Актуализация проблемы – эпидемиологические данные

В течение последнего года накапливаются данные наблюдательных исследований, свидетельствующие о высокой частоте кардиореспираторных симптомов и увеличении риска развития и декомпенсации сердечно-сосудистой патологии у пациентов в отдаленном периоде после перенесенной коронавирусной инфекции.

Так, в наблюдательном ретроспективном когортном исследовании, проведенном в Великобритании, было проанализировано состояние здоровья почти 48 тыс. человек, которые были госпитализированы по поводу COVID-19. Оценка проводилась в течение 140 дней после выписки из стационара в сравнении с контрольной группой (пациентами, госпитализированными в этот же период по другим причинам), сопоставимой с основной по демографическим и клиническим характеристикам. За время наблюдения в группе пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, 29,4% были госпитализированы снова, а 12,3% умерли. Риск повторной госпитализации и смерти в течение года после COVID-19 был соответственно в 3,5 и 7,7 раз выше, чем в контрольной группе.

Согласно подсчетам, на 1000 человек, выписанных из больницы после COVID-19, в течение года диагностируется 66 новых случаев тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции, в сравнении с контрольной группой, в 3 раза чаще развиваются новые случаи МАСЕ (Major Adverse Cardiovascular Events – сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, аритмия) [1].

В недавно опубликованном в журнале The Lancet исследовании на основе регистра Швеции показано увеличение риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и нарушения мозгового кровообращения (НМК) через 1–4 нед после COVID-19. Инциденты ИМ и НМК были изучены в когорте пациентов (86 742 человека) в сравнении с контрольной группой, сопоставимой по полу, возрасту, социально-экономическим факторам и клиническому статусу. При проведении когортного анализа показано увеличение более чем в 3 раза риска развития НМК и ИМ через 2 нед после COVID-19 относительно контрольной группы: ИМ – в 3,41 (1,58–7,36), НМК – в 3,63 (1,69–7,80) раза. На основании этого было сделано заключение, что COVID-19 служит независимым фактором риска развития ИМ и инсульта, а острые сердечно-сосудистые осложнения могут представлять собой существенное клиническое проявление COVID-19, чьи долгосрочные последствия могут стать проблемой в будущем [2].

Многочисленные наблюдательные исследования выявили высокую частоту кардиореспираторных симптомов у пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции. Например, в китайском исследовании было показано, что через 6 мес после перенесенного COVID-19 5–29% пациентов сообщали о боли в грудной клетке, одышке или сердцебиениях [3].

В обзоре Garg M. et al. (2021) был продемонстрирован значительный разброс частоты встречаемости различных кардиореспираторных жалоб в отдаленном периоде после перенесенной инфекции (3–4 нед и более): одышка встречается у 7,7–89,5% пациентов, боль в грудной клетке – у 13,1–73,1% респондентов, а сердцебиения – в 11,2–54,9% случаев [4].

Кардиореспираторные жалобы, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) могут развиваться как у пациентов после перенесенного тяжелого и среднетяжелого COVID-19, так и у малосимптомных и бессимптомных лиц. Пациенты с манифестирующей кардиоваскулярной патологией в остром периоде коронавирусной инфекции, как правило, находятся под наблюдением, и в этой ситуации быстрее происходит корректировка терапевтических стратегий. Пациенты с дебютом кардиореспираторной симптоматики после COVID-19 требуют особого внимания и своевременной оценки для исключения/подтверждения сердечно-сосудистых осложнений.

Факторы риска развития и патогенез долгосрочных сердечно-сосудистых осложнений COVID-19

Среди предикторов лонг-ковида традиционно обсуждаются следующие: возраст пациентов, тяжесть течения заболевания в острой фазе, степень отклонения лабораторных показателей, коморбидный фон и др. (рис. 1) [4].

COVID-19-ассоциированные сердечно-сосудистые осложнения в остром периоде предопределяют и долгосрочные сердечно-сосудистые расстройства, представленные на рисунке 2 [5].

Обсуждаются следующие патофизиологические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19:

• • дисрегуляция иммунной системы (хроническое воспаление, аутоиммунные реакции);
• • дисрегуляция РААС;
• • сосудистое повреждение, эндотелиопатия;
• • гиперкоагуляция с тромбообразованием в микрососудах.

Механизмы поражения иммунной системы при COVID-19

Специфический цитокиновый профиль этого заболевания включает индукцию выработки интерферона, ИЛ-2 и ИЛ-7, стимуляцию активности гранулоцитов и продукцию ФНО, что приводит к неконтролируемому внутрисосудистому гипервоспалению с нарушением ангиогенеза и гиперкоагуляции. COVID-19 может быть триггером развития вторичных заболеваний, ассоциированных с иммуносупрессией и присутствием вируса, а также аутоиммунными реакциями [6]. Описаны иммунные паттерны, связанные с прогрессированием и тяжестью заболевания у пациентов с COVID-19 [7].

Лонг-ковид может отличаться по характеру иммунной активации или по генерации аутоантител. Нарушение регуляции иммунного ответа также влияет на физиологические функции эндотелия сосудов (развитие эндотелиита) и лежит в основе многих осложнений при COVID-19, главным образом тромбоэмболического характера. Соответственно сохранение эндотелиальных воспалительных механизмов может способствовать появлению хронических симптомов [8–9].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и COVID-19

Патогенез поражения сердечно-сосудистой системы при коронавирусной инфекции связан с экспрессией рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) в клетках сердечно-сосудистой системы, особенно в сосудистом эндотелии. АПФ2 жизненно важен для сердечно-сосудистой и иммунной систем с точки зрения поддержания гомеостаза. Предполагается, что ключевые механизмы развития кардиоваскулярных осложнений и недавно описанного длительного COVID связаны с прямыми последствиями взаимодействия вирусного S-белка с АПФ2, с понижением активности АПФ2 (downregulation) и развивающимся в результате этого повреждением иммунной и сердечно-сосудистой систем. АПФ2 принадлежит ключевая роль в регуляции метаболизма ангиотензина II (АII) и брадикинина. Снижение активности AПФ2 (downregulation) ассоциировано с развитием цитокинового и брадикининового шторма. Подавление эффектов АПФ2 приводит к увеличению уровня АII с развитием системной вазоконстрикции, воспаления и фиброза. Значение дисрегуляции РААС и кинин-калликреиновой системы (ККС) в развитии сердечно-сосудистых осложнений коронавирусной инфекции не вызывает сомнений [10].

Эндотелиопатия с гиперкоагуляцией

Не вызывает сомнений роль сосудистого повреждения и гиперкоагуляции в патогенезе острой инфекции SARS-CoV-2. При этом для обозначения этого патологического состояния используются различные термины: микротромбоваскулит, эндотелиит, дисфункция эндотелия с микротромбозом и т.д. Однако остается не до конца ясным значение этих нарушений в патогенезе синдрома длительного COVID-19.

Большой интерес представляет исследование, опубликованное в Journal of Thrombosis and Haemostasis, которое показывает роль длительно существующей дисфункции эндотелия с активацией эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции при Long-COVID-19. В ходе него было обследовано 50 пациентов в среднем через 68 дней после выписки из стационара или после регресса симптомов SARS-CoV-2. Показано статистически значимое увеличение показателей теста генерации тромбина (эндогенного тромбинового потенциала, максимального количества тромбина) в сравнении с контрольной группой. Также выявлено увеличение плазменного уровня фактора VIII и фактора Виллебранда (синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах, стабилизирует циркулирующий фактор VIII, служит маркером дисфункции эндотелия) и растворимого тромбомодулина в группе реконвалесцентов COVID-19.

Также в этом исследовании впервые продемонстрировано, что устойчивая эндотелиопатия сохраняется до 10 нед после острой инфекции SARS-CoV-2. Эти результаты представляют интерес с учетом той решающей роли, которую играет эндотелиопатия в патогенезе острого COVID-19. При этом потребуются дальнейшие клинические испытания с достаточной мощностью, чтобы определить, играют ли эта устойчивая активация эндотелиальных клеток и гиперкоагуляция роль в стратификации пациентов с повышенным риском тромботических событий после разрешения острой инфекции SARS-CoV-2. Это позволит оценить выгоду от тромбопрофилактики после выписки для снижения риска синдрома длительного COVID-19 [11].

Повреждение сердечно-сосудистой системы осуществляется посредством различных механизмов, которые могут быть причиной манифестации сердечно-сосудистой патологии в отдаленный период после перенесенной коронавирусной инфекции. Механизмы миокардиального повреждения включают вирусный миокардит, повреждение кардиомиоцитов на фоне гипервоспалительного синдрома и цитокинового шторма; ИМ 1 и 2 типа (Т1ИМ и Т2ИМ); микрососудистую дисфункцию на фоне эндотелиопатии, микротромбоза; тромботические события (тромбоэмболия легочной артерии с формированием острого и хронического легочного сердца) [12].

Подъем уровня тропонина отмечается примерно у 20–30% госпитализированных пациентов и сильно коррелирует со смертностью, увеличивая риск смерти в 2–5 раз в зависимости от степени повышения [13–14]. По мере изучения сердечно-сосудистых расстройств при COVID-19 было показано, что миокардиальное повреждение в основном проявляется T2MI в условиях повышенной потребности в кислороде из-за системного воспаления [15–16]. Острый коронарный синдром (ОКС) и миокардит как варианты повреждения миокарда встречаются реже.

Обсуждаются следующие механизмы коронарной микрососудистой дисфункции при COVID-19, которые продолжают играть важную роль в прогрессировании и дебюте симптомов в отдаленном периоде после перенесенной инфекции: дисрегуляция РААС и ККС; системное гипервоспаление и протромботический статус; пневмония/острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) с системной гипоксией; эндотелиопатия (рис. 3) [17].

Исходя из данных аутопсии, миокардит при остром COVID-19 был относительно редким осложнением (менее 4,5%) и в большинстве случаев имел лимфоцитарный характер. Вирусные включения встречаются редко, что подтверждает воспалительный, а не вирусный характер повреждения [18, 19]. Однако необходимо отметить, что крупных исследований с эндомиокардиальной биопсией не проводилось. Не диагностированное в период острой инфекции миокардиальное повреждение в отдаленном периоде приводит к формированию сердечной недостаточности и дебюту аритмий.

Клиническая картина синдрома длительного COVID-19 – сердечно-сосудистые расстройства

Манифестация после перенесенной коронавирусной инфекции

Кардиальные симптомы, такие как сердцебиение, боль и дискомфорт в грудной клетке (стеснение в груди), плохая переносимость физической нагрузки, головокружение, высокая ЧСС в состоянии покоя, могут стать клинической дилеммой. Эти симптомы проявляются как у госпитализированных пациентов, так и после легких форм заболевания. Нет четкой связи сердечно-сосудистых симптомов при Long-COVID-19 с ранее существовавшей кардиоваскуляной патологией. Клиницисты должны четко дифференцировать две клинически ситуации – кардиореспираторные симптомы как неспецифическое проявление синдрома длительного COVID-19 или манифестацию патологии сердечно-сосудистой системы [12].

Спектр патологии сердечно-сосудистой системы после перенесенной коронавирусной инфекции достаточно широк: сердечная недостаточность, аритмии, внезапная сердечная смерть, коронарная болезнь сердца, коронарная микрососудистая дисфункция с коронарной недостаточностью, формирование аневризм коронарных артерий и аорты, гипертония, лабильная ЧСС и реакция артериального давления (АД) на физическую активность, ускорение процессов атерогенеза, венозный и артериальный тромбоэмболизм и т.д.

Миокардит, перикардит

Пристальное внимание клиницистов к диагностике миокардита после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 было связано с публикацией нескольких исследований в середине 2020 г., которые выявили тревожно высокую распространенность изменений при визуализации миокарда и наводили на мысль о высокой частоте повреждения миокарда и воспаления [20–23].

В последующих исследованиях с анализом контрольных групп, применением методики взвешивания, использованием метода слепой оценки магнитно-резонансной томографии (МРТ) несколькими независимыми радиологами и применением валидированных критериев диагностики был сделан вывод, что высокая частота миокардита после перенесенного COVID-19 была переоценена [24].

Результаты более поздних и более масштабных исследований предполагают, что миокардит встречается относительно редко и вряд ли будет частой причиной развития симптоматики Long-COVID-19, особенно в случаях бессимптомного или легкого течения COVID-19 в остром периоде. Кроме того, отек миокарда, который относительно часто встречается у пациентов, выздоровевших после тяжелой формы COVID-19, по-видимому, имеет ограниченные клинические последствия, особенно при отсутствии других клинических признаков, таких как систолическая дисфункция, повышение уровня сердечных биомаркеров или аномалии электрокардиограммы (ЭКГ).

Необходимы дальнейшие исследования для разработки протоколов скрининга миокардита у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, пошаговый подход к диагностике, основанный на симптомах и экономически эффективных методах кардиодиагностики [12].

Существует крайне мало работ, посвященных анализу случаев перикардита и/или перикардиального выпота после перенесенной коронавирусной инфекции. Перикардит присутствовал всего у 0,3% спортсменов, которые систематически наблюдались после COVID-19 в одном исследовании [25], в другой работе признаки перикардита были обнаружены у 1 из 59 спортсменов, перенесших COVID-19 [26]. Puntmann V.O. et al. сообщили, что у 20% пациентов был перикардиальный выпот >1 см на МРТ против 7% в контрольной группе [22]. В двух исследованиях – Kotecha T. et al. и Moulson N. et al. – сообщалось о 5% случаев перикардиального выпота, в основном небольшого размера [27, 28]. В целом похоже, что небольшие перикардиальные выпоты могут быть относительно распространены у пациентов после COVID-19, но перикардит, особенно с симптомами, встречается реже.

Демаскированная коронарная болезнь сердца

По данным различных исследований, до 20–30% пациентов, госпитализированных с COVID-19, демонстрируют повышение уровня тропонина, чаще всего в результате Т2ИМ [13, 14]. T2ИМ не следует игнорировать после разрешения острого COVID-19. В исследовании, выполненном до пандемии коронавирусной инфекции, среди 2122 пациентов с повышением тропонина во время госпитализации 5-летняя смертности от всех причин составила 62,5% у лиц с T2ИМ по сравнению с 36,7% у людей с T1ИМ [29]. У пациентов, госпитализированных с COVID-19, повышение тропонина было связано большей (в 3–6 раз) вероятностью истории коронарной болезни сердца [30–32].

Пациенты после перенесенного COVID-19 имеют в 3 раза более высокую вероятность серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистых событий в течение 5 мес после выписки, по сравнению с контрольной группой, сопоставимой по возрасту, полу и фактором риска [1].

Из всего вышесказанного следует сделать вывод: пациенты, имеющие во время острого периода COVID-19 повышение тропонина, а также лица с факторами сердечно-сосудистого риска могут потребовать более тщательного мониторинга и диагностического поиска при развитии кардиореспираторной симптоматики в отдаленном постковидном периоде для выявления лиц с субклинической ишемической болезнью сердца (ИБС) и своевременного назначения терапии.

Аритмии

Изучению аритмических событий у пациентов, госпитализированных с COVID-19, посвящено достаточное количество работ. Показано увеличение риска развития различных аритмий, среди которых доминирующими являются следующие: фибрилляция предсердий (ФП), суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, брадиаритмии. Обсуждаются механизмы аритмогенеза в острый период инфекции: миокардиальное повреждение (некроз, апоптоз, воспалительный процесс, ишемия и т.д.), ионный дисбаланс, активация симпатической нервной системы, гипоксемия [33, 34].

Связь между перенесенной инфекцией и аритмиями в постковидный период у госпитализированных и не госпитализированных больных практически не исследовалась. Лишь в одном исследовании ретроспективный анализ электронных медицинских карт показал увеличение в 1,7 раз аритмических событий в группе не госпитализированных пациентов в сравнении с контрольной группой. Однако есть сомнения относительно того, с чем связаны обнаруженные изменения – с истинным увеличением событий или более тщательным проведением обследования в группе пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию [35].

В целом с точки зрения здравого смысла и общеклинических диагностических алгоритмов представляется целесообразным проведение диагностического поиска дебюта аритмий или рецидива аритмии, диагностированной в остром периоде, в отдаленном периоде при наличии жалоб пациента на сердцебиения, прекардиальный дискомфорт, одышку.

Тромбоэмболические последствия

Известно, что острая инфекция SARS-CoV-2, особенно в ее тяжелой форме, связана с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) [36]. Долгосрочный риск ВТЭ изучен в меньшей степени. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании 163 пациентов, из которых 42 (26%) нуждались в поступлении в отделение интенсивной терапии, кумулятивная частота ВТЭ в течение 30 дней после выписки составила 0,6% (95% доверительный интервал (ДИ): 0,2–4,6 %). Совокупная частота всех тромбозов (включая тромбоэмболию легочной артерии, тромб левого желудочка, окклюзию центральной артерии сетчатки, тромбоз артериовенозного шунта для диализа и ишемический инсульт) составила 2,5% (95% ДИ: 0,8–7,6%), а 30-дневные кумулятивные показатели больших и небольших кровотечений составили 0,7 и 2,9% соответственно [37]. Эти показатели сопоставимы с постгоспитальными показателями ВТЭ и частоты кровотечений (0,3–2,5 и 0,7–2,0% соответственно), которые наблюдались у пациентов с сопоставимыми формами острых заболеваний, не связанных с COVID-19 [38, 39].

В другом исследовании, проведенном на 102 пациентах (Engelen M.M. et al.), сообщается о низкой частоте ВТЭ (<1%) в среднем через 44 дня после госпитализации из-за COVID-19 [40].

Однако отсутствие больших тромбоэмболических событий после перенесенной коронавирусной инфекции не исключает текущий процесс на уровне эндотелия и микрососудистого русла с эндотелиопатией, микротромбозами и нарушениями тканевой перфузии. Все более актуальной становится разработка алгоритмов антикоагулянтной терапии для различных групп пациентов после перенесенной коронавирусной инфекцией, в том числе с синдромом длительного COVID-19.

Барорецепторная дисфункция и ортостатические расстройства

Системное сосудистое повреждение при COVID-19 вызывает нарушение автономной регуляции (функционирования автономной нервной системы), в том числе повреждение барорецеторной и хеморецепторной функции с вариабельностью АД и ЧСС, нарушением сосудистого артериального тонуса и венозного возврата. Клинически это может проявляться сердцебиениями, постуральными изменениями АД и ЧСС, нарушением сна и переносимости физической нагрузки. COVID-19-индуцированная дисавтономия может быть серьезной манифестацией диффузного сосудистого повреждения [41].

Ортостатические расстройства (ОР) включают ортостатическую гипотензию, вазовагальный синкоп, синдром постуральной ортостатической тахикардии. Отмечается учащение развития этих состояний после перенесенной коронавирусной инфекции. Некоторые исследователи относят ОР к частым проявлениям долгого COVID-19.

Синдром постуральной ортостатической тахикардии (ПОТ) – это устойчивое увеличение ЧСС >30 уд/мин у взрослых (старше 19 лет) и >40 уд/мин у детей/подростков (12–19 лет) при переходе из положения лежа в положение стоя, продолжающееся в течение 10 мин в отсутствие ортостатической гипотонии (снижение систолического АД >20 мм рт.ст. или диастолического АД >10 мм рт.ст.), сопровождающееся такими симптомами, как головокружение, ощущение сердцебиения, тремор, дискомфорт в грудной клетке, одышка, и существующее как минимум в течение 3 мес.

Ортостатическая гипотензия – снижение систолического АД ≥20 мм рт.ст. и диастолического АД ≥10 мм рт.ст. после 3 мин ортостаза. Патогенез ОР после перенесенной коронавирусной инфекции до конца не ясен. Предполагаются следующие механизмы развития ОР: дисрегуляция РААС и кинин-калликреиновой системы с влиянием на внутрисосудистый объем жидкости, формирование постинфекционной автономной нейропатии в результате воздействия гипоксении, воспаления, токсических воздействий с продолжающимся аутоиммунным и воспалительным повреждением нервной системы. COVID-19-индуцированная автономная дисфункция может быть связана с выработкой аутоантител к альфа- и бета-рецепторам сосудов [41]. Гиперактивация симпатической нервной системы (СНС) с высоким уровнем катехоламинов может приводить к парадоксальной вазодилатации с падением АД. Снижение активности СНС и активация вагуса приводят к гипотензии, головокружениям и в конечном счете к синкопе. Факторы риска синкопе: длительный постельный режим со снижением сердечного выброса, мозгового кровотока; гиповолемия, повреждение барорефлекса, снижение активности СНС [42].

Для диагностики ОР должны выполняться ортостатические пробы. Необходимо провести общеклиническое обследования для исключения вторичного характера состояния (клинический и биохимический анализ крови, ЭКГ). Дополнительные методы обследования включают холтеровское мониторирование ЭКГ, тест с физической нагрузкой, эхокардиографию (ЭхоКГ). Очень важен тщательный сбор анамнеза, оценка потребления соли и воды, прием провоцирующих лекарственных средств (альфа-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов обратного захвата серотонина, трициклических антидепрессантов и фенотиазина).

Основанных на доказательствах специфических методов лечения данной патологии не существует. В доступных согласительных документах обсуждаются нефармакологические и фармакологические стратегий, которые можно применять и синдроме длительного COVID-19. Терапевтические стратегии изложены в разделе терапия [41].

Тактика ведения пациентов с сердечно-сосудистыми расстройствами после перенесенной коронавирусной инфекции

Диагностические стратегии

При развитии кардиореспираторной симптоматики после перенесенной коронавирусной инфекции большое значение приобретает применение диагностического алгоритма для исключения дебюта/обострения ССЗ с целью предупреждения развития осложнений и жизнеугрожающих событий. Миокардиальное повреждение, ишемия, нарушения ритма могут проявляться в отсроченном периоде неспецифическим клиническим паттерном: слабостью, плохой переносимостью физической нагрузки, дыхательным дискомфортом, болью в области сердца и т.д. У пациентов без сердечно-сосудистой патологии в анамнезе эти жалобы могут рассматриваться как симптомы астенического характера при синдроме длительного COVID-19. Поэтому обследование необходимо разработать алгоритм лабораторно-инструментального обследования пациентов. План лабораторно-инструментального обследования и алгоритм диагностики пациентов с сердечно-сосудистыми расстройствами после перенесенной коронавирусной инфекции представлены в таблице и на рисунке 4.

Терапевтические стратегии при Long-COVID-19

До сих пор не разработаны специфические терапевтические стратегии ведения пациентов с синдромом длительного COVID-19. Наибольшие исследовательские усилия оправданно были сосредоточены на профилактике и лечении острой фазы заболевания.

Необходимы крупномасштабные, тщательные спланированные исследования для понимания механизмов развития, факторов риска, прогноза, клинических групп пациентов с разработкой потенциальных терапевтических вмешательств при Long-COVID-19. Однако с точки зрения понимания патофизиологических механизмов и существующих алгоритмов терапии в кардиологии можно сформулировать ряд терапевтических стратегий.

При ведении пациентов с длительным COVID-19 важно контролировать факторы риска, включая повышенные АД, уровень липидов, глюкозы и ожирение. Кроме того, клиницисты должны рекомендовать изменение образа жизни и отказ от курения и алкоголя, модификацию физической активности и питания. В настоящее время имеются четкие доказательства того, что управление факторами риска, такими как повышенное артериальное давление, дислипидемия и повышенный уровень глюкозы, может привести к снижению микрососудистых и макрососудистых осложнений. Существуют также доказательства пользы многофакторных вмешательств для почечных, сердечно-сосудистых и летальных исходов; по нашему мнению, эти стратегии могут аналогичным образом применяться к пациентам с синдромом длительного COVID-19.

При дебюте, обострении ССЗ в постковидный период необходимо планировать терапевтические вмешательства в строгом соответствии с современными рекомендациями по ведению кардиоваскулярной патологии. Этот постулат не вызывает сомнений. Особое внимание следует обращать на применение методов терапии, способных потенциально повлиять на предполагаемые патогенетические механизмы при COVID-19 (воспаление, эндотелиопатия, микрососудистая дисфункция, тромбообразование).

В настоящее время проводится ряд исследований различных видов терапии у пациентов с синдромом длительного COVID-19. Проводятся исследования по следующим терапевтическим направлениям: montelukast (NCT04695704), naltrexone плюс NAD+ (NCT04604704), leronlimab (NCT04678830), ruconest (NCT04705831), LYT-100), пищевые добавки ADAPT-232 (NCT04795557) и Niacine (NCT04809974), одно по гипербалической оксигенации (NCT04647656) и одно по контролируемым физическим упражнениям (NCT04718506) из общего числа 5273 исследований по COVID-19 [43].

Также на стадии клинических испытаний находится противофибротический и противовоспалительный препарат Deupirfeidone. В Соединенном Королевстве продолжается исследование HEAL-COVID, посвященное профилактике долгого COVID-19. Пациенты, госпитализированные с коронавирусной инфекцией после выписки из стационара, распределяются в группы апиксабана или аторвастатина [43, 44].

Как только будет исключено наличие ССЗ и необходимость в специфической терапии, лечение должно быть сосредоточено на симптоматическом принципе и физической и психической реабилитации [45].

Физические упражнения

Хорошо известно, что структурированные программы реабилитации после сердечных заболеваний приводят к уменьшению смертности, повторных госпитализаций, улучшению функционального статуса и качества жизни. Учитывая, что физические упражнения, как было показано, полезны при различных патологиях, с которыми синдром длительного COVID-19 имеет общие черты как с точки зрения симптомов, так и его возможных патогенетических механизмов, стоит рассмотреть потенциальный благоприятный эффект, который они могут оказать на выздоровление этих пациентов. На рисунке 5 проиллюстрированы потенциальные преимущества физических упражнений в отношении наиболее частых клинических проявлений постковидного синдрома [44].

Существует достаточно доказательств того, что индивидуальные и контролируемые физические упражнения могут служить эффективной мультисистемной терапией синдрома длительного COVID-19, которая соответствует разнообразию случаев и симптомов. Необходимо дальнейшее изучение влияния лечения на основе физических упражнений, чтобы дать практические рекомендации, какой именно тип упражнений следует предпочтительно назначать, какой должна быть их интенсивность и какими стратегии контроля [44].

На данный момент не разработаны специфические терапевтические стратегии, влияющие на патогенез постковидных сердечно-сосудистых нарушений. Однако в арсенале терапевтов и кардиологов находится достаточное количество средств, влияющих на ключевые патогенетические механизмы COVID-19 – эндотелиальную дисфункцию, воспаление, гиперкоагуляцию, автономную дисфункцию, дисрегуляцию РААС.

Терапия ортостатических расстройств

Терапия ОР основывается на анализе опубликованных рекомендаций, согласительных документах и собственном мнении авторов, имеющих опыт ведения подобных расстройств у постковидных пациентов [42].

Физические упражнения при ОР проводятся с аэробными и силовыми элементами. Всем пациентам рекомендуются умеренные физические нагрузки, лучше не в положении стоя (плавание, лечебная физкультура, гребля, горизонтальный велотренажер).

Водно-солевой режим: объем потребления жидкости – 2–3 л воды в день, необходим отказ от кофеина и алкоголя. Применение 1–2 ч. л. солевых добавок в день помогает поддерживать объем плазмы и избегать гиповолемии.

Избегание провоцирующих факторов: пациенту следует рекомендовать осторожно подниматься из лежачего или сидячего положения и избегать усугубляющих факторов, таких как длительное стояние, теплая среда и обезвоживание. Кроме того, пациентам можно посоветовать небольшие и частые, а не большие приемы пищи, чтобы избежать спланхнической вазодилатации. Кроме того, рекомендуются сон с приподнятым изголовьем, использование компрессионного белья, увеличивающего венозный возврат к сердцу, отмена препаратов, прием которых может быть связан с развитием ортостатической тахикардии и гипотонии.

Фармакологическими средствами, использование которых возможно при синдроме ОР, являются мидодрин (альфа-адреномиметик), пиридостигмин (ингибитор холиннэстеразы), флудрокортизон (минералокортикоид – повышение объема внеклеточной жидкости), ивабрадин (ингибитор If-каналов синусного узла), клонидин (альфа-адреномиметик), неселективные β-адреноблокаторы в невысоких дозах, физиологический раствор. Подбор лекарственной терапии осуществляется в соответствии с предполагаемым механизмом развития ОР [41, 42].

Антитромботическая и дезагрегантная терапия

С учетом патогенеза органных повреждений при COVID-19 и значения сосудистой дисфункции и гиперкоагуляции в отдаленном периоде после перенесенной коронавирусной инфекции антитромботическая терапия имеет огромное значение. Перенесенный COVID-19 повышает риск ССЗ. В настоящее время COVID-19 рассматривается в качестве дополнительного фактора риска кардиоваскулярных осложнений.

При ведении пациента следует рассмотреть несколько клинических сценариев.

1. Наличие показаний к длительной терапии антикоагулянтами и/или дезагрегантами: ФП, тромбоза глубоких вен (ТГВ)/тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в анамнезе, протезов клапанов, тромбофилии, периферического атеросклероза, НМК в анамнезе, ИБС, ОКС, стентирования в анамнезе. Необходимо продолжить прием препаратов или инициировать терапию в соответствии с текущими рекомендациями, пересмотреть показания для пролонгации терапии.

У пациентов с имеющимися ССЗ, определяющими показаниями к приему ацетилсалициловой кислоты (АСК) и других дезагрегантов, следует рассмотреть возможность продолжения приема препаратов в период коронавирусной инфекции и после перенесенного заболевания.

У пациентов с развившимся ССЗ во время или после коронавирусной инфекции при выборе терапии (в том числе антиагрегантной) следует руководствоваться актуальными рекомендациями научных сообществ (клинические рекомендации «Стабильная ишемическая болезнь сердца», 2020; «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы», 2020; «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы», 2020). При этом рекомендуется выбирать антитромботические стратегии с учетом повышенного ишемического и тромботического риска.

После перенесенной коронавирусной инфекции пациенты с несколькими факторами кардиоваскулярного риска должны быть обследованы с целью как можно более раннего выявления ССЗ (стабильной ИБС) и назначения соответствующей терапии, включая антиагрегантную (чаще всего АСК).

У пациентов без ССЗ высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, перенесших коронавирусную инфекцию и не получающих АСК, следует пересмотреть основания к назначению препарата, принимая во внимание факт перенесенного инфекционного заболевания как дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска.

Возможная схема совместного применения антитромботических препаратов у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, и в постковидный период может включать антиагрегант, получаемый по поводу основного кардиологического заболевания (чаще всего АСК) и антикоагулянт для профилактики тромботических осложнений. При назначении двойной или тройной антитромботической терапии необходимо оценивать соотношение пользы предотвращения тромботических событий и риска кровотечений. Для снижения риска геморрагических осложнений рекомендуется использовать минимально возможные дозы антиагрегантов (для АСК – 75 мг), а также применять ингибиторы протонной помпы у пациентов с высоким геморрагическим риском.

2. Текущие рекомендации позволяют пролонгировать терапию антикоагулянтами до 45 дней после выписки в соответствии с рассчитанным тромботическим риском. В соответствии с текущими рекомендациями Минздрава России продленная профилактика ТГВ (вплоть до 30–45 дней после выписки) может назначаться пациентам при наличии одного из следующих признаков: возраст старше 60 лет, госпитализация в ОРИТ, активное злокачественное новообразование, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, сохраняющееся выраженное ограничение подвижности, концентрация D-димера в крови, в 2 и более раза превышающая верхнюю границу нормы. Профилактику ТГВ нижних конечностей/ТЭЛА стоит рассматривать у больных со среднетяжелой формой COVID-19, которые лечатся дома и имеют высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений, низкий риск кровотечений. Длительность применения антикоагулянтов при амбулаторном лечении COVID-19 не ясна и, по-видимому, может продолжаться вплоть до 30 сут в зависимости от динамики клинического состояния пациента и сроков восстановления двигательной активности [46].

Нет оснований для пролонгации применения антикоагулянтов более 30 дней для амбулаторных пациентов и более 45 дней после выписки из стационара с целью тромбопрофилактики без четких показаний. С точки зрения некоторых исследователей, анализ клинического статуса пациентов (гиперкоагуляционное состояние, повышение С-реактивного белка, D-димера, фибриногена) позволяет не использовать унифицированную стратегию длительности применения антикоагулянтов у пациентов с синдромом длительного COVID-19 [47].

С учетом отсутствия клинических показаний для пролонгации терапии оральными антикоагулянтами в долгосрочной перспективе могут быть использованы эндотелий-корректоры и антикоагулянты с альтернативными механизмами действия, не требующие контроля гипокоагуляции и имеющие низкий риск кровотечений (сулодексид).

Сулодексид занимает особое место между вазопротекторами, гепаринами, антиагрегантами и активаторами фибринолиза. Эффекты этого препарата связаны с восстановлением гликокаликса, защитного барьера эндотелия, расположенного на его поверхности. Улучшение целостности гликокаликса не только восстанавливает барьерную функцию эндотелия, но также позволяет эндотелиоцитам модулировать генерацию ключевых воспалительных молекул, включая ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α, а также подавлять ответ эндотелия на эти молекулы [48–50]. Важная характеристика препарата – низкий риск кровотечений, так как его антитромботическая активность при пероральном приеме является результатом многофакторного действия препарата на сосудистую стенку (ангиопротектор), профибринолитического эффекта и ингибирования адгезии тромбоцитов без антикоагулянтного действия. Применение сулодексида не требует рутинного контроля показателей коагуляции.

В соответствии с европейскими рекомендациями по ведению острого легочного эмболизма сулодексид рекомендуется к применению для продленной профилактики венозных тромбэмболических осложнений при невозможности применения оральных антикоагулянтов [51–52].

Помимо теоретического обоснования применения препарата в острый период COVID-19 и в постковидный период, доступны результаты его клинического исследования у амбулаторных пациентов с коронавирусной инфекцией «Сулодексид в лечении пациентов с COVID-19 ранней стадии: рандомизированное контролируемое исследование». Раннее использование сулодексида у пациентов с COVID-19 снижало количество госпитализаций и потребность в кислородной поддержке [53].

В инструкции по применению сулодексида есть показания «ангиопатии с повышенным риском тромбообразования», «микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия, невропатия)», что позволяет использовать его в постковидном периоде и у пациентов симптомами длительного ковида.

Блокаторы РААС и антагонисты минералокортикоидных рецепторов

Через активацию ангиотензином II НАДФ (никотинамиддинуклеотидфосфата) и НАД-зависимых синтаз стимулируются процессы оксидативного стресса, развивается эндотелиальная дисфункция, системное воспаление. Блокада РААС ведет к снижению уровня системного воспаления, проницаемости сосудов, экспрессии провоспалительных цитокинов, уменьшению молекул адгезии и образования активных форм кислорода [54, 55].

Использование антагонистов ангиотензиновых рецепторов II (AРА) и ингибиторов АПФ (ИАПФ) в настоящее время служит основой лечения гипертонии и связанных с ней расстройств; есть доказательства того, что использование ИАПФ или АРА, несмотря на первоначальные опасения, может восстанавливать гомеостаз РААС при тяжелом течении COVID-19. Предполагается, что терапевтические средства, влияющие на дисрегуляцию РААС и ККС, могут рассматриваться в качестве препаратов для ослабления длительных симптомов COVID [56].

Статины

Описаны следующие плейотропные эффекты статинов: противовоспалительный эффект – снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), продукции провоспалительных цитокинов и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), участвующей в воспалительной реакции, торможение нейтрофильной инфильтрации и притока макрофагов; антиоксидантный эффект – снижение уровня оксидантов, вызывающих оксидативный стресс; иммуномодулирующий эффект – снижение концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-8, Т-хелперов, макрофагов, количества молекул гистосовместимости II класса (МНС-II), ответственных за развитие Th1-иммунного ответа; эндотелийпротективный эффект – повышение уровня оксида азота в крови, снижение активности процессов перекисного окисления липидов и адгезии лейкоцитов; антиадгезивный эффект – снижение уровня молекул межклеточной (ICAM) и сосудистой (VCAM-1) адгезии, уменьшение содержания матриксных металлопротеиназ, адгезии нейтрофилов и миграции моноцитов в стенку сосуда; ремоделирующий эффект – ингибирование процессов фиброобразования, снижение выработки и высвобождения матриксных металлопротеиназ 2, 9 и, как следствие, уменьшение разрушения паренхимы легких; антитромботический эффект – уменьшение активации тромбоцитов и ингибиторов активатора плазминогена, повышение тканевых активаторов плазминогена, экспрессии и активности на эндотелии белка тромбомодулина; торможение злокачественной трансформации клеток в легких [57, 58].

Указанные эффекты статинов обусловлены их воздействием на сигнальные молекулы Ras, Rho, Rac; именно благодаря снижению статинами активации этих молекул, ингибированию ядерного фактора NF-KB и стимуляции рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR-альфа и PPAR-гамма рецепторов), происходит снижение экспрессии клетками молекул адгезии, экспрессии хемокинов (CCL2 и CXCL8), синтеза цитокинов, протеиназ, уменьшение воспаления [59–62]. В результате уменьшается как системное, так и легочное воспаление (через ингибирование миграции нейтрофилов и макрофагов в легочную ткань), снижается уровень провоспалительных цитокинов в легочной ткани, подавляется синтез цитокинов в легких.

Также статины тормозят высвобождение матриксных металлопротеиназ 2 и 9, уменьшают развитие эмфиземы, ингибируют процессы фиброзирования, снижают воспалительный ответ на легочную инфекцию, тормозят процессы эпителиально-мезенхимального перехода клеток, ведущего к развитию рака легких, стимулируют фагоцитоз нейтрофилов альвеолярными макрофагами, что уменьшает количество нейтрофилов у больных ХОБЛ. Тем самым препараты этого класса снижают уровень воспаления, ингибируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [58].

Суммируя вышесказанное, можно констатировать, что статины способны оказывать действие на ключевые воспалительные и ремоделирующие процессы у пациентов с острым COVID-19 и в постковидном периоде.

Проведенные исследования подтверждают положительные эффекты статинов с острый период COVID-19. В них показано снижение уровня СРБ, ИЛ-6 и улучшение выживаемости в группе госпитализированных пациентов с COVID-19, принимающих статины, в сравнении с контрольной группой [63].

Что касается применения статинов в постковидный период, то соответствующие исследования пока не проводились. Таким образом, в постковидном периоде у пациентов с симптоматикой долгого ковида необходимо рассчитывать сердечно-сосудистый риск, пересматривать терапевтически стратегии для определения показаний к назначению препаратов с эндотелий-регулирующими, противовоспалительными эффектами (статинов, блокаторов РААС).

Принимая во внимание неблагоприятное влияние COVID-19 на контроль АД, необходимо продолжение антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертензией в соответствии с клиническими рекомендациями. При выборе антигипертензивного средства пациенту после перенесенной COVID-19 инфекции, помимо влияния на уровень АД, должно учитываться наличие у препарата противовоспалительного и эндотелий-протективного эффекта, каковой, в частности, имеется у АРА телмисартана. Согласно международным и российским клиническим рекомендациям по лечению АГ, большинству пациентов рекомендована стартовая комбинированная терапия. Предпочтительно назначение фиксированных комбинаций для улучшения приверженности пациентов к терапии, например телмисартан + гидрохлоротиазид (Телзап Плюс и др.), телмисартан + амлодипин (Телзап АМ и др.).

В связи с неблагоприятным влиянием COVID-19 на эндотелиальную функцию целесообразно решение вопроса о назначении статинов после перерасчета сердечно-сосудистых рисков (SCORE).

Необходимо назначение или коррекция доз статинов для достижения целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) с целью вторичной профилактики. При недостижении целевых значений ХС ЛНП на монотерапии статинами необходимо рассмотреть вопрос об интенсификации липидоснижающей терапии с помощью добавления эзетимиба. Целесообразно сделать выбор в пользу фиксированных комбинаций, которые способствуют повышению приверженности к терапии. Примером такой комбинации является препарат Зенон, который объединяет в одной таблетке молекулы розувастатина и эзетимиба.

Миокардиальная цитопротекция

Коронарная микрососудистая дисфункция, ИМ 2-го типа в условиях повышения потребности миокарда в кислороде – основные механизмы миокардиального повреждения при COVID-19. Поэтому особый интерес представляет миокардиальная цитопротекция. В отличие от традиционных методов лечения, направленных на непосредственное улучшение коронарного кровообращения, в основе принципа действия современных цитопротекторов лежит их способность увеличивать устойчивость миокарда к ишемии; при этом сердечная мышца не теряет или быстро восстанавливает свою функциональную активность. В соответствии с клиническими рекомендациями к препаратам метаболического действия, которые можно использовать при ишемии миокарда, относятся триметазидин и ранолазин.

Вместе с тем на фоне выраженной эндотелиальной дисфункции, нарушения митохондриального синтеза, повреждения и нарушения функции клеточных мембран особый интерес представляют препараты, непосредственно восполняющие энергодефицит. Наиболее перспективным в этом плане является фосфокреатин (N-фосфорил(N-метил)-гуанидиноуксусная кислота). Он участвует в реакции фосфорилирования аденозиндифосфата (АДФ), обеспечивая восстановление саркоплазматического АДФ до АТФ, который, в свою очередь, обеспечивает энергией укорочение миофибрилл [64–66].

В доступной литературе опубликовано большое количество работ по применению экзогенного фосфокреатина при хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне ИБС (уменьшение частоты госпитализаций, улучшение клинических симптомов и сердечной функции, регресс ремоделирования левого желудочка) в комплексной терапии миокардитов и/или повреждения миокарда [64, 67, 70]. Препарат успешно используется при развитии миокардита на фоне COVID-19 [69]. Также обосновано применение экзогенного фосфокреатина для укрепления скелетной мускулатуры, лечения мышечной гипотрофии и реабилитации [71].

Для эффективного восстановления после перенесенного COVID-19 требуются препараты, способные напрямую восстанавливать энергопотребление и следующий за этим каскад восстановительных процессов в отношении репарации мембран, процессов синтеза, электролитного баланса не только на уровне кардиомиоцитов, но и скелетной мускулатуры. Представляется целесообразным использование фосфокреатина у пациентов с миокардиальной и коронарной микросососудистой дисфункцией, а также симптомами долгого ковида для оптимизации энергообмена и ускорения процессов реабилитации.

Таким образом, тактика стратегия ведения сердечно-сосудистых заболеваний в постковидном периоде заключается в своевременной диагностике дебюта или декомпенсации кардиоваскулярной патологии, грамотном (в соответствии с действующими клиническими рекомендациями) ведении сердечно-сосудистой патологии с акцентом на использование терапевтических вмешательств, влияющих на патофизиологические механизмы долгого ковида.