ВВЕДЕНИЕ

Болезни костно-мышечной системы (БКМС), или ревматические заболевания, – распространенная патология, с которой связаны серьезные страдания, потеря трудоспособности и инвалидизация, а также значительное снижение качества жизни и социальной активности миллионов наших сограждан [1]. БКМС являются одной из основных причин посещения медицинских учреждений, формируя существенную часть потока пациентов, ежедневно обращающихся за помощью к врачам терапевтических специальностей [1–3]. Этот факт хорошо иллюстрирует исследование КОРОНА-2, посвященное изучению распространенности факторов риска нежелательных реакций (НР) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы (ССС) у лиц, нуждающихся в приеме анальгетиков. В данной работе участвовал 2021 практикующий врач из России и 8 стран СНГ, среди которых 43,3% были поликлиническими терапевтами. По результатам проведенного анализа, среди всех граждан, обращавшихся за консультацией к этим специалистам, более трети (34,1%) были пациентами с патологией суставов и позвоночника [4].

Наиболее часто врачам общей практики приходится иметь дело с такими БКМС, как острая и хроническая неспецифическая боль в спине (НБС), остеоартрит (ОА) коленных суставов (КС), тазобедренных суставов (ТБС) и суставов кистей, а также поражение околосуставных мягких тканей (ПОМТ) верхних и нижних конечностей – тендиниты, энтезиты, бурситы и др. [5].

Распространенность ОА в современной популяции составляет порядка 7%, при этом у лиц старше 50 лет частота этого заболевания существенно нарастает, превышая 30%. Согласно результатам исследования Глобального бремени заболеваний (GBD-2019), в настоящее время на Земле отмечено 527 млн случаев ОА различной локализации, из которых 60,5% приходится на ОА КС [6]. По данным GBD-2019, частота хронической НБС достигает 6,97 случая на 100 пациентов, а абсолютное число пациентов с этой патологией составляет 568 млн [7]. Наиболее частое проявление ПОМТ – хроническая боль в плече, которая поражает 1,3% населения нашей планеты: эта патология по распространенности занимает 3-е место после хронической НБС и ОА крупных суставов (КС или ТБС) [8].

Очевидно, что практикующий врач, которому при­ходится консультировать множество пациентов с БКМС, должен иметь четкое представление об основополагающих принципах лечения этой патологии, чтобы максимально снизить затраты времени на диагностические мероприятия и выбор индивидуальной терапевтической схемы. Большую помощь в этом могут оказать алгоритмы терапии ОА, ХНБС и ПОМТ, которые разработаны экспертами, представляющими различные профессиональные ассоциации (в частности, Ассоциацию ревматологов России, Российское научное медицинское общество терапевтов, Российское общество по изучению боли) [9–11].

При этом ключевой принцип лечения БКМС – комплексный мультимодальный подход, включающий назначение симптоматических средств с различным механизмом действия, позволяющих контролировать ведущие симптомы заболевания, использование патогенетических препаратов, замедляющих прогрессирование патологического процесса, а также применение различных немедикаментозных подходов и методов медицинской реабилитации.

ПРОБЛЕМА СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНОЙ БОЛИ

Основной симптом БКМС – острая или хроническая скелетно-мышечная боль (СМБ). Интенсивные болевые ощущения, несомненно, самое мучительное проявление этой патологии, в наибольшей степени определяющее снижение функциональной способности и качества жизни пациента. Более того, хроническая СМБ вызывает серьезные нейроэндокринные и психоэмоциональные нарушения, что способствует прогрессированию коморбидных заболеваний, прежде всего со стороны ССС. Тем самым хроническая СМБ выступает в роли фактора, повышающего риск гибели пациентов с БКМС [12]. Это положение подтверждает метаанализ 25 исследований, проведенных Fayaz А. et al. [13]. Согласно полученным данным, хроническая боль ассоциировалась со статистически значимым повышением риска гибели пациентов от кардиоваскулярных причин – отношение шансов (ОШ) составило 1,20 (95% доверительный интервал, ДИ: 1,05–1,36). При этом хроническая боль определяла более высокую частоту заболеваний сердца – ОШ 1,73 (95% ДИ: 1,42–2,04) и цереброваскулярной патологии – ОШ 1,81 (95% ДИ: 1,51–2,10).

Хроническая СМБ является одним из важнейших факторов, снижающих продолжительность жизни у пациентов с «несмертельными» БКМС. Так, метаанализ 7 исследований продемонстрировал повышение вероятности летального исхода у пациентов с ОА: ОШ составило 1,18 (95% ДИ: 1,08–1,28). При этом отмечалось существенное повышение риска гибели вследствие заболеваний ССС – ОШ 1,21 (95% ДИ: 1,10–1,34) [14]. Согласно данным Национального опроса о состоянии здоровья, проведенного с 2016 по 2018 г. в США (n = 26 926), частота кардиоваскулярной патологии у лиц с хронической НБС оказалась на 58% выше, чем в популяции [15].

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости эффективного контроля СМБ у пациентов с БКМС. Лечение боли должно рассматриваться как приоритетная задача терапии у этого контингента пациентов.

При этом следует также учитывать важный патогенетический аспект СМБ. Появление острой боли обусловлено повреждением ткани (разрушением клеток и межклеточного матрикса, МКМ), вызванным действием инфекционных агентов, физических и химических факторов, а также активным воспалением. В случае БКМС речь идет о травме (микротравме), связанной с перегрузкой или нарушениями биомеханики: типичной моделью здесь является острая НБС, возникающая вследствие локального перенапряжения мышц, фасций и связок, стабилизирующих позвоночный столб. Участки разрушенной ткани становятся источником DAMP (молекулярного комплекса повреждения), который состоит из «обломков» структур клеток и МКМ – фосфолипидов, фрагментов макромолекул, различных ферментов, ДНК и РНК, белков «теплового шока» (Hsp60, Hsp70 и Hsp90), биологически активных субстанций и метаболитов (аминокислот, свободных жирных кислот, мочевой кислоты и др.), ионов Н+, К+ и Са2+ и др. DAMP вызывает активацию и сенситизацию периферических болевых рецепторов, представляющих собой тонкие немиелинизированные волокна ноцицептивных нейронов. Кроме этого, DAMP взаимодействует с Toll-подобными рецепторами макрофагов, «запускающими» локальную воспалительную реакцию с гипепродукцией медиаторов воспаления – цитокинов (интерлейкинов 1b и 6, фактора некроза опухоли-альфа и др.), хемокинов (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL8, CXCL10), простагландина Е2 (ПГЕ2), лейкотриенов, фактора роста нервов (ФРН), гистамина и брадикинина, повышением проницаемости эндотелия сосудов и хемотаксисом моноцитов, нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов. Развивающее воспаление усиливает болевую афферентацию, приводя к воспалительной гипералгезии ноцицепторов [16–18].

Это первый этап формирования боли. Второй связан с реакцией самой ноцицептивной системы, что определяется развитием ноципластических изменений нейронов болевой системы, расположенных в области первичной модуляции болевого сигнала – задних рогах спинного мозга. Причиной этого становится стойкая афферентация, сопровождающаяся усиленным трансмембранным перемещением ионов Na+ и K+, а также постоянной продукцией нейротрансмиттеров, необходимых для синаптического взаимодействия. Постоянная деполяризация мембран нейронов влечет за собой активацию потенциал- и лиганд-зависимых клеточных каналов (в частности, NMDA и TRPV1), а также реакцию со стороны элементов нейронального окружения (астроцитов, микроглии, резидентных макрофагов), синтезирующих медиаторы воспаления – ПГЕ2, ФРН, субстанцию Р и др. По сути, в нейрональном окружении развивается картина воспалительной реакции, которая усиливается под влиянием повышения системной концентрации провоспалительных цитокинов (в частности, интерлейкина 6). Патофизиологические изменения ноцицептивных нейронов определяют значительное снижение болевого порога и повышение чувствительности к болевым (гипералгезия) и неболевым (аллодиния) стимулам. Этот процесс лежит в основе формирования феномена центральной сенситизации и развития дисфункциональной боли. По сути, это главная составляющая хронизации СМБ, т. е. перехода последней в самостоятельный, трудно купируемый синдром [16–18].

Очевидно, что предотвращение развития хронической СМБ наиболее достижимо именно на первом этапе формирования боли, когда она носит острый характер, ее интенсивность соответствует тяжести периферического повреждения и воспаления, а ноципластические процессы еще не привели к развитию центральной сенситизации. Именно поэтому несвоевременная и неполная обез­боливающая терапия относится к числу факторов, определяющих формирование хронической боли [19]. Об этом свидетельствует, в частности, работа Stevans J. et al. [20], где исследовались факторы, влияющие на переход острой НБС в хроническую у 5233 пациентов. Было показано, что 1, 2 и 3 несогласованных эпизода лечения в дебюте заболевания ассоциировались с прогрессирующим риском хронизации: ОШ составило 1,39 (95% ДИ: 1,21–2,32), 1,88 (95% ДИ: 1,53–2,32) и 2,16 (95% ДИ: 1,10–4,25) соответственно (во всех случаях p < 0,001).

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ ПРИ БКМС

Прямым обезболивающим действием обладают три группы лекарственных средств, широко используемых в современной клинической практике: парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и опиоидные анальгетики [21, 22].

Парацетамол – безрецептурный препарат, который широко применяется в медицинской практике и повседневной жизни в качестве относительно безопасного анальгетика и жаропонижающего средства. Его эффект определяется ингибированием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в ткани центральной нервной системе и, возможно, умеренной стимуляцией эндогенных антиноцицептивных систем, в частности эндоканнабиноидной [21, 22].

Терапевтический потенциал парацетамола при ОА демонстрирует метаанализ 10 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых он сравнивался с плацебо (n = 3541). Прием парацетамола в дозе от 2 до 4 г/сут. на протяжении от 3 нед. до 3 мес. обеспечивал снижение боли в среднем на 23 пунк­та по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Это лишь на 3,23 пункта превышало обезболивающее действие плацебо. Число НР на фоне приема парацетамола и плацебо было примерно равным, кроме повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартат­аминотрансферазы (АСТ), которое в 4 раза чаще наблюдалось в группах пациентов, получавших парацетамол: 7 и 1,8% соответственно. Но при этом серьезных, клинически выраженных осложнений со стороны печени на фоне приема парацетамола отмечено не было [23].

Метаанализ 2 12-недельных РКИ, в которых сравнивалась эффективность парацетамола 4 г/сут. и плацебо при НБС (n = 1825), показал отсутствие какого-либо различия в обезболивающем действии в группах активной терапии и пассивного контроля [24].

Как видно, парацетамол достаточно слабый анальгетик, поэтому его назначение можно рассмотреть лишь при слабой или умеренно выраженной СМБ или в комбинации с другими обезболивающими средствами. К преимуществам этого препарата можно отнести относительно низкий риск системных НР со стороны ССС и ЖКТ, позволяющий применять его у пациентов с коморбидными заболеваниями. Но при этом следует помнить о риске гепатотоксических реакций, риск которых может быть достаточно велик у больных с заболеваниями печени, особенно в случае значительной передозировки парацетамола [25].

Опиоиды гораздо более эффективные анальгетики. Их механизм действия связан со стимуляцией антиноцицептивной эндорфиновой системы (μ-опиоидных рецепторов). Кроме этого, так называемые слабые опиоиды (трамадол и тапентадол) способны блокировать обратный захват серотонина, влияя на серотонинергическую антиноцицептивную нейрональную систему [21, 22].

Опиоиды весьма популярны для лечения неонкологической боли в США и странах Западной Европы. Так, в недавно опубликованном масштабном исследовании BISCUIT, посвященном оценке лечения 1,4 млн лиц с ОА и 0,4 млн с хронической НБС в Швеции, Норвегии, Финляндии и Дании, было установлено, что среди пациентов с этими заболеваниями опиоидные анальгетики принимают 47,7 и 77,7% соответственно [26].

Вместе с тем РКИ демонстрируют относительно невысокий терапевтический потенциал опиоидов при БКМС. Так, согласно метаанализу 19 РКИ (n = 8965), где сравнивалось действие различных опиоидов и плацебо при ОА, преимущество первых составило всего 4,59 пункта (95% ДИ: 2,02–7,17) по ВАШ 0–100 мм. При этом риск НР (ОШ) достигал 1,43 (95% ДИ: 1,29‒1,59) [27]. Эффективность опиоидов при хронической НБС показывает метаанализ 21 РКИ (n = 7650) продолжительностью более 4 нед. Согласно полученным данным, уменьшение боли ≥ 50% было отмечено у 41,0% пациентов, получавших опиоиды, и у 24,2% применявших плацебо. При этом отмены из-за НР были зафиксированы у 18,8 и 6,4% больных соответственно [28].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее популярным классом обезболивающих препаратов, которые занимают одно из центральных мест в лечении ОА, острой и хронической НБС, а также ПОМТ. Так, в США каждый год выписывается 143 млн рецептов на НПВП (в 2015 г. этот показатель составил 13,7% от всех назначений лекарств, суммарно почти на 2 млрд долларов) [29]. Большинство (>90%) лиц старше 65 лет периоди­чески или постоянно используют эти препараты. В США и Европе среди больных ОА и хронической НБС около 40–50% регулярно принимают НПВП, что соответствует 10–15% общей популяции этих стран [30].

Действие этих лекарственных средств, представляющих собой селективные или неселективные ингибиторы ЦОГ-2, направлено на подавление биологических эффектов ПГЕ2 – одного из основных медиаторов боли и воспаления, ответственного за развитие периферической (воспалительной) и центральной сенситизации [21, 22, 31].

Снижение концентрации ПГЕ2 в области повреж­дения и воспаления не только уменьшает интенсивность боли, но и способствует реализации иных важных фармакологических эффектов, полезных для предупреждения прогрессирования БКМС. В частности, НПВП замедляют развитие неоангиогенеза и фиброза (через подавление активности сосудисто-эндотелиального и трансформирующего факторов роста), гетеротопической оссификации (за счет влияния на костные морфогенетические пептиды) и остеопороза (обусловленного ПГЕ2-ассоциированной активацией остеокластов) – процессов, во многом способствующих формированию хронической СМБ [21, 22, 31].

Применение НПВП рассматривается как патогенетически обоснованный «базис» терапии СМБ, к которому при необходимости подключаются дополнительные средства, обладающие собственным обезболивающим потенциалом или способностью усиливать действие других анальгетиков. Это миорелаксанты, витамины группы В, местные анестетики, средства для локальной инъекционной терапии (глюкокортикоиды, препараты гиалуроновой кислоты и др.), медленно действующие препараты для лечения ОА (хондропротекторы, SYSADOA), антидепрессанты, антиконвульсанты и др.

ПРЕИМУЩЕСТВА НПВП

Хороший обезболивающий и противовоспалительный потенциал НПВП при ОА доказан в ходе мета­анализа 192 РКИ (n = 102 829), выполненного da Costa B.R. et al. (2021). Согласно результатам этой работы, НПВП превосходят по лечебному действию плацебо, опиоиды и парацетамол в высоких дозах (4 г/сут.) [32].

Недавно было опубликовано масштабное исследование Кохрановского общества, представляющее собой комплексный обзор 7 Кохрановских метаанализов, оценивающих эффективность консервативной терапии при острой и хронической НБС. Общее число оцениваемых РКИ составило 103 (количество пациентов – 22 238). НПВП лидировали по степени доказанности эффективности (хотя результаты их применения были достаточно скромными): так, при острой НБС среднее отличие от плацебо составило 7,29 (95% ДИ: 3,61–10,98), при хронической – 6,97 (95% ДИ: 3,19–10,74) по ВАШ 0–100 мм [33].

НПВП хорошо «работают» и при боли в плече, связанной с тендинитом мышц-ротаторов. Метаанализ 12 исследований свидетельствует, что использование этих лекарств обеспечивало значимое улучшение в сравнении с плацебо: среднее различие по ВАШ 0–10 см составило 2,69 (95% ДИ: 1,96–3,41). При этом пероральный прием НПВП не уступал в первые 4 нед. по своему обезболивающему действию локальным инъекциям глюкокортикоидов [34].

Весьма показательна работа Smith S. et al. [35], проанализировавших 17 РКИ, в которых эффективность НПВП при ОА сравнивалась с опиоидами (трамадолом, оксикодоном, гидроморфоном). В ней было продемонстрировано, что уменьшение выраженности боли при сроке наблюдения 4–12 нед. практически не различалось и составило (индекс WOMAC боль) 18 пунктов на фоне приема НПВП, 18 – трамадола («слабого опиоида») и 19 – оксикодона и гидроморфона («более сильных» опиоидов).

Многие врачи рассматривают НПВП лишь как средство купирования острой боли, однако во многих случаях эти препараты могут быть достаточно эффективны и при лечении хронической СМБ. Подтверждением этому может служить исследование Osani M. et al. [36], выполнивших метаанализ 72 РКИ при ОА (n = 26 424). Стандартизированное различие средних (СРС) значений при лечении НПВП в течение 2 нед. составило 0,42 (95% ДИ: 0,48–0,38), через 12 нед. – 0,30 (95% ДИ: 0,34−0,26), через 26 нед. − 0,21 (95% ДИ: 0,39−0,03). Таким образом, эффективность НПВП была наиболее выражена в первые 2 нед. после начала терапии, но при этом продолжала сохраняться и в течение последующих 6 мес.

Следует отметить, что доказательная база многих популярных препаратов при лечении хронической боли откровенно слаба. На это указывает проведенный Gregori D. et al. [37] метаанализ 47 РКИ (n = 22 023), где оценивалась эффективность различных средств для лечения ОА при продолжительности терапии не менее года. Среди всех лекарств наилучший результат (хотя и относительно небольшой) был отмечен у НПВП целекоксиба и эторикоксиба.

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ НПВП

Вмешательство в работу системы ЦОГ определяет не только позитивные эффекты, но и ряд серьезных осложнений, которые могут возникать при использовании НПВП. Дело в том, что ЦОГ – как ЦОГ-1 (постоянная, конститутивная форма этого фермента), так и ЦОГ-2 (индуцируемая форма, синтез которой активируют провоспалительные цитокины) – принимают важное участие в регуляции принципиальных функций организма, в частности, в контроле тонуса сосудов, тромбообразования и репаративных процессов. При этом ЦОГ-1 играет ключевую роль в поддержании устойчивости слизистой оболочки ЖКТ к агрессивному воздействию внешних факторов (кислоты и пепсина в верхних отделах пищеварительного тракта, ферментов, компонентов пищи, бактерий в тонком и толстом кишечнике). Поэтому все НПВП потенциально небезопасны – они могут провоцировать развитие осложнений со стороны ССС, почек и ЖКТ. При этом негативное действие на ЖКТ более выражено у неселективных НПВП (н-НПВП), чем у селективных (с-НПВП) [38].

В недавно опубликованном Zeng C. et al. [39] метаанализе 122 РКИ (n = 47 113) при ОА КС был рассчитан риск НР при использовании системных форм и локальных форм НПВП. Было определено, что частота летальных исходов на фоне применения пероральных препаратов этого класса лекарств составляла 29,5, локальных форм – 17,3 на 1000 пациентов/лет. Пероральный прием НПВП достоверно повышал риск кардиоваскулярных и тромбоэмболических событий, а также ЖКТ-кровотечения.

Все НПВП потенциально способны вызывать дестабилизацию артериальной гипертензии. Так, метаанализ 19 РКИ (n = 45 451), проведенный Aw T. et al. [40], продемонстрировал, что н-НПВП в среднем повышают систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) на 2,81 и 1,34, а с-НПВП – на 3,85 и 1,06 мм рт. ст. соответственно. НПВП существенно снижают эффективность всех классов антигипертензивных препаратов, за исключением блокаторов кальциевых каналов (БКК). Оценка данных 50 исследований, выполненных Villa J. et al. [41], позволила заключить, что прием НПВП повышает АД у пациентов, получающих лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в среднем на 6,6, β-адреноблокаторами – на 7,8, диуретиками – на 6,6, сартанами – на 3,3 мм рт. ст. соответственно.

НПВП также могут способствовать прогрессированию сердечной недостаточности (СН). Так, по данным Ungprasert P. et al. [42], проанализировавших данные 6 исследований, прием н-НПВП повышал риск ухудшения течения СН на 39% (ОШ 1,39), целекоксиба – на 34% (ОШ 1,34). Отрицательное действие НПВП отмечено и в отношении опасности развития аритмий. По данным Chokesuwattanaskul R. et al. [43], представивших метаанализ 8 работ, риск развития фибрилляции предсердий у лиц, регулярно принимающих НПВП, увеличен на 29%.

Вероятно, одним из наиболее масштабных исследований риска НР при использовании НПВП следует считать работу Bhala N. et al. [44], представляющую метаанализ 280 РКИ, где препараты этой группы сравнивались с плацебо (n = 124 513) и 474 РКИ, в которых они сопоставлялись с другими НПВП (n = 229 296). Согласно полученным данным, все наиболее популярные НПВП в той или иной степени повышали риск развития ЖКТ-кровотечений, а также кардиоваскулярных осложнений (за исключением напроксена). Так, ОШ для этих НР при использовании с-НПВП (коксибов) равнялся 1,81 и 1,37, при приеме диклофенака – 1,89 и 1,41, ибупрофена – 3,97 и 1,44, напроксена – 4,22 и 0,93 соответственно. Следовательно, напроксен имеет очевидное преимущество в плане кардиоваскулярной безопасности, которое, однако, нивелируется наиболее высоким риском ЖКТ-осложнений при его применении.

Конечно, подавляющее большинство осложнений на фоне использования НПВП возникает у пациентов, которые имеют к этому предрасположенность, обусловленную наличием факторов риска. Для ЖКТ это язвенный анамнез, прием антитромботических средств (причем риск примерно одинаково повышают все препараты этого класса – как низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, так и клопидогрел, варфарин и новые оральные антикоагулянты), инфекция Helicobacter pylori и др., для кардиоваскулярной патологии – хронические заболевания ССС (прежде всего ишемическая болезнь сердца и тромбоэмболические осложнения в анамнезе) и высокий расчетный кардиоваскулярный риск [45].

Учет факторов риска дает возможность для эффективной профилактики НПВП-ассоциированных осложнений. Это особенно важно для НР со стороны ЖКТ, число которых достоверно снижает прием гастропротекторов, таких как ингибиторы протонной помпы (ИПП). Согласно данным метаанализа 849 РКИ (n = 142 485), проведенного Scally В. et al. [46], применение гастропротекторов у лиц, использовавших НПВП, снижало вероятность развития клинически выраженных язв ЖКТ на 72% (ОШ 0,28), а ЖКТ-кровотечения – на 65% (ОШ 0,35). При этом эффективность ИПП превышала результаты использования Н2-блокаторов и аналогов простагландинов.

Есть также данные по эффективности ребамипида, причем для профилактики НПВП-индуцированного поражения не только верхних отделов ЖКТ (как для ИПП), но и тонкой и толстой кишки [47].

Так, эффективность ребамипида для профилактики НПВП-гастропатии была показана в исследовании GLORIA. В ходе этой работы 65 пациентов с БКМС в течение 3 мес. получали целекоксиб 200 мг/сут. с и без ребамипида 100 мг 3 р./сут. Число серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ составило в группе ребамипида 0%, в контрольной группе – 17,6% (р = 0,0252) [48].

Хорошее профилактическое действие ребамипида при НПВП-гастропатии продемонстрирова­ло российское исследование Т.А. Сивохиной и М.В. Ко­жиной как в отношении заживления эрозий слизистой, так и купирования изжоги и диспепсии [49].

Важно отметить, что НПВП могут вызывать широкий спектр осложнений со стороны нижних отделов ЖКТ, включающих кровотечения, перфорации и хроническую железодефицитную анемию. В основе патогенеза НПВП-энтеропатии лежит повышение проницаемости стенки тонкой кишки, обусловленное уменьшением синтеза цитопротективных простагландинов, нарушениями микроциркуляции, снижением пролиферативного потенциала энтероцитов, оксидативным стрессом, митохондриальной дисфункцией и дисбиотическими изменениями. Признаки НПВП-энтеропатии, выявленные с помощью видеокапсульной эндоскопии (ВКЭ), встречаются у 40–50% пациентов на фоне приема диклофенака в течение 2 нед. и примерно у 70% пациентов, получавших НПВП ≥ 3 мес. [50, 51].

Фармакологические и клинические исследования свидетельствуют, что ребамипид может снижать негативное действие НПВП на слизистую тонкой кишки. Этот препарат стимулирует выработку эндогенных простагландинов PGE2 и PGI2 во всех отделах ЖКТ, оказывает антиоксидантное действие, уменьшает синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, способствует улучшению кровоснабжения слизистой, повышает секрецию слизи и бикарбонатов, восстанавливает плотные межклеточные контакты, способствует регуляции микробиоты за счет активации синтеза «естественных антибиотиков» – α-дефензинов [50, 51].

Недавно были опубликованы данные исследования, в котором оценивалось влияние ребамипида и ИПП на развитие патологии тонкой кишки у 33 пациентов, получавших НПВП (мелоксикам). Через 12 нед., по данным ВКЭ, изменение числа эрозий тонкой кишки составило -0,6 ± 3,06 в группе ребамипида и +1,33 ± 4,71 в группе ИПП. Число пациентов с множественными эрозиями и/или язвами равнялось 3 (20%) и 6 (40%) соответственно. При этом ребамипид достоверно реже вызывал НР [52].

Систематический обзор и метаанализ 15 РКИ (n = 965) показал, что ребамипид эффективен и безопасен в отношении НПВП-энтеропатии [53].

В систематическом обзоре и метаанализе 18 РКИ, проведенном Teutsch B. et al., было установлено, что использование цитопротективных препаратов (в частности, ребамипида) эффективно предотвращает повреждение слизистой тонкой кишки, вызванное приемом НПВП [54].

Интересные данные по эффективности ребамипида для предупреждения НПВП-энтеропатии получили японские ученые при анализе национальной базы данных JADER (n = 382 784). Риск развития поражения нижних отделов ЖКТ у пациентов, получавших локсопрофен и диклофенак в комбинации с ребамипидом, был достоверно ниже, чем у лиц, принимавших эти препараты без профилактики: ОШ составило 0,43 (95% ДИ: 0,27–0,67) и 0,5 (95% ДИ: 0,35–0,71) [55].

К сожалению, эффективных методов профилактики кардиоваскулярных НР на фоне НПВП-терапии не разработано. Антитромботические средства (например, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) не снижают риск таких осложнений. Это демонстрирует масштабное РКИ PRECISION, в ходе которого сравнивалась безопасность целекоксиба, напроксена и ибупрофена у 23 953 пациентов, имевших кардиоваскулярные факторы риска. Примерно половина больных (46,0%) получала низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Однако использование этого антиагрегантного препарата не снизило развитие больших кардиоваскулярных событий. В частности, в группе целекоксиба их частота составила у принимавших низкие дозы аспирина 1,4%, у не принимавших – 0,7% (p = 0,004) [56].

В связи с этим профилактика кардиоваскулярных осложнений при лечении НПВП основывается на оптимизации использования этих препаратов с ограничением их назначения у пациентов с высоким риском развития патологии ССС.

ОШИБКИ И ПРОБЛЕМЫ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НПВП

Применение НПВП далеко не всегда позволяет добиться существенного улучшения состояния пациента [57]. По данным метаанализа 7 12-недельных РКИ (n = 3554), посвященных изучению лечебного действия целекоксиба, эторикоксиба, напроксена и ибупрофена при ОА, доля «ответчиков» на эти препараты (лиц, у которых интенсивность боли снижается как минимум на 50%), составляет не более 45% [58]. Аналогичный результат былпоказан при метаанализе 2 12-не­дельных РКИ, где сравнивались эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг/ сут. и плацебо (n = 639). Число «ответчиков» на НПВП здесь равнялось тем же 45% [59].

Отсутствие существенного улучшения у более чем половины больных ОА и ХНБС можно объяснить сложным, многофакторным патогенезом хронической СМБ, описанным выше. Предположительно у ряда пациентов воспалительные изменения (и обусловленная ими «работа» ЦОГ-2 – основной «мишени» НПВП) не являются центральным механизмом формирования боли, и ее развитие в большей степени определяется дисфункцией ноцицептивной системы, а также механическим раздражением ноцицепторов, вызванным серьезными биомеханическими нарушениями.

С учетом этого не следует полагать, что монотерапия НПВП способна решить все проблемы, связанные с болью при БКМС. НПВП правильнее рассматривать лишь в качестве одного из элементов (хотя и очень важного) комплексной анальгетической терапии, которая должна включать и другие фармакологические средства, а также немедикаментозные подходы [1, 21, 22].

Еще одна проблема, сопряженная с НПВП-терапией, – использование чрезмерно коротких лечебных курсов. Многие доктора ожидают от этих лекарств хорошего эффекта уже в первые дни лечения. Однако, как показывает ряд исследований, максимальное обезболивающее действие НПВП развивается через 7–14 дней после начала приема, что объясняется особенностями их фармакокинетики, а также временем, необходимым для подавления воспалительного процесса и сенситизации ноцицепторов [60, 61]. Поэтому эффект от НПВП целесообразно оценивать лишь через 1–2 нед. после начала их приема, особенно при хронической СМБ.

Вообще нередко плохой ответ на терапию определяется ошибками в планировании индивидуальной лечебной схемы. Так, негативную роль при использовании анальгетиков играет широко растиражированная концепция «минимальная доза – минимальное время», призванная снизить риск НР, ассоциированных с НПВП. Однако, оценивая огромное число РКИ, которые проводились с целью доказать эффективность НПВП при ОА и НБС, можно увидеть, что в большинстве работ продолжительность лечения превышала 4 нед., а используемые дозы были максимальными (реже средними) терапевтическими [32]. И это совершенно оправдано, поскольку наблюдается достаточно четкая взаимосвязь терапевтического потенциала НПВП с используемой дозировкой и длительностью применения лекарства.

Добавим, что недостаточный результат при использовании какого-либо одного НПВП еще не говорит о неэффективности всей лекарственной группы. Нередко переключение с одного НПВП на другое позволяет добиться существенного улучшения в тех случаях, когда первое назначение оказывалось неудачным [62].

Серьезной ошибкой также может стать прерывание курса удачной терапии НПВП (когда использование этих препаратов дает очевидное улучшение) из-за опасений развития осложнений. В этом случае высока вероятность обострения симптоматики БКМС. Нужно помнить, что при наличии серьезных факторов риска фактор времени не имеет принципиального значения – «окна возможностей» для безопасной НПВП-терапии не существует. Поэтому если пациенту назначен правильный препарат и при этом он получает адекватную профилактику (например, коксиб в сочетании с ИПП или ребамипидом при наличии язвенного анамнеза), то вероятность развития НР будет сведена до приемлемого уровня даже в случае необходимости длительного лечения [38, 45].

В этом плане нередко приходится встречаться с недооценкой или переоценкой риска НПВП-ассоциированных осложнений, когда многим пациентам без какой-либо серьезной ЖКТ-патологии рекомендуется постоянный прием ИПП, и, напротив, больным, у которых присутствуют такие факторы, как язвенный анамнез или прием антитромботических препаратов, гастропротективная терапия не назначается. Здесь очень показательны данные Kim W. et al. [63], изучивших профилактику НПВП-гастропатии у 69 992 пациентов в Южной Корее, длительно принимавших НПВП. Среди больных с высоким ЖКТ-риском лишь 1/5 часть (!) получала эффективную гастропротективную терапию.

Аналогично многие доктора игнорируют риск кардиоваскулярных заболеваний, применяя потенциально опасные НПВП у лиц с такими факторами риска, как неконтролируемая артериальная гипертензия или ИБС [64].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, НПВП – важный класс лекарственных препаратов, позволяющих успешно купировать острую боль или контролировать на приемлемом уровне хроническую боль у пациентов с БКМС. Но, как и в случае использования любого другого класса фармакологических средств, при их назначении необходимо учитывать риск НР и использовать препараты правильно (табл.), т. е. с учетом индивидуальных особенностей пациента и клинической ситуации.