Терапия » Синдром Жильбера в свете нового взгляда на эффекты гипербилирубинемии

Синдром Жильбера в свете нового взгляда на эффекты гипербилирубинемии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2024.3.88-93

И.В. Герасименко, Н.Т. Морозов, А.А. Герасименко
ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск

Аннотация. Ранее билирубин считался потенциально опасным продуктом жизнедеятельности, а синдром Жильбера, характеризующийся умеренным повышением системного уровня неконъюгированного билирубина, воспринимался как патологическое состояние, требующее коррекции гипербилирубинемии. Однако последние исследования показывают, что молекула билирубина служит модулятором различных биологических функций в организме и обладает мощными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, иммуномодулирующим и антипролиферативным эффектом, а также способностью регулировать метаболизм с очевидными клиническими и даже терапевтическими последствиями. Поэтому умеренную гипербилирубинемию можно рассматривать как протекцию от развития широкого спектра «болезней цивилизации». В обзоре анализируются результаты актуальных исследований, указывающих на новые свойства билирубина и механизмы их реализации, а также возможное клиническое значение гипербилирубинемии с формированием нового взгляда на синдром Жильбера.

Ключевые слова: модулятор метаболизма, антипролиферативные и противовоспалительные свойства, антиоксидантные иммуномодулирующие, билирубин, синдром Жильбера

Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Vítek L., Tiribelli C. Bilirubin: The yellow hormone? J Hepatol. 2021; 75(6): 1485–90.

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.06.010. PMID: 34153399.

2. Jangi S., Otterbein L., Robson S. The molecular basis for the immunomodulatory activities of unconjugated bilirubin. Int J Biochem Cell Biol. 2013; 45(12): 2843–51.

https://doi.org/10.1016/j.biocel.2013.09.014. PMID: 24144577.

3. Wu Y., Li M., Xu M. et al. (2011). Low serum total bilirubin concentrations are associated with increased prevalence of metabolic syndrome in Chinese. J Diabetes. 2011; 3(3): 217–24.

https://doi.org/10.1111/j.1753-0407.2011.00138.x. PMID: 21631904.

4. Cui Y., Wu C., Li L. et al. Toward nanotechnology-enabled application of bilirubin in the treatment and diagnosis of various civilization diseases. Materials Today Bio. 2023; 20: 100658.

https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2023.100658. PMID: 37214553. PMCID: PMC10196858.

5. Baranano D.E., Rao M., Ferris C.D., Snyder S.H. Biliverdin reductase: A major physiologic cytoprotectant. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99(25): 16093–98.

https://doi.org/10.1073/pnas.252626999. PMID: 12456881. PMCID: PMC138570.

6. Huang Y., Li J., Li W. et al. Biliverdin/bilirubin redox pair protects lens epithelial cells against oxidative stress in age-related cataract by regulating NF-kappaB/iNOS and Nrf2/HO-1 pathways. Oxid Med Cell Longev. 2022; 2022: 7299182.

https://doi.org/10.1155/2022/7299182. PMID: 35480872. PMCID: PMC9036166.

7. Yao Q., Sun R., Bao S. et al. Bilirubin protects transplanted islets by targeting ferroptosis. Front Pharmacol. 2020; 11: 907.

https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00907. PMID: 32612533. PMCID: PMC7308534.

8. Saha S., Buttari B., Panieri E. et al. An overview of Nrf2 signaling pathway and its role in inflammation. Molecules. 2020; 25(22): 5474.

https://doi.org/10.3390/molecules25225474. PMID: 33238435. PMCID: PMC7700122.

9. Stocker R., Yamamoto Y., McDonagh A.F. et al. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance. Science. 1987; 235(4792): 1043–46.

https://doi.org/10.1126/science.3029864. PMID: 3029864.

10. Novak P., Jackson A.O., Zhao G.J., Yin K. Bilirubin in metabolic syndrome and associated inflammatory diseases: New perspectives. Life Sci. 2020; 257: 118032.

https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118032. PMID: 32621920.

11. Basiglio C.L., Arriaga S.M., Pelusa H.F. et al. Protective role of unconjugated bilirubin on complement-mediated hepatocytolysis. Biochim Biophys Acta. 2007; 1770(7): 1003–10.

https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2007.03.005. PMID: 17442495.

12. Vogel M.E., Idelman G., Konaniah E.S., Zucker S.D. Bilirubin prevents atherosclerotic lesion formation in low-density lipoprotein receptor-deficient mice by inhibiting endothelial VCAM-1 and ICAM-1 signaling. J Am Heart Assoc. 2017; 6(4): e004820.

https://doi.org/10.1161/JAHA.116.004820. PMID: 28365565. PMCID: PMC5532999.

13. Vítek L., Ostrow J.D. Bilirubin chemistry and metabolism; harmful and protective aspects. Curr Pharm Des. 2009; 15(25): 2869–83.

https://doi.org/10.2174/138161209789058237. PMID: 19754364.

14. Stec D.E., John K., Trabbic C.J. et al. Bilirubin binding to PPARα inhibits lipid accumulation. PLoS One. 2016; 11(4): e0153427.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153427. PMID: 27071062. PMCID: PMC4829185.

15. Schadinger S.E., Bucher N.L., Schreiber B.M., Farmer S.R. PPARγ2 regulates lipogenesis and lipid accumulation in steatotic hepatocytes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 288(6): E1195–205.

https://doi.org/10.1152/ajpendo.00513.2004. PMID: 15644454.

16. Hinds T.D. Jr., Hosick P.A., Chen S. et al. Mice with hyperbilirubinemia due to Gilbert’s syndrome polymorphism are resistant to hepatic steatosis by decreased serine 73 phosphorylation of PPARα. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017; 312(4): E244–E252.

https://doi.org/10.1152/ajpendo.00396.2016. PMID: 28096081. PMCID: PMC5406988.

17. Wei Y., Liu C., Lai F. et al. Associations between serum total bilirubin, obesity and type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr. 2021; 13(1): 143.

https://doi.org/10.1186/s13098-021-00762-0. PMID: 34876211. PMCID: PMC8650363.

18. Nano J., Muka T., Cepeda M. et al. Association of circulating total bilirubin with the metabolic syndrome and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of observational evidence. Diabetes Metab. 2016; 42(6): 389–97.

https://doi.org/10.1016/j.diabet.2016.06.002.

19. Vítek L., Tiribelli C. Gilbert’s syndrome revisited. J Hepatol. 2023; 79(4): 1049–55.

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.004. PMID: 37390966.

20. DiNicolantonio J.J., McCarty M., Ok J. Does elevated bilirubin aid weight control by preventing development of hypothalamic leptin resistance? Open Heart. 2019; 22;6(1): 6e000897.

https://doi.org/10.1136/openhrt-2018-000897. PMID: 30997121. PMCID: PMC6443125.

21. Takei R., Inoue T., Sonoda N. et al. Bilirubin reduces visceral obesity and insulin resistance by suppression of inflammatory cytokines. PLoS One. 2019; 14(10): e0223302.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0223302. PMID: 31577826. PMCID: PMC6774504.

22. Flack K.D., Vítek L., Fry C.S. et al. Cutting edge concepts: Does bilirubin enhance exercise performance? Front Sports Act Living. 2023; 4: 1040687.

https://doi.org/10.3389/fspor.2022.1040687. PMID: 36713945. PMCID: PMC9874874.

23. Niknama M., Malekia M.H., Khakshourniaab S. et al. Bilirubin, an endogenous antioxidant that affects p53 protein and its downstream apoptosis/autophagy-related genes in LS180 and SW480 cell culture models of colorectal cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2023; 672: 161–67.

https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2023.06.050. PMID: 37354609.

24. Yuan X., Ma C., Li J. et al. Indirect bilirubin impairs invasion of osteosarcoma cells via inhibiting the PI3K/AKT/MMP-2 signaling pathway by suppressing intracellular ROS. J Bone Oncol. 2023; 39: 100472.

https://doi.org/10.1016/j.jbo.2023.100472. PMID: 36876225. PMCID: PMC9982672.

25. Vitek L., Bellarosa C., Tiribelli C. Induction of mild hyperbilirubinemia: hype or real therapeutic opportunity? Clin Pharmacol Ther. 2019; 106(3): 568–75.

https://doi.org/10.1002/cpt.1341. PMID: 30588615.

26. Lv X., Xia Y., Finel M. et al. Recent progress and challenges in screening and characterization of UGT1A1 inhibitors. Acta Pharm Sin B. 2019; 9(2): 258–78.

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.09.005. PMID: 30972276. PMCID: PMC6437557.

27. Shibuya A., Itoh T., Tukey R.H., Fujiwara R. Impact of fatty acids on human UDP-glucuronosyltransferase 1A1 activity and its expression in neonatal hyperbilirubinemia. Sci Rep. 2013; 3: 2903.

https://doi.org/10.1038/srep02903. PMID: 24104695. PMCID: PMC3793218.

28. Рейзис А.Р., Хохлова О.Н., Никитина Т.С. Синдром Жильбера: современные воззрения, исходы и терапия. Доктор.Ру. 2012; (3): 42–45. (Reizis A.R., Khokhlova O.N., Nikitina T.S. Gilbert’s syndrome: Current insights, outcomes and therapies. Doctor.Ru. 2012; (3): 42–45 (In Russ.)). EDN: PJBPSV.

29. Benaron D.A., Bowen F.W. Variation of initial serum bilirubin rise in newborn infants with type of illness. Lancet. 1991; 338(8759): 78–81.

https://doi.org/10.1016/0140-6736(91)90074-y. PMID: 1676469.

30. Choi Y., Lee S.J., Spiller W. et al. Causal associations between serum bilirubin levels and decreased stroke risk: A two-sample Mendelian randomization study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020; 40(2): 437–45.

https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.119.313055. PMID: 31801373. PMCID: PMC6975519.

31. Seyed Khoei N., Grindel A., Wallner M. et al. Mild hyperbilirubinaemia as an endogenous mitigator of overweight and obesity: Implications for improved metabolic health. Atherosclerosis. 2018; 269: 306–11.

https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.12.021. PMID: 29279144.

32. Inoguchi T., Nohara Y., Nojiri C., Nakashima N. Association of serum bilirubin levels with risk of cancer development and total death. Sci Rep. 2021; 11(1): 13224.

https://doi.org/10.1038/s41598-021-92442-2. PMID: 3416820.1 PMCID: PMC8225648.

33. Su Q., Li X., Mo W., Yang Z. Low serum bilirubin, albumin, and uric acid levels in patients with Crohn’s disease. Medicine (Baltim.). 2019; 98(19): e15664.

https://doi.org/10.1097/MD.0000000000015664. PMID: 31083269. PMCID: PMC6531115.

34. Zhou Z.X., Chen J.K., Hong Y.Y. et al. Relationship between the serum total bilirubin and inflammation in patients with psoriasis vulgaris. J Clin Lab Anal. 2016; 30(5): 768–75.

https://doi.org/10.1002/jcla.21936. PMID: 27061381. PMCID: PMC6807132.

Об авторах / Для корреспонденции

Ирина Валериевна Герасименко, к. м. н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева». Адрес: 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68.
E-mail: gerasimenkoi@list.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4008-4689
Николай Трофимович Морозов, к. м. н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева». Адрес: 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68.
E-mail: morozovnt@yandex.ru
Анастасия Алексеевна Герасименко, студентка ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева». Адрес: 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68.
E-mail: anastasiagerasimenko@list.ru

К содержанию номера