Анализ морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — пер­вичное наследственное заболевание миокарда, вызванное мутациями в генах белков саркомера и характеризующее­ся прогрессивным развитием асимметричной гипертро­фии миокарда [1]. Доказано, что средняя продолжитель­ность жизни больных ГКМП существенно не отличается от таковой в общей популяции [2]. Тем не менее существует немногочисленная группа больных ГКМП с высоким риском развития фатальных клинических исходов этого заболевания — некурабельной хронической сердечной недостаточности (ХСН), мозгового инсульта и внезапной сердечной смерти (ВСС) [3]. Одним из важных этапов диагностики ГКМП, позволяющим предвидеть разви­тие подобных исходов, является выделение клинических вариантов течения заболевания [4].

В современных обсервационных исследованиях выяв­лены 5 основных вариантов течения [5]. У пациента, страдающего ГКМП с рождения, за длительный период (всю свою жизнь) иногда можно наблюдать транс­формацию одного варианта течения в другой, однако в каждый конкретный момент времени тяжесть его состояния будет определяться только одним из вариан­тов. Выделение клинических вариантов течения ГКМП является необходимым этапом диагностики, поскольку позволяет клиницисту правильно расставить приори­теты в лечении больного ГКМП, а, следовательно, модифицировать прогноз заболевания [4, 6]. Модель, демонстрирующая основные патогенетические пути развития и исходы ГКМП, представлена на рис. 1. Несмотря на то что выделенные клинические варианты являются обособленными состояниями, при анали­зе естественного течения заболевания можно иног­да наблюдать следующую последовательность собы­тий. Манифестация ГКМП, как правило, начинается с развития асимметричной гипертрофии миокарда, протекающей без клинических проявлений (стабиль­ное течение). Дилатация левого предсердия, вызван­ная нарастанием диастолической дисфункции, может приводить к появлению пароксизмальных нарушений ритма (фибрилляция предсердий — ФП) и свойствен­ных им осложнений — тромбоэмболическому синдро­му, острой левожелудочковой недостаточности и т.д. Генетически запрограммированный рост гипертрофии миокарда создает все условия для персистирования и нарастания выраженности основных клинических синдромов заболевания — ХСН, синкопальных состоя­ний и ангинозных болей. «Конечная стадия» заболева­ния является редким клиническим вариантом и разви­вается не более чем у 3,5% больных. Этот клинический вариант характеризуется снижением глобальной систо­лической функции левого желудочка — ЛЖ (фракция выброса — ФВ менее 50% в покое) вследствие развития выраженного интерстициального фиброза в миокарде [7]. «Конечная стадия» заболевания чаще развивается спустя значительный промежуток времени от момента манифестации ГКМП (в среднем 14±10 лет).

Рисунок 1. Модель развития клинических вариантов естественного течения ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия.

Длительное время считалось, что основным факто­ром, определяющим течение ГКМП, является мутация в генах белков саркомера. Однако результаты крупных молекулярно-генетических исследований не подтвер­дили эту точку зрения [8]. В последнее время ученые активно занимаются поиском новых генетических факторов, которые могут влиять на процесс феноти­пической реализации мутации. Необходимость поиска этих факторов стала очевидной исходя из анализа сов­ременной модели патогенеза ГКМП (рис. 2). Согласно этой модели мутация приводит лишь к нарушению сократимости миокарда, в то время как развитие забо­левания всецело определяется степенью активации нейрогуморальных систем, которые стремятся адап­тировать сердечно-сосудистую систему к новым усло­виям функционирования [9]. Уровень синтеза и сте­пень активности компонентов нейрогуморальных сис­тем являются генетически запрограммированными и определяются генами, названными модификатора­ми. Установлено, что гены-модификаторы могут иметь различные полиморфизмы или вариации последо­вательности ДНК, кодирующих белки с различной, не выходящей за пределы нормы, функциональной активностью. В ряде исследований было показано, что даже незначительные изменения функции ключевых компонентов регуляторных систем могут иметь широ­кий клинический резонанс [10].

Рисунок 2. Современная модель патогенеза ГКМП.

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия.

В регуляции функции сердечно-сосудистой системы ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) занимает одно из центральных мест. Ее участие в меха­низмах гипертрофии миокарда (ангиотензин II) и раз­витии интерстициального фиброза (альдостерон) было доказано в ряде исследований [11]. При изучении ГКМП подтверждено влияние следующих полиморфизмов генов РААС [12]:

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ, ACE) пре­вращает ангиотензин I в ангиотензин II и осуществляет инактивацию брадикинина до неактивных метаболи­тов. Клиническое значение имеет полиморфизм I/D гена (инсерция 287 пар нуклеотидов в 16-м интроне). Наличие аллеля *D данного полиморфизма сопряжено с увеличением уровня экспрессии АПФ, что приводит к росту его концентрации в плазме крови. Было уста­новлено, что генотип D/D является фактором риска ВСС и ассоциирован с развитием более выраженной гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у боль­ных ГКМП [13, 14].

Рецептор ангиотензина II типа I (AGTR1) опосредует вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II, а также влияет на уровень экспрессии таких цитокинов, как PDGF, BFGF, TGF-P1, IGF и эндотелина 1. Замена А нуклеотида на С (A>C 50058 полиморфизм) приводит к замедлению обмена рецептора на клеточной мембране, что сопряжено с усилением клеточного ответа на дейс­твие ангиотензина II. У больных ГКМП аллель С являет­ся независимым фактором риска развития ГЛЖ [15].

Ангиотензиноген (AGT) — предшественник ангиотензина I. Замена нуклеотида Т на С (T>C 6862 или полиморфизм М235Т) приводит к увеличению синтеза ангиотензиногена. Аллельный вариант 6862С данного полиморфизма у больных ГКМП встречается в 2 раза чаще, чем в общей популяции. Кроме того, наличие генотипа СС сопряжено с более тяжелым вариантом течения ГКМП [16].

Химаза(СМА1) — фермент тучных клеток, который осуществляет альтернативный путь превращения анги­отензина I в ангиотензин II в миокарде. Замена нук­леотида G на А в промоторной области гена (-1903 G>A полиморфизм) приводит к увеличению синтеза химазы. Аллель *А данного полиморфизма обнаруживается в 3 раза чаще у больных ГКМП и ассоциирован с более тяжелым течением заболевания [14].

Цитохром11b2 (альдостеронсинтаза, CYP11B2) — фер­мент клубочковой зоны надпочечников, осуществля­ющий конечный этап синтеза альдостерона. Замена нуклеотида С на Т в промоторной области гена (поли­морфизм -344 С>Т) приводит к 4-кратному увеличению синтеза альдостеронсинтазы и повышению концент­рации альдостерона в миокарде. Аллельный вариант Т данного полиморфизма является независимым факто­ром риска развития ГЛЖ [17].

Таким образом, результаты проведенных ранее иссле­дований подтверждают влияние полиморфизмов генов РААС на механизмы гипертрофического ремоделирова­ния миокарда. Однако их значимость в определении кли­нического варианта течения ГКМП не была изучена, что определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования — изучить морфофункциональ­ные параметры сердца и полиморфизмы генов РААС у больных с различными вариантами течения ГКМП.

Задачи исследования:

1. Исследовать морфофункциональные параметры сердца у больных ГКМП с различными вариантами течения заболевания.

2. Провести анализ частот генотипов и аллелей у здоровых и больных ГКМП, в группах, однородных по возрасту и полу, по полиморфизмам следующих генов РААС:

• АПФ (ACE, I/D; rs 4646994);
• Рецептора 1-го типа к ангиотензину II (AGTR1, 1166A/C; rs5186);
• Ангиотензиногена (AGT, M235T; rs 699);
• Химазы тучных клеток 1-го типа (CMA1, -1903 A/G, rs 1800875);
• Альдостеронсинтазы (CYP11B2, -344 T/C, rs1799998).

3. Изучить влияние генетического полиморфиз­ма на морфофункциональные параметры сердца у боль­ных ГКМП.

4. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов РААС у больных ГКМП с различными варианта­ми течения заболевания.

Материалы и методы

Клиническая характеристика больных. Обследованы 55 больных ГКМП (24 мужчины, 31 женщина), наблю­дающихся в кардиологическом отделении клиники гос­питальной терапии им. А.А. Остроумова ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова. Средний возраст больных ГКМП составил 46,3±11,6 года. Исследуемые были разделены в зависимости от варианта течения на сле­дующие группы: стабильный вариант (10 больных, 18%), фибрилляция предсердий (11 пациентов, 20%), прогрессирующий вариант (28 больных, 51%), ВСС (5 пациентов, 9%) и «конечная стадия» заболевания (один больной, 2%). В контрольную группу вошли 55 здоровых людей (24 мужчины, 31 женщина) без признаков сердечно-сосудистых и других хронических заболеваний. Средний возраст в контрольной группе составил 44,6±10,3 года и не отличался от среднего воз­раста исследуемой группы (р=0,43).

Критериям включения соответствовали неродствен­ные пациенты с ГКМП, у которых диагноз был вери­фицирован на основании наличия ГЛЖ более 13 мм по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) в отсутствие арте­риальной гипертонии, аортального стеноза на момент установления диагноза [18].

Больные с тяжелыми заболеваниями печени, почек, легких, крови, с активными воспалительными про­цессами, онкологическими и иммунопатологическими заболеваниями, сахарным диабетом, а также прини­мающие пероральные контрацептивы в исследование не включались.

Методы исследования. Все больные прошли обследо­вание, которое включало сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, общелабораторные и молеку­лярно-генетические исследования, а также инструмен­тальные методы диагностики: электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ, рентгеногра­фия органов грудной клетки и ЭхоКГ.

Для определения клинического варианта течения были использованы следующие классификационные критерии [5]:

• стабильный вариант течения — отсутствие или мини­мальная выраженность клинических симптомов заболевания (ХСН I функционального класса);
• прогрессирующее течение — персистирование и проградиентное нарастание клинических синдромов ГКМП при сохраненной ФВ;
• клинический вариант ФП — развитие пароксизмаль­ных нарушений ритма (фибрилляции и/или трепета­ния предсердий) и свойственным им осложнений — тромбоэмболический синдром, острая левожелудоч­ковая недостаточность и т.д.;
• «конечная стадия» заболевания — наличие систоли­ческой дисфункции ЛЖ (ФВ менее 55%);
• «внезапная сердечная смерть (ВСС)» — наличие в анамнезе документированных случаев клинической смерти с успешной сердечно-легочной реанимацией или наличие пароксизмов устойчивой желудочковой тахикардии.

ЭКГ регистрировали на электрокардиографе Shiller (Австрия) в 12 отведениях с измерением длительности основных интервалов и оценкой изменений, характер­ных для ГКМП (амплитудные признаки ГЛЖ, увеличе­ние длительности комплекса QRS более 120 мс, патоло­гический зубец Q не менее чем в 2 отведениях из II, III, aVF, V₁—V₄ или I, aVL, V₅—V₆; инверсия зубца Т в отведе­ниях I, aVL, V₃—V₆ ≥3 мм или II, III, aVF ≥5 мм) [18].

Для суточной регистрации ЭКГ были использова­ны 2-канальные портативные магнитофоны систе­мы Heleige (Германия). Оценивали нарушения ритма (пароксизмы фибрилляции/трепетания предсердий, неустойчивая и устойчивая желудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия по Lown в модификации Ryan) и динамику сегмента ST.

Морфофункциональные параметры сердца у паци­ентов ГКМП оценивали методом ЭхоКГ на аппарате ULTRAMARK- 9 (США) с определением размеров и объ­емов камер сердца (конечный диастолический размер — КДР, конечный систолический размер — КСР), толщи­ны межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщины задней стенки (ТЗС), коэффициента асимметрии (КА), показателей диастолической функции (IVRT, DT, отно­шения пиков Е/А на митральном клапане), ФВ ЛЖ, гра­диента выносящего тракта левого желудочка (ВТЛЖ) по стандартной методике Американской ассоциации эхокардиографии. КА рассчитывали как отношение ТМЖП/ТЗС, значение 1,3 считалось пограничным для разделения гипертрофии на асимметричную и сим­метричную формы. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определяли по корригированной формуле ASE: ММЛЖ=0,8х1,04х[(КДР+ТМЖП+ТЗСЛЖ)³- КДР³)]+0,6, с последующим определением индекса массы миокарда (ЛЖ) по формуле: ИММЛЖ=ММЛЖ/ ППТ, где ППТ — площадь поверхности тела. Диастолическую дисфункцию определяли согласно рекомендациям рабочей группы Европейского обще­ства кардиологов при наличии следующих критериев: увеличение времени изоволюмического расслабления левого желудочка — ЛЖ (ВИВР более 100 мс), замед­ления заполнения ЛЖ в раннюю диастолу (Е/А менее 1,0 и DT более 220 мс). В качестве верхней границы для диагностики обструктивной формы ГКМП считали градиент выходного тракта 30 мм рт.ст. и более в покое.

Материалом для молекулярно-генетического иссле­дования послужили 110 образцов ДНК, которую выде­ляли методом фенольно-хлороформной экстракции из 8 мл венозной крови. Анализ генетического поли­морфизма проводили методом полимеразной цепной реакции или полимеразной цепной реакции с анали­зом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Разделение амплифицированных фрагментов ДНК проводили при помощи электрофореза в 7% полиак­риламидном или 2% агарозном гелях с последующим окрашиванием гелей раствором бромистого этидия и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете с использованием системы гель-видеодокументации Vilber Lormat (Франция).

Статистическую обработку полученных данных про­водили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2003, Statistica (V. 6.0). Соответствие наблюдаемого распределения количественных вели­чин нормальному закону распределения оценивали с использованием критерия Шапиро—Уилка. Все коли­чественные признаки в нашем исследовании были рас­пределены ненормально, поэтому для их сравнения применяли U-критерий Манна—Уитни. При парном сравнении частот генотипов и аллелей в исследуемых группах и контроле использовали точный двусторон­ний критерий Фишера.

Результаты

Особенности морфофункциональных параметров сердца у больных ГКМП с различными вариантами ее течения. При анализе параметров ЭхоКГ были выявлены следу­ющие закономерности (табл. 1). Изменения ЭКГ, харак­терные для ГКМП, в группе больных с прогрессирующим вариантом течения выявлялись чаще, чем у пациентов 1-й и 2-й групп. Возможной причиной этого могут быть раз­личия групп по частоте развития асимметричной гипер­трофии миокарда, что будет обсуждено далее. Важно также отметить, что в группе больных с вариантом тече­ния ФП было отмечено увеличение продолжительности зубца Р и корригированного интервала QT по сравнению с таковыми у пациентов 1-й и 3-й групп.

Таблица 1. Особенности ЭКГ у больных с различными вариантами течения ГКМП (показаны только значимые ассоциации).

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — данные представлены в виде медианы (25-й перцентиль; 75-й перцентиль). ЭКГ — электрокардиограмма; ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия; ФП — фибрилляция предсердий; ВСС — внезапная сердечная смерть.

При анализе данных суточного мониторирования ЭКГ не было выявлено значимых ассоциаций. Однако в группе прогрессирующего течения заболевания отмечалась тенденция к увеличению доли пациентов с нагрузочной депрессией сегмента ST более 1,0 мм по сравнению с таковой в группе стабильного течения (50 и 10% соответственно; р=0,056).

Оценка морфофункциональных параметров сердца у больных ГКМП с различными вариантами течения представлена в табл. 2. Больные ГКМП в изучаемых груп­пах не различались по возрасту и полу. В группе прогрес­сирующего течения по сравнению с 1-й и 2-й группами было отмечено увеличение ММЛЖ и доли пациентов с обструктивной формой заболевания.

Примечание. ЛП — левое предсердие; ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; КА — коэффициент асимметрии; IVRT — время изоволюмического, расслабления миокарда; ВТЛЖ — выносящий тракт левого желудочка.

Поскольку обструкция ВТЛЖ является одним из основ­ных факторов, определяющих степень выраженности гипертрофии миокарда, нами был проведен дополни­тельный анализ с целью установления причинно-следс­твенных связей. Было показано, что при исключении из анализа пациентов с обструкцией ВТЛЖ различия между группами по выраженности ИММЛЖ исчезают. При анализе морфофункциональных параметров сердца у больных с ФП были выявлены более выраженные дилатация левого предсердия и диастолическая дисфункция по сравнению с таковыми в 1-й и 3-й группах.

Анализ распределения частот генотипов и аллелей поли­морфизмов генов РААС у больных ГКМП и в контрольной группе. Были проанализированы распределения частот аллелей и генотипов по полиморфизмам генов ACE, AGTR1, AGT, CMA1 и CYP11B2 у больных ГКМП и в кон­трольной группе. Распределение генотипов в контроль­ной группе проверяли на его соответствие равновесию Харди—Вайнберга. Ввиду низкой распространенности ГКМП в популяции мы постулировали, что любые отклонения от данного равновесия должны быть обус­ловлены ошибками генотипирования. Наблюдаемые частоты генотипов в контрольной группе полностью соответствовали ожидаемым, рассчитанным по урав­нению Харди—Вайнберга (р=0,085).

В группе больных ГКМП обнаружены увеличение частот аллеля *D гена ACE (p=0,046) и генотипа *С/*С гена AGTR1 (р=0,032), а также снижение частоты гено­типа *А/*С гена AGTR1 (р=0,046) относительно таковых в контрольной группе. Таким образом, полиморфизмы I/D гена ACE и 1166A/C гена AGTR1 связаны с наличием заболевания.

Влияние генетического полиморфизма на морфо­функциональные параметры сердца у больных ГКМП. Для изучения влияния генетического полиморфизма на морфофункциональные параметры сердца, больные ГКМП сначала были разделены на группы в зависимос­ти от варианта аллелей и/или генотипов полиморфиз­мов генов РААС. Однако при анализе полученных групп значимые ассоциации не выявлены (данные не показа­ны), что заставило нас использовать другой подход.

В ранее проведенных исследованиях было установле­но, что ряд генотипов РААС можно считать неблагопри­ятными, поскольку они сопряжены с развитием выра­женной гипертрофии миокарда. К ним были отнесены генотип *D*D гена ACE, генотип *С*С гена AGT, генотип *С*С гена AGTR1, генотип *С*С гена CYP11B2 и генотип *А*А гена CMA1 [25]. Основываясь на результатах этих исследований, мы распределили обследованных нами больных на группы в зависимости от наличия у них указанных генотипов. Результаты статистического ана­лиза полученных групп представлены в табл. 3.

Таблица 3. Морфофункциональные параметры сердца у больных ГКМП в зависимости от наличия неблагоприятных генотипов полиморфизмов РАСС (показаны только значимые ассоциации).

Примечание. Здесь и в табл. 4: ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки.

В группе больных с неблагоприятными генотипами РААС было выявлено увеличение ИММЛЖ, ТМЖП и частоты изменений ЭКГ, характерных для ГКМП, по сравнению с таковыми у пациентов без неблагопри­ятных генотипов РААС. Различия групп по таким пока­зателям как возраст и пол были незначимыми.

При дополнительном анализе ТМЖП и ИММЛЖ у больных ГКМП с различным количеством небла­гоприятных генотипов полиморфизмов генов РААС выявлено, что с увеличением количества неблагоприят­ных генотипов наблюдается рост показателей, характе­ризующих степень гипертрофии миокарда (табл. 4).

Таблица 4. Параметры выраженности гипертрофии миокарда у больных ГКМП с различным количеством неблагоприятных генотипов полиморфизмов генов РААС.

Анализ ассоциаций полиморфизмов генов РААС у боль­ных ГКМП с различными вариантами течения заболева­ния. При анализе распределения аллелей и генотипов полиморфизмов РААС у больных ГКМП с различными вариантами течения было выявлено преобладание аллеля *D гена АСЕ в группе больных с прогрессирующим вариантом течения и аллеля *Т гена СYР11В2 в группе больных со стабильным вариантом течения по сравне­нию с пациентами других групп (табл. 5).

Таблица 5. Распределение аллелей и генотипов полиморфизмов РААС у больных ГКМП с различными вариантами течения (показаны только значимые ассоциации).

Для увеличения статистической мощности исследова­ния был дополнительно проведен анализ каждого варианта течения в отдельности по сравнению с оставшимися паци­ентами. Помимо указанных ассоциаций, было выявлено преобладание генотипа *Т*Т гена AGT в группе больных со стабильным течением и генотипа *А*G гена СМА1 в группе пациентов с прогрессирующим течением (р=0,024 и р=0,042 соответственно). Кроме того, в группе прогрес­сирующего течения было обнаружено увеличение доли пациентов с генотипами, ассоциированными с развитием выраженной гипертрофии миокарда (р=0,024). В заключе­ние следует отметить, что у пациента с «конечной стади­ей» заболевания были выявлены 3 из 5 неблагоприятных генотипов РААС — *D*D гена ACE, *C*C* гена AGTи *A*A гена CMA1, что подчеркивает значимость генетического полиморфизма в определении варианта течения ГКМП.

Обсуждение

Анализ клинико-инструментальных параметров у больных ГКМП позволил установить, что увеличение продолжительности зубца Р характерно для пароксиз­мальной формы ФП и обусловлено дилатацией левого предсердия, к которой приводит прогрессирование диа­столической дисфункции. Подобная закономерность была выявлена ранее в исследованиях F. Cecchi и соавт., разработавших даже шкалу вероятности развития этого нарушения ритма в зависимости от продолжительности зубца Р [19]. Обнаруженное нами увеличение корриги­рованного интервала QT, по всей видимости, не имеет непосредственного отношения к самому заболеванию, а было вызвано антиаритмической терапией. Для под­тверждения этого предположения был проведен анализ медикаментозной терапии в группах. Было установ­лено, что больные с ФП достоверно чаще получали антиаритмические препараты III класса (амиодарон, саталол) и при учете этого фактора статистическая зна­чимость ранее выявленной закономерности исчезала.

Не было также выявлено достоверных различий по уровням ИММЛЖ в ходе анализа различных клини­ческих вариантов течения ГКМП при исключении паци­ентов с обструкцией ВТЛЖ. Это свидетельствует о том, что в анализируемой нами популяции больных развитие более выраженной ГЛЖ было обусловлено в первую очередь наличием обструкции ВТЛЖ, а не какими-либо другими факторами. Подобная же закономерность была отмечена и в других исследованиях [20]. Так было ранее выявлено, что в группе больных с прогрессирующим вариантом течения чаще удавалось обнаружить асиммет­ричную гипертрофию миокарда по сравнению с пациен­тами 1-й и 2-й групп. Известно, что при асимметричной гипертрофии поражается преимущественно межжелудочковая перегородка, в которой располагаются основ­ные проводящие пути сердца. Логично предположить, что увеличение частоты изменений ЭКГ, выявленное ранее в группе больных с прогрессирующим вариантом течения, может быть напрямую связано с увеличением частоты развития в этой группе асимметричной гипер­трофии миокарда [21]. Однако исключение из анализа пациентов с асимметричной гипертрофией миокарда не повлияло на различия между группами по частоте развития изменений ЭКГ, что свидетельствует о незави­симости выявленных ассоциаций.

Полученные нами результаты, свидетельствующие о более выраженной дилатации левого предсердия и диа­столической дисфункции ЛЖ у больных с клиническим вариантом течения ФП (2-я группа по сравнению с паци­ентами 1-й и 3-й групп), согласуются с данными других исследований. В них также было показано, что дилатация левого предсердия и выраженная диастолическая дис­функция являются ключевыми патогенетическими фак­торами развития ФП у больных ГКМП [22].

При трактовке выявленных ассоциаций по анализу рас­пределения частот генотипов и аллелей полиморфизмов генов РААС у больных ГКМП и в контрольной группе требуется осторожность, поскольку ГКМП является моногенной патологией. Подобные ассоциации при изучении мультифакторных заболеваний означают, что обнаружен­ная структура наследственной предрасположенности при­водит к увеличению риска их развития. Другими словами, если бы контрольная группа при изучении мультифакторного заболевания имела те же частоты аллелей и гено­типов, что и исследуемая, то развитие в ней заболевания было бы неизбежно [23]. Контрольная группа при изуче­нии моногенных патологий имеет принципиальные отли­чия, поскольку развитие в ней заболевания априори невоз­можно (за исключением случаев неполной пенетрантности заболевания). Теоретически выявленные нами ассоциа­ции могут свидетельствовать о наличии неравновесного сцепления между указанными полиморфными участками генома и мутациями генов белков саркомера. Однако спе­куляции в данном направлении не оправданы ввиду того, что из всех известных генов, ассоциированных с развитием ГКМП, только ген MYL3, кодирующий эссенциальные легкие цепи миозина, расположен на одной и той же хро­мосоме, что и ген AGTR1. Локализация указанных генов на совершенно разных плечах хромосомы означает прак­тически нулевую вероятность наличия неравновесного сцепления между ними. Локализация же гена АСЕ на 17-й хромосоме априори исключает наличие сцепления, пос­кольку мутации, приводящие к развитию ГКМП, на этой хромосоме до сих пор не выявлены [24].

Полученные результаты, свидетельствующие о влия­нии генетического полиморфизма на морфофункцио­нальные параметры сердца у больных ГКМП (увеличение ИММЛЖ, ТМЖП и частоты изменений ЭКГ, харак­терных для ГКМП), в группе больных с неблагопри­ятными генотипами РААС свидетельствует о том, что неблагоприятные аллельные варианты полиморфизмов РААС действительно влияют на процесс гипертрофи­ческого ремоделирования миокарда. Дополнительный анализ аллельных вариантов полиморфизмов генов РААС показал, что они не просто влияют на степень выражен­ности гипертрофии миокарда, а обладают способностью к взаимному усилению своих неблагоприятных влияний на фенотип заболевания. Это указывает на аддитивный, кумуляционный эффект генетического полиморфизма.

Результаты проведенного нами анализа распределения аллелей и генотипов полиморфизмов РААС у больных ГКМП с различными клиническими вариантами течения согласуется с функциональными эффектами этих аллелей. Так, аллель *D гена АСЕ ассоциирован с увеличением концентрации АПФ в плазме крови, тогда как наличие аллеля гена *Т гена СYР11В2 сопряжено со снижением синтеза альдостеронсинтазы в клетке [13, 14, 17]. Таким образом, аллель *D гена АСЕ у больных ГКМП является маркером тяжелого течения заболевания, в то время как аллель *Т гена СYР11В2 оказывает эффект в отноше­нии фенотипа. Кроме того, было обнаружено увеличение доли генотипа *C*C гена AGTR1 в группе больных с ФП по сравнению с таковой у пациентов из группы прогрес­сирующего варианта течения. Известно, что аллель *С данного полиморфизма приводит к снижению обмена рецептора 1-го типа к ангиотензину II на поверхности клеточных мембран [15]. Увеличение количества рецеп­торов к ангиотензину II сопряжено с усилением реакции клетки в ответ на его действие. Это может обусловливать развитие электрической нестабильности, характерной для ФП. Аккумулирование аллелей *Т полиморфизма M235T гена AGT в группе больных со стабильным течением забо­левания, по всей видимости, связано с их благоприятными функциональными эффектами, а именно снижением син­теза ангиотензиногена в клетках [16]. Полученные резуль­таты подчеркивают значимость генетического полимор­физма РААС в определении вариантов течения ГКМП, их возможных переходов, что нуждается в дальнейшем изучении с созданием прогностических алгоритмов.

Выводы

Прогрессирующий клинический вариант течения характеризуется более частым развитием патологических изменений на электрокардиограмме, а для клинического варианта течения фибрилляции предсердий характерно увеличение продолжительности зубца Р на электрокардио­грамме, прогрессирование диастолической дисфункции с развитием выраженной дилатации левого предсердия.

Выявлена связь между наличием гипертрофи­ческой кардиомиопатии и полиморфизмом I/D гена АПФ, а также полиморфизмом 1166A/C гена рецептора 1-го типа к ангиотензину II.

Неблагоприятные аллельные варианты полиморфиз­мов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой сис­темы (генотип *D*D гена ACE, генотип *С*С гена AGT, генотип *С*С гена AGTR1, генотип *С*С гена CYP11B2 и генотип *А*А гена CMA1) приводят к развитию более выраженной гипертрофии миокарда левого желудоч­ка, а их сочетание оказывает кумулятивный эффект в отношении фенотипа заболевания.

Структура наследственной предрасположенности к развитию стабильного варианта течения у больных гипертрофической кардиомиопатией включает аллель *Т гена альдостеронсинтазы (полиморфизм -344 T/C), ассоциированный с низкой активностью фермента в кардиомиоцитах, и генотип *Т*Тгена ангиотензиногена (полиморфизм M235T), сопряженного с низким уровнем его экспрессии в клетках.

Развитие варианта фибрилляции предсердий сопря­жено с генотипом *C*Cгена рецептора 1-го типа к ангиотензину II (полиморфизм 1166А/С), определяющего снижение обмена этого рецептора.

Выявлено, что структура наследственной предрасполо­женности к развитию прогрессирующего варианта течения у больных гипертрофической кардиомиопатией включает аллель *D гена АПФ (полиморфизм I/D), и генотип *А*G гена кардиоспецифичной химазы 1-го типа (полимор­физм -1903 A/G).