Особенности инфекционного процесса при Long-COVID-инфекции


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.1suppl.1-147

Лонг-ковид и постковидный синдром: определения

До настоящего времени мировое научное сообщество так и не выработало единых подходов к определению терминов «лонг-ковид» и «постковидный синдром», хотя эти понятия появились более года назад, спустя несколько месяцев после начала пандемии. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также пока находится на этапе представления протокола, который разработан для продвижения в вопросах, касающихся формулировки определения постковидного синдрома [1]. При этом поток пациентов, обращающихся с долговременными последствиями COVID-19 к разным специалистам, становится все больше, и российское медицинское сообщество нуждается хотя бы во временных, но четких определениях терминов, а также рекомендациях по ведению таких пациентов.

Согласно многим публикациям, под термином «лонг-ковид» принято понимать клинические проявления заболевания, длящиеся более 4, но менее 12 нед с начала болезни, а под термином «хронический ковид», или «постковидный синдром», – период, выходящий за рамки 12 нед с момента развития заболевания (рис.) [2–5].

08-1.jpg (209 KB)

Многие исследователи склонны считать, что положительный тест на COVID-19 (в качестве лабораторного подтверждения диагноза) не является обязательным условием для постановки «лонг-ковида» и постковидного синдрома, так как нередко встречаются ложноотрицательные результаты [6, 7].

Предполагается, что вирус, отвечающий за репликацию, исчезает максимум через месяц после возникновения симптомов, оставляя после себя долговременные последствия [2]. Тем не менее сейчас многие исследования сосредоточены на поиске резервуаров вируса, в которых он предположительно может сохраняться в течение длительного времени. Это не означает, что вирус в резервуаре обязательно способен к репликации, но длительное сохранение мРНК или ее фрагментов в клетках организма человека может способствовать развитию хронического воспалительного процесса и дисрегуляции иммунной системы. В частности, даже через несколько месяцев после заражения в биоптатах кишечника людей, перенесших COVID-19, обнаружена мРНК вируса SARS-CoV-2, а также вирусный белок, на который может реагировать иммунная система [8].

Тем не менее в настоящее время для больных с лонг-ковидом и постковидным синдромом использование противовирусных препаратов не рекомендовано. Несколько особняком стоят лишь пациенты, у которых на протяжении нескольких месяцев сохраняется положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2 в назофарингеальных мазках. Как правило, это пациенты с онкологической патологией, заболеваниями системы крови, ВИЧ-инфекцией [9]. У данной группы пациентов может быть эффективным использование иммунотерапии для достижения клиренса вируса [10], хотя применение противовирусных средств у них также не приносит ожидаемого эффекта [11].

Патофизиологические процессы, лежащие в основе лонг-ковида и постковидного синдрома

Выделяют несколько механизмов, оказывающих влияние на развитие лонг-ковида и постковидного синдрома: иммунная дисрегуляция и аутоиммунные механизмы, синдром системного воспалительного ответа, нарушение гемостаза и васкулопатия; прямое цитотоксическое действие вируса на клетки и длительная вирусная персистенция; вегетативная, нервная, эндокринная и метаболическая дисфункция; дисбаланс в функционировании пептидов, образующихся в результате действия АПФ1- и АПФ2-рецепторов, а также последствия состояния пациента, находившегося в критическом состоянии.

Совокупное и в разной степени выраженное влияние этих механизмов и приводит к разнообразным клиническим проявлениям, отмечающимся у пациентов после перенесенного COVID-19.

• Патофизиология синдрома, связанного с последствиями состояния пациента, нуждавшегося в интенсивной терапии, является многофакторной и включает повреждение сосудов микроциркуляторного русла, метаболические изменения, связанные с критическим состоянием и неподвижностью [12]. Кроме этого, выжившие после COVID-19 пациенты могут подвергаться повышенному риску вторичных инфекций, вызванных бактериальными, грибковыми (аспергиллез легких) или другими патогенами [13].

• Повреждение респираторного тракта обусловлено вирусозависимыми (включая поражение вирусом SARS-CoV-2 клеток альвеолярного эпителия и эндотелиальных клеток) и вирусонезависимыми механизмами (такими как иммунологическое повреждение, в том числе периваскулярное воспаление), которые совместно способствуют разрушению эндотелиально-эпителиального барьера и экстравазации богатого белками экссудата в альвеолярное пространство [14].

Диффузное повреждение альвеол с последующей организацией и очаговым фибропролиферативным диффузным поражением ткани легких наблюдается в поздние сроки COVID-19 [15]. Нередко отмечаются очаги пролиферации миофибробластов и фиброзно-кистозного перерождения легких. Этот процесс может быть спровоцирован провоспалительными цитокинами (интерлейкином-6 и трансформирующим фактором роста-β) [16] и в дальнейшем предрасполагать к бактериальной колонизации и последующей вторичной инфекции [17]. Свой вклад в поражение легких при лонг-ковиде и постковидном синдроме вносят также последствия микро- и макротромбоза легочных сосудов, эндотелиальная дисфункция и тромботическая микроангиопатия, наблюдающиеся у 20–30% пациентов с COVID-19 на фоне гипоксии, гипервоспаления и гиперкоагуляции, активации комплемента, тромбоцитов, взаимодействия тромбоцитов с лейкоцитами, высвобождения провоспалительных цитокинов [18, 19]. Риск тромботических осложнений в период лонг-ковида и постковидного синдрома, вероятно, обусловлен продолжительностью и тяжестью гипервоспалительного состояния [2].

• К механизмам, определяющим сердечно-сосудистые осложнения при лонг-ковиде и постковидном синдроме, относят прямое воздействие вируса на клетки, снижение уровня активных АПФ2-рецепторов, воспаление и иммунологический ответ, влияющий на структурную целостность миокарда, перикарда и проводящей системы сердца, гибель кардиомиоцитов и фиброзно-жировые замещение десмосомных белков, играющих важную роль в межклеточном сцеплении [20].

Выздоровевшие пациенты могут испытывать устойчиво повышенную потребность в препаратах, улучшающих метаболизм миокарда. Это может быть связано со снижением сердечного резерва, применением кортикостероидов и нарушением регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Фиброз или рубцевание миокарда и возникающая в результате этого кардиомиопатия могут привести к суправентрикулярной тахиаритмии [21].

COVID-19 может также способствовать развитию аритмии из-за повышенного катехоламинергического состояния, связанного с провоспалительными цитокинами – интерлейкином-6 (ИЛ-6), ИЛ-1 и фактором некроза опухоли-альфа (ФНО-α), которые способны продлевать потенциалы действия желудочков путем модуляции экспрессии ионных каналов кардиомиоцитов [22]. Кроме этого, любая вирусная инфекция сама по себе приводит к синдрому постуральной ортостатической тахикардии и синусовой тахикардии в результате адренергической модуляции [23].

• Механизмы, способствующие развитию патологии нервной системы при COVID-19, могут быть также объяснены непосредственным воздействием вируса и нейровоспалением, тяжелым системным воспалением, микрососудистым тромбозом и нейродегенерацией [24–26]. Пока нет убедительных доказательств инфицирования нейронов SARS-CoV-2, однако этот вирус может вызывать изменения в паренхиме головного мозга и сосудах, по-видимому, воздействуя через ГЭБ и вызывая воспаление в нейронах, васкуляризирующихся сосудами головного мозга [27, 28].

Помимо этого, уровни иммунной активации напрямую коррелируют с когнитивно-поведенческими изменениями. Хроническое вялотекущее воспаление головного мозга, наряду со сниженной способностью реагировать на новые антигены и накоплением Т-клеток памяти (признаки иммуносенсибилизации при старении и повреждении тканей), может играть роль в развитии стойких симптомов COVID-19 [29]. Другие предполагаемые механизмы включают дисфункциональный лимфодренаж из периваскулярного пространства, а также проникновение вирусов во внеклеточные пространства обонятельного эпителия, их пассивную диффузию и аксональный транспорт через обонятельный тракт [30, 31].

Биомаркеры повреждения головного мозга, такие как повышенные уровни легкой цепи нейрофиламентов в периферической крови, были обнаружены у пациентов с COVID-19 с более тяжелой и длительной инфекцией [32, 33], что предполагает возможность хронического повреждения нейронов.

Постковидный «мозговой туман» у тяжелобольных пациентов с COVID-19 может быть связан с декондиционированием или посттравматическим стрессовым расстройством [34]. Однако сообщения о «мозговом тумане» после легкой формы болезни предполагают, что дисфункция вегетативной нервной системы также может влиять на его развитие [35, 36]. Отметим, что долгосрочные когнитивные нарушения после перенесенного критического состояния встречаются у 20–40% пациентов [37].

• Эндокринные проявления после перенесенного COVID-19 могут быть последствиями прямого повреждения вирусом SARS-CoV-2, дисрегуляции иммунной системы и воспаления, ятрогенных осложнений. Ранее существовавший диабет может впервые манифестировать в острой фазе COVID-19 и, как правило, лечится безинсулиновыми препаратами даже при изначальном развитии диабетического кетоацидоза. Нет конкретных доказательств длительного повреждения β-клеток поджелудочной железы при COVID-19 [38].

Есть данные, что экспрессия АПФ2 и трансмембранной сериновой протеазы (TMPRSS2), участвующей в проникновении SARS-CoV-2 в β-клетки, и первичный дефицит инсулина, наряду с резистентностью к инсулину, вероятно, опосредованы такими факторами, как воспаление или реакция на инфекционный стресс [38]. До сих пор не найдено подтверждений того, что диабет, связанный с новой коронавирусной инфекцией, может регрессировать после острого COVID-19, а также того, что его течение при лонг-ковиде и постковидном синдроме чем-то отличается от течения диабета у больных, не болевших COVID-19.

COVID-19 также повышает риски деминерализации костей, связанные с системным воспалением, иммобилизацией, воздействием кортикостероидов, дефицитом витамина D и прекращением приема антирезорбтивных или анаболических средств при остеопорозе в острый период болезни [39].

• Патология почек. SARS-CoV-2 был выделен из почечной ткани [40], и острый некроз канальцев является основной находкой, отмеченной при биопсиях почки [41]. COVID-19-ассоциированная нефропатия характеризуется коллапсирующим вариантом очагового сегментарного гломерулосклероза с инволюцией клубочкового аппарата в дополнение к острому повреждению канальцев и, как полагают, развивается в ответ на активацию интерферона и хемокинов [42]. Ассоциация с аллелями риска APOL1 предполагает, что SARS-CoV-2 действует как триггер у предрасположенных к этой патологии пациентов [2]. Тромбы в сосудах микроциркуляторного русла почек также могут потенциально способствовать их повреждению [43].

• Патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). COVID-19 обладает потенциалом для воздействия на микробиом кишечника, включая обогащение условно-патогенными микроорганизмами и истощение полезных комменсалов [44, 45]. Способность микробиоты кишечника изменять течение респираторных инфекций (ось «кишечник–легкие») была признана ранее при гриппе и других респираторных инфекциях [46]. В настоящее время проводятся исследования по оценке долгосрочных последствий COVID-19 для ЖКТ, включая синдром раздраженного кишечника и диспепсию [2].

• Мультисистемный воспалительный синдром. Заболеваемость COVID-19 в эпицентрах весной 2020 г. и обнаружение после весеннего пика с интервалом примерно через месяц проявлений мультисистемного воспалительного синдрома у пациентов с уже отрицательным результатом ПЦР, но положительными тестами на антитела позволяют предполагать, что этот синдром – результат искаженной реакции приобретенного иммунитета, а не острой вирусной инфекции [47]. Понимание патофизиологии мультисистемного воспалительного синдрома может быть частично получено исходя из патогенеза болезни Кавасаки и синдрома токсического шока; она объясняется возможными механизмами повреждения, обусловленными иммунными комплексами, активацией комплемента, образованием аутоантител и массивным высвобождением цитокинов, связанных со стимуляцией суперантигенами Т-клеток [48, 49].

Таким образом, патологическое воздействие SARS-CoV-2 на организм человека многогранно и отражается на его функционировании даже после перенесенного острого COVID-19. У одних пациентов проявления лонг-ковида и постковидного синдрома практически не выражены, у других, даже перенесших инфекцию в легкой форме, отмечаются долговременные последствия, влияющие на трудоспособность и качество жизни. Подход к лечению лонг-ковида и постковидного синдрома должен включать комплексные методы воздействия на организм, ориентированные на снижение выраженности или устранение органной дисфункции, и реабилитационные мероприятия, основанные на понимании патофизиологии этих состояний.


Литература



  1. Diaz J.V., Soriano J.B. A Delphi consensus to advance on a clinical case definition for post COVID-19 condition: A WHO protocol. Research Square. 2021. https://dx.doi.org/10.21203/rs.3.pex-1480/v1.

  2. Nalbandian A., Sehgal K., Gupta A. et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021; 27(4): 601–15. https://dx.doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z.

  3. Kabi A., Mohanty A., Mohanty A.P. et al. Post COVID-19 syndrome: A literature review. J Adv Med Med Res. 2020; 32(24): 289–95. https://dx.doi.org/10.9734/jammr/2020/v32i2430781.

  4. Perrin R., Riste L., Hann M. et al. Into the looking glass: Post-viral syndrome post COVID-19. Med Hypotheses. 2020; 144: 110055. https://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110055.

  5. Centers for Disease Control and Prevention. Post-COVID conditions. Updated Sept. 16, 2021. URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/long-term-effects.html#print (date of access – 10.01.2022).

  6. Mohanty A., Kabi A., Mohanty A.P. et al. Laboratory diagnosis of COVID-19 infection: Issues and challenges: An Indian perspective. J Adv Med Med Res. 2020; 32(14): 10–17. https://dx.doi.org/10.9734/jammr/2020/v32i1430559.

  7. Mohanty A, Kabi A, Kumar S. et al. Role of rapid antigen test in the diagnosis of COVID-19 in India. J Adv Med Med Res. 2020; 32(18): 77–80. https://dx.doi.org/10.9734/jammr/2020/v32i1830657.

  8. Marx V. Scientists set out to connect the dots on long COVID. Nature Methods. 2021; 18(5): 449–53. https://dx.doi.org/10.1038/s41592-021-01145-z.

  9. Avanzato V.A., Matson M.J., Seifert S.N. et al. Case study: Prolonged infectious SARS-CoV-2 shedding from an asymptomatic immunocompromised cancer patient. Cell. 2020; 183(7): 1901–12. e9. https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.049.

  10. Moore J.L., Ganapathiraju P.V., Kurtz C.P., Wainscoat B. A 63-year-old woman with a history of non-Hodgkin lymphoma with persistent SARS-CoV-2 infection who was seronegative and treated with convalescent plasma. Am J Case Rep. 2020; 21: e927812. https://dx.doi.org/10.12659/AJCR.927812.

  11. Camprubi D., Gaya A., Marcos M.A. et al. Persistent replication of SARS-CoV-2 in a severely immunocompromised patient treated with several courses of remdesivir. Int J Infect Dis. 2021; 104: 379–81. https://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2020.12.050.

  12. Inoue S., Hatakeyama J., Kondo Y. et al. Post-intensive care syndrome: its pathophysiology, prevention, and future directions. Acute Med Surg. 2019; 6(3): 233–46. https://dx.doi.org/10.1002/ams2.415.

  13. Lescure F.X., Bouadma L., Nguyen D. et al. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: A case series. Lancet Infect Dis. 2020; 20(6): 697–706. https://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30200-0.

  14. Huppert L.A., Matthay M.A., Ware L.B. Pathogenesis of acute respiratory distress syndrome. Semin Respir Crit Care Med. 2019; 40(1): 31–39. https://dx.doi.org/10.1055/s-0039-1683996.

  15. Datta S.D., Talwar A., Lee J.T. A proposed framework and timeline of the spectrum of disease due to SARS-CoV-2 infection: illness beyond acute infection and public health implications. JAMA. 2020; 324(22): 2251–52. https://dx.doi.org/10.1001/jama.2020.22717.

  16. McElvaney O.J., McEvoy N.L., McElvaney O.F. et al. Characterization of the inflammatory response to severe COVID-19 illness. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 202(6): 812–21. https://dx.doi.org/10.1164/rccm.202005-1583OC.

  17. Hendaus M.A., Jomha F.A. COVID-19 induced superimposed bacterial infection. J Biomol Struct Dyn. 2021; 39(11): 4185–91. https://dx.doi.org/10.1080/07391102.2020.1772110.

  18. Ramlall V., Thangaraj P.M., Meydan C. et al. Immune complement and coagulation dysfunction in adverse outcomes of SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2020; 26(10): 1609–15. https://dx.doi.org/10.1038/s41591-020-1021-2.

  19. Skendros P., Mitsios A., Chrysanthopoulou A. et al. Complement and tissue factor-enriched neutrophil extracellular traps are key drivers in COVID-19 immunothrombosis. J Clin Invest. 2020; 130(11): 6151–57. https://dx.doi.org/10.1172/JCI141374.

  20. Siripanthong B., Nazarian S., Muser D. et al. Recognizing COVID-19-related myocarditis: the possible pathophysiology and proposed guideline for diagnosis and management. Heart Rhythm. 2020; 17(9): 1463–71. https://dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.05.001.

  21. Liu P.P., Blet A., Smyth D., Li H. The science underlying COVID-19: Implications for the cardiovascular system. Circulation. 2020; 142(1): 68–78. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047549.

  22. Lazzerini P.E., Laghi-Pasini F., Boutjdir M., Capecchi P.L. Cardioimmunology of arrhythmias: The role of autoimmune and inflammatory cardiac channelopathies. Nat Rev Immunol. 2019; 19(1): 63–64. https://dx.doi.org/10.1038/s41577-018-0098-z.

  23. Agarwal A.K., Garg R., Ritch A., Sarkar P. Postural orthostatic tachycardia syndrome. Postgrad Med J. 2007; 83(981): 478–80. https://dx.doi.org/10.1136/pgmj.2006.055046.

  24. Heneka M.T., Golenbock D., Latz E. et al. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimers Res Ther. 2020; 12(1): 69. https://dx.doi.org/10.1186/s13195-020-00640-3.

  25. Muccioli L., Pensato U., Cani I. et al. COVID-19-associated encephalopathy and cytokine-mediated neuroinflammation. Ann Neurol. 2020; 88(4): 860–61. https://dx.doi.org/10.1002/ana.25855.

  26. South K., McCulloch L., McColl B.W. et al. Preceding infection and risk of stroke: an old concept revived by the COVID-19 pandemic. Int J Stroke. 2020; 15(7): 722–32. https://dx.doi.org/10.1177/1747493020943815.

  27. Romero-Sanchez C.M., Diaz-Maroto I, Fernandez-Diaz E. et al. Neurologic manifestations in hospitalized patients with COVID-19: the ALBACOVID registry. Neurology. 2020; 95(8): e1060–e1070. https://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000009937.

  28. Reichard R.R., Kashani K.B., Boire N.A. et al. Neuropathology of COVID-19: a spectrum of vascular and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like pathology. Acta Neuropathol. 2020; 140(1): 1–6. https://dx.doi.org/10.1007/s00401-020-02166-2.

  29. Bortolato B., Carvalho A.F., Soczynska J.K. et al. The involvement of TNF-α in cognitive dysfunction associated with major depressive disorder: an opportunity for domain specific treatments. Curr Neuropharmacol. 2015; 13(5): 558–76. https://dx.doi.org/10.2174/1570159x13666150630171433.

  30. Perrin R., Riste L., Hann M. et al. Into the looking glass: Post-viral syndrome post COVID-19. Med Hypotheses. 2020; 144: 110055. https://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110055.

  31. Morbini P., Benazzo M., Verga L. et al. Ultrastructural evidence of direct viral damage to the olfactory complex in patients testing positive for SARS-CoV-2. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020; 146(10): 972–73. https://dx.doi.org/10.1001/jamaoto.2020.2366.

  32. Ameres M., Brandstetter S., Toncheva A.A. et al. Association of neuronal injury blood marker neurofilament light chain with mild-to-moderate COVID-19. J Neurol. 2020; 267(12): 3476–78. https://dx.doi.org/10.1007/s00415-020-10050-y.

  33. Kanberg N., Ashton N.J., Andersson L.M. et al. Neurochemical evidence of astrocytic and neuronal injury commonly found in COVID-19. Neurology. 2020; 95(12): e1754–e1759. https://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000010111.

  34. Kaseda E.T., Levine A.J. Post-traumatic stress disorder: a differential diagnostic consideration for COVID-19 survivors. Clin Neuropsychol. 2020; 34(7–8): 1498–514. https://dx.doi.org/10.1080/13854046.2020.1811894.

  35. Novak P. Post COVID-19 syndrome associated with orthostatic cerebral hypoperfusion syndrome, small fiber neuropathy and benefit of immunotherapy: A case report. eNeurologicalSci. 2020; 21: 100276. https://dx.doi.org/10.1016/j.ensci.2020.100276.

  36. Miglis M.G., Goodman B.P., Chemali K.R., Stiles L. Re: «Post-COVID-19 chronic symptoms» by Davido et al. Clin Microbiol Infect. 2021; 27(3): 494. https://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.028.

  37. Sakusic A., Rabinstein A.A. Cognitive outcomes after critical illness. Curr Opin Crit Care. 2018; 24(5): 410–14. https://dx.doi.org/10.1097/MCC.0000000000000527.

  38. Gentile S., Strollo F., Mambro A., Ceriello A. COVID-19, ketoacidosis and new-onset diabetes: Are there possible cause and effect relationships among them? Diabetes Obes Metab. 2020; 22(12): 2507–8. https://dx.doi.org/10.1111/dom.14170.

  39. Salvio G., Gianfelice C., Firmani F. et al. Bone metabolism in SARS-CoV-2 disease: possible osteoimmunology and gender implications. Clin Rev Bone Miner Metab. 2020: 1–7. https://dx.doi.org/10.1007/s12018-020-09274-3. Online ahead of print.

  40. Su H., Yang M., Wan C. et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int. 2020; 98(1): 219–27. https://dx.doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.003.

  41. Kudose S., Batal I., Santoriello D. et al. Kidney biopsy findings in patients with COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9): 1959–68. https://dx.doi.org/10.1681/ASN.2020060802.

  42. Peleg Y., Kudose S., D’Agati V. et al. Acute kidney injury due to collapsing glomerulopathy following COVID-19 Infection. Kidney Int Rep. 2020; 5(6): 940–45. https://dx.doi.org/10.1016/j.ekir.2020.04.017.

  43. Greenhalgh T., Knight M., A’Court C. et al. Management of post-acute COVID-19 in primary care. BMJ. 2020; 370: m3026. https://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3026.

  44. Zuo T., Zhang F., Lui G.C.Y. et al. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization. Gastroenterology. 2020; 159(3): 944–55.e8. https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.048.

  45. Donati Zeppa S., Agostini D., Piccoli G. et al. Gut microbiota status in COVID-19: an unrecognized player? Front. Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10: 576551. https://dx.doi.org/10.3389/fcimb.2020.576551.

  46. Bradley K.C., Finsterbusch K., Schnepf D. et al. Microbiota-driven tonic interferon signals in lung stromal cells protect from influenza virus infection. Cell Rep. 2019; 28(1): 245–56.e4. https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2019.05.105.

  47. Rowley A.H. Understanding SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children. Nat Rev Immunol. 2020; 20(8): 453–54. https://dx.doi.org/10.1038/s41577-020-0367-5.

  48. Jiang L., Tang K., Levin M. et al. COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents. Lancet Infect Dis. 2020; 20(11): e276–e288. https://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30651-4.

  49. Nakra N.A., Blumberg D.A., Herrera-Guerra A. et al. Multi-system inflammatory syndrome in children (MIS-C) following SARS-CoV-2 infection: review of clinical presentation, hypothetical pathogenesis, and proposed management. Children (Basel). 2020; 7(7): 69. https://dx.doi.org/10.3390/children7070069.


Бионика Медиа