес, что свидетельствует о повышении уровня антиоксидантной защиты на фоне приема Мексидола®. На основании полученных результатов авторами был сделан вывод о том, что назначение Мексидола® в дополнение к базовой терапии у пациентов с ХСН способствует уменьшению выраженности окислительного стресса и системного воспаления на фоне активации защитных антиоксидантных механизмов [31].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, представленные в настоящем обзоре данные свидетельствуют об эффективности некоторых фармакологических интервенций, например, назначения препарата Мексидол®, направленных на снижение оксидативного стресса, повышение антиоксидантной защиты и уменьшение выраженности хронического вялотекущего воспаления. Они теоретически позволяют замедлить процессы старения организма и профилактировать развитие возраст-ассоциированных заболеваний и/или снизить темпы их прогрессирования. Для проверки данной гипотезы необходимо проведение специально спланированных клинических исследований.