Ревматические и мышечно-скелетные заболевания занимают одно из лидирующих мест в структуре общей заболеваемости и представлены прежде всего неспецифической болью в спине, остеоартритом, патологическими изменениями околосуставных мягких тканей (тендинитами, бурситами, теносиновитами, миалгиями разной локализации).

В соответствии с Международной классификацией болезней-10 (МКБ-10) остеоартрит (ОА), или остеоартроз, – наиболее распространенное хроническое заболевание суставов (мелких, средних, крупных). Согласно международным данным, в 2017 г. в мире от ОА страдали 303 млн человек [1]. Анализ заболеваемости взрослого населения России показал, что с диагнозом ОА в 2016 г. было зарегистрировано 4 285 464 человека, т.е. 3646,3 случая на 100 тыс. взрослого населения, при этом первичная заболеваемость составила 683,4 случая на 100 тыс. взрослого населения [2]. За период с 2000 по 2010 г. число больных ОА в России увеличилось в 2,5 раза [3].

ОА занимает одно из лидирующих мест среди медицинских причин снижения качества жизни и по количеству потерянных лет трудоспособной жизни (Years Lost due to Disability, YLD), уступая лишь болям в спине и шее. При этом большинство исследователей отмечает, что болезнь помолодела. Клинические и рентгенологические признаки ОА отмечаются в возрасте 30–40 лет и моложе.

Долгие годы в определении ОА делался акцент на то, что это «гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц» [4]. Более того, преобладало мнение о том, что это дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов с преимущественным поражением хряща. По мере изучения ОА и накопления данных было показано, что при этом заболевании происходит не только потеря хрящевой массы, но и нарушение ремоделирования субхондральной кости, формирование остеофитов, отек костного мозга, изменения капсулы сустава, связок и периартикулярных мышц [5]. Установлено, что в основе ОА преобладает клеточный стресс и деградация экстрацеллюлярного матрикса, инициирующие микро- и макроповреждения, активацию неадекватного восстановительного ответа, запус­кающие провоспалительные пути врожденного иммунитета. Болезнь начинается как молекулярное расстройство (нарушение метаболизма тканей сустава) с последующими анатомическими и/или физиологическими расстройствами (характеризуется деградацией хряща, нарушением ремоделирования кости, формированием остеофитов, воспалением сустава и снижением функции сустава) [6].

В связи с этим отдельное внимание стало уделяться изменениям в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости. Синовиальная жидкость функционирует как среда, через которую перемещаются питательные вещества и регуляторные цитокины, а также как лубрикант и амортизатор благодаря содержащимся в ней молекулам, снижающим трение и изнашивание суставных поверхностей. К таким молекулам относятся в первую очередь протеогликан 4 (PRG4), поверхностно-активные фосфолипиды и гиалуроновая кислота [7].

Гиалуроновая кислота (ГК) – высокомолекулярное вещество группы гликозаминогликанов, состоящее из повторяющихся фрагментов β-1,4-D-глюкуроновой кислоты и β-1,3-N-ацетилглюкозамина [8–10]. Она обладает такими важными физико-химическими свойствами, как вязкоэластичность и способность удерживать влагу. По мере прогрессирования ОА происходит снижение концентрации и деполимеризация ГК с образованием менее крупных молекул (2700–4500 кДа и коротких цепей (вызывающих увеличение количества провоспалительных цитокинов) весом 300 кДа и менее против изначально 6500–10 900 кДа); это неизбежно меняет свойства синовиальной жидкости, снижая ее защитную функцию по отношению к тканям сустава [11–13]. Установлено, что ГК способна влиять на интенсивность процессов ангиогенеза, причем эффект зависит от концентрации и молекулярной массы гиалуроната: высокая концентрация и молекулярная масса ингибируют формирование капиллярной сети, а низкомолекулярные соединения, напротив, способствуют неоангиогенезу. Высказываются предположения, что аваскулярность полости сустава обеспечивается в том числе именно противодействием ГК формированию сосудов [14, 15].

ГК может связываться с рецепторами CD44, что приводит к множеству разнообразных эффектов, таких как ингибирование экспрессии медиаторов воспаления интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и ИЛ-6, матриксных металлопротеиназ, а также к снижению синтеза простагландина Е2. Этим объясняется противовоспалительное и хондропротективное действие ГК, наблюдаемое in vitro. Кроме того, противовоспалительные и антикатаболические эффекты ГК могут быть опосредованы TLR-сигнальным путем: фрагменты ГК, большая концентрация которых наблюдается в суставах, пораженных ОА, способны передавать провоспалительные сигналы через TLR2 и TLR4 [16]. Накопившиеся данные свидетельствуют и о других биологических эффектах ГК, таких как снижение пролиферации синовиальных клеток, влияние на ноцицептивные процессы в тканях сустава, снижение подвижности лимфоцитов, увеличение жизнеспособности хондроцитов [11, 13, 17].

С учетом этих биологических и функциональных особенностей ГК закономерно, что в терапии ОА стала развиваться концепция вискосуплементации – введения экзогенной ГК в полость сустава. Было сделано предположение, что замещение патологически измененных молекул позволит улучшить реологические свойства синовиальной жидкости, стимулировать синтез эндогенной ГК и в итоге сохранить подвижность суставов, снизить интенсивность болевого синдрома [18]. Использование препаратов ГК представляется перспективным методом лечения ОА, что подтверждается рядом исследований [13, 14] и обозначено в клинических рекомендациях Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) как альтернативный метод лечения [19].

Отдельным предметом споров до настоящего времени остается интерпретация эффектов ГК и их зависимость от молекулярной массы вещества. Высказано мнение о том, что восстановление реологических свойств синовиальной жидкости, увеличение ее вязкоэластичности возможно прежде всего с помощью введения в сустав ГК со средней и высокой молекулярной массой – более 400 кДа [18, 20, 21]. В пользу такой гипотезы свидетельствует тот факт, что при ОА и ревматоидном артрите под действием провоспалительных факторов происходит деградация естественной высокомолекулярной ГК до низкомолекулярной (300 кДа и менее). Это и приводит к комплексу таких характерных симптомов, как воспаление, боль и снижение подвижности суставов [22]. Результаты метаанализа подтверждают более высокую эффективность высокомолекулярной ГК при ОА коленного сустава в сравнении с низкомолекулярной ГК [23].

Справедливости ради следует отметить, что все больше данных накапливается о биологических эффектах ГК со средним молекулярным весом. Эксперименты на крупных лабораторных животных демонстрируют превосходство ГК 500– 1000 кДа над ГК >2300 кДа в снижении воспаления синовиальной оболочки [24]. В культуре хондроцитов человека ГК с молекулярной массой 500–730 кДа снижает ИЛ-1-индуцируемый синтез NO и PGE2 в отличие от ГК 6000 кДа (p <0,05) [25]. Препараты с такой молекулярной массой показывают различия и в способности влиять на интенсивность катаболизма в пораженных суставах: так, среднемолекулярная ГК подавляет выработку фермента MMP-3, разрушающего экстрацеллюлярный матрикс, и стимулирует синтез TIMP-1 (ингибитора MMP) (p <0,001) [26]. Было показано, что такие проявления патологического процесса в суставе, как увеличение объема синовиальной жидкости, утолщение синовиальной оболочки и повышенная вакуолизация, под действием препаратов ГК со средним молекулярным весом (840 кДа) уменьшаются более эффективно, чем на фоне ГК с более высокой молекулярной массой (2300 кДа) (p <0,05) [27]. Высказывается предположение, что ГК с молекулярным весом 500–1900 кДа в большей степени обладает такими биологическими эффектами, как снижение воспаления, вискоиндукция, изменение соотношения про- и антикатаболических процессов, что опосредовано медиаторами воспаления и другими биологически активными веществами (в том числе за счет большей аффинности к соответствующим рецепторам и лигандам). Эффекты высокомолекулярной ГК в первую очередь направлены на восстановление механических свойств синовиальной жидкости, повышение упругости и амортизации хряща [24, 28–31].

Доказательства целесообразности и эффективности введения ГК в полость сустава были получены в целом ряде исследований. Так, Kusayama Y. et al. исследовали 73 пациента с ОА коленных суставов II и III стадий по Kellgren–Lawrence, сопровождавшимся гидрартрозом. Всем больным 1 раз в неделю в течение 5 нед вводили в полость сустава 2,5 мл 1% раствора ГК (молекулярная масса около 900 кДа). Авторы оценили изменения объема внутрисуставной жидкости, ее вязкость, а также концентрацию ГК, биомаркеров деструкции суставного хряща (хондроитин-6-сульфата и хондроитин-4-сульфата) и провоспалительного цитокина ИЛ-6. После пятой инъекции наблюдалось уменьшение объема внутрисуставной жидкости (p <0,001) и концентрации биомаркеров (p=0,001 для хондроитин-6-сульфата и хондроитин-4-сульфата, p=0,013 для интерлейкина-6), тогда как концентрация ГК и вязкость синовиальной жидкости увеличились (p <0,001). Положительная клиническая динамика проявлялась увеличением объема движений в коленном суставе (129 vs 140о; p <0,001) и показателя шкалы American Knee Society (AKS) (p <0,001) [32].

Эффективность ГК при ОА коленных суставов (I–III стадии по Kellgren–Lawrence) также была изучена Hermans J. et al., однако в их исследовании использовался препарат высокомолекулярной ГК (6000 кДа). Он вводился внутрисуставно 1 раз в неделю в течение 3 нед пациентам основной группы. Контрольная группа лечение ГК не получала. Спустя 52 нед после начала лечения в основной группе по сравнению с контрольной показатели по критериям OMERACT-OARSI были выше (p <0,05), кроме того, наблюдалось уменьшение интенсивности боли в покое (p=0,01), улучшение показателей шкалы KOOS (Knee injury and Osteoarthritis Outcome) (p=0,01) и общей оценки состояния здоровья пациентами (p <0,0001) [33].

Улучшение качества жизни пациентов с ОА коленного сустава при терапии препаратами ГК также было отмечено в отечественной работе Михайловой А.С. с соавт. Пациенты, включенные в исследование, получали внутрисуставно инъекции высокомолекулярной ГК, которая вводилась в двух режимах: 2 мл 1% ГК (1100–1400 кДа) 1 раз в неделю в течение 5 нед (препарат Ферматрон) и 1 мл 2% ГК (2100 кДа) 1 раз в неделю в течение 3 нед (препарат Синокром форте). При оценке эффективности лечения через 6 нед после его начала с помощью опросника SF-36 группа пациентов с гонартрозом II стадии по Kellgren–Lawrence продемонстрировала улучшение показателей шкал боли, ролевого физического функционирования и ролевого эмоционального функционирования (p <0,001) в обеих группах лечения [34].

Наиболее масштабное исследование применения ГК – AMELIA project – включало 306 пациентов с ОА коленного сустава II–III стадий по Kellgren–Lawrence, которые получали внутрисуставные инъекции 2,5 мл 1% ГК или 2,5 мл физиологического раствора (плацебо). Препарат вводился курсами 1 раз в неделю в течение 5 нед, всего было проведено 4 курса (повторные через 7, 14 и 27 нед после первого). Эффективность вмешательства оценивалась по шкале ответа на терапию OARSI. Через 40 мес после первой инъекции число пациентов, ответивших на лечение, было больше на 22% среди получавших ГК по сравнению с получавшими плацебо (p=0,004). Причем число таких пациентов («ответчиков» на терапию) в основной группе увеличивалось после каждого курса ГК, тогда как в контрольной группе оставалось практически неизменным [35].

Эффективность препаратов ГК изучалась и при заболеваниях суставов кисти. Так, Fuchs S. et al. сравнили эффективность ГК и глюкокортикоидов (ГКС) при ризартрозе (ОА большого пальца руки). Первой группе пациентов внутрисуставно 1 раз в неделю в течение 3 нед вводили 1 мл 1% ГК (1200 кДа), второй группе по аналогичной схеме вводили 10 мг триамцинолона ацетонида. Авторы пришли к выводу, что эффект ГК более долгосрочен и сопровождался большим улучшением функции сустава при оценке через 6 мес после окончания лечения (p <0,05) [36].

В другом исследовании сравнили эффективность ГК и бетаметазона при лечении пациентов с ризартрозом II–III степени по Kellgren–Lawrence. Одни пациенты получали внутрисуставные инъекции 5 мг ГК (500–1000 кДа), другие – комбинацию 1,5 мг бетаметазона ацетата и 1,5 мг бетаметазона динатрия фосфата по схеме 1 раз в неделю в течение 3 нед. Результат терапии препаратом ГК, так же как в предыдущем исследовании, показал более долгосрочный эффект, большее улучшение функции сустава, а также более значительное снижение боли у пациентов с тяжелыми симптомами ризартроза (p <0,05) [37].

Необходимо отметить, что положительное действие препаратов ГК наблюдается не только при ОА суставов кистей и коленных суставов, но и при других заболеваниях опорно-двигательного аппарата, например при болезни де Кервена (теносиновит, стенозирующий лигаментит, стенозирующий тендовагинит), проявляющейся резкой болью в области запястья при физической нагрузке. Так, Orlandi D. et al. показали, что сочетанное применение ГК и ГКС у таких больных обладает преимуществом перед изолированным применением стероидов. Под наблюдением были пациенты, которые получали 1 мл метилпреднизолона ацетата изолированно, либо в сочетании с физиологическим раствором 2 мл, либо в сочетании с 2 мл 0,8% низкомолекулярной ГК. Через 6 мес в группе ГК + ГКС отмечено более значительное уменьшение боли (оценка по визуально-аналоговой шкале) и изменений сухожилий сгибателей (retinaculum flexorum) (p <0,001). Следует подчеркнуть, что степень функциональных нарушений, которую оценивали с помощью опросника quickDASH, в группе терапии ГКС в сочетании с физиологическим раствором была в 2 раза выше, чем в группе ГК + ГКС [38].

Эффективность и безопасность применения препаратов ГК для внутрисуставных инъекций при ОА подтверждена многочисленными исследованиями, систематическими обзорами и метаанализами [7, 13, 16, 39–41]. Согласно мнению известных зарубежных и отечественных ученых, внутрисуставное введение препаратов ГК может и должно быть включено в официальные клинические рекомендации и широко использоваться при лечении ОА [16, 42–44].

Одним из препаратов ГК, показавших свою эффективность при ОА, является Ферматрон. Он представляет собой раствор 1% гиалуроната натрия со средним молекулярным весом, синтезированного бактерией Streptococcus equi и идентичного ГК, содержащейся в организме человека. Действующее вещество, находящееся в солевом растворе фосфатного буфера, помещено в стерильный шприц для однократной внутрисуставной инъекции. Особый интерес представляет возможность использования Ферматрона при параартикулярном введении с достижением эффекта, сопоставимого с внутрисуставным введением [45]. Оценка терапевтического действия препарата, его эффективности и безопасности проводилась не только зарубежными, но и отечественными учеными. Препарат внедрен в широкую клиническую практику. Лечение Ферматроном приводит к снижению интенсивности болевого синдрома, увеличению амплитуды движений в пораженном суставе, позволяет отдалить сроки радикальных вмешательств, таких как эндопротезирование сустава [34, 46–50]. Препарат обладает некоторыми преимуществами перед локальной стероидной терапией: применение ГК характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием свойственных для ГКС системных побочных эффектов, что особенно актуально для пожилых и коморбидных пациентов, страдающих ОА [36, 37, 40].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Высокая распространенность ОА, в том числе среди пациентов пожилого возраста, предполагает тщательный анализ всех факторов при выборе терапии. Комплексный подход, использование фармакологических и нефармакологических методов лечения обеспечивает получение значимых результатов, и прежде всего уменьшение боли, улучшение функции суставов, предупреждение инвалидизации. Расширение арсенала патогенетически обоснованных при ОА современных лекарственных средств позволяет улучшить прогноз заболевания, минимизировать использование нестероидных противовоспалительных препаратов и ГКС, снизить риск неблагоприятных эффектов.

По мере изучения ОА и накопления данных показано, что характерными признаками болезни являются не только потеря хрящевой массы, но и вовлечение в патологический процесс всех структур, образующих сустав. В связи с этим отдельное внимание стало уделяться изменениям в синовиальной мембране и синовиальной жидкости, через которую перемещаются питательные вещества и регуляторные цитокины. Синовиальная жидкость служит лубрикантом (облегчает трение), амортизирует и предупреждает изнашивание суставных поверхностей благодаря содержащимся в ней молекулам, в первую очередь ГК. На фоне течения ОА происходит снижение концентрации и деполимеризация ГК с образованием менее крупных молекул (2700–4500 кДа и коротких цепей (вызывающих увеличение количества провоспалительных цитокинов), весом 300 кДа и менее против изначально 6500–10 900 кДа), что неизбежно меняет свойства синовиальной жидкости, снижает ее защитную функцию по отношению к тканям сустава. Развитие концепции вискосуплементации – введения экзогенной ГК в полость сустава – патогенетически обосновано и клинически целесообразно. Замещение патологически измененных молекул препаратами ГК со средним и высоким молекулярным весом, например Ферматроном (или Ферматроном Плюс), позволяет улучшить реологические свойства синовиальной жидкости, стимулировать синтез эндогенной ГК, сохранить подвижность суставов, обеспечить механические эффекты, такие как упругость хряща, повышение амортизационных свойств сустава, снизить интенсивность болевого синдрома.

Несмотря на то что инъекции препаратов ГК не способны на данный момент полностью восстановить свойства синовиальной жидкости, их использование представляется перспективным методом лечения ОА, что подтверждается мнением ведущих ученых, целым рядом клинических исследований, метаанализами, доказательной базой эффективности и безопасности. Препараты ГК включены в российские и зарубежные клинические рекомендации для лечения ОА коленных, тазобедренных и мелких суставов кистей и стоп.