Согласно классификации Американской ассоциации сердца (2006), кардиомиопатии (КМП) — это гетерогенная группа заболеваний миокарда, ассоциированных с механической и/или электрической дисфункцией, проявляющихся гипертрофией или дилатацией камер сердца и возникающих вследствие различных причин, многие из которых — генетические [1, 2]. Диагноз КМП подразумевает исключение у больного ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), приобретенных клапанных и врожденных пороков сердца, способных вызвать у пациента структурно-функциональные изменения миокарда. Согласно данной классификации, в основу которой положен этиологический принцип, гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — это первичная, генетически детерминированная КМП, характеризующаяся гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ) и/или правого желудочка (ПЖ), морфологически представляющая собой «болезнь саркомера» с аномалией сократительных белков миокарда. Степень и локализация гипертрофии могут варьироваться, но наиболее часто в патологический процесс вовлечена межжелудочковая перегородка (МЖП) [3].
ГКМП является одним из самых распространенных генетических заболеваний человека [4]. По данным эпидемиологических исследований, распространенность заболевания в общей популяции составляет 0,2—0,5% [5—8]. Новые случаи ГКМП составляют примерно в 0,24 на 100 тыс. человек в год [9]. Распространенность заболевания не зависит от расовой и половой принадлежности [10]. Первые признаки ГКМП могут выявляться в любом возрасте — от рождения до последней декады жизни, но чаще всего манифестация заболевания наблюдается в период от 20 до 40 лет. Ежегодная смертность больных ГКМП составляет 1—6%, у взрослых она колеблется в пределах 3%, а в детском и подростковом возрасте составляет 4—6% [4, 9, 11].
ГКМП обусловлена наличием генетических аномалий, приводящих к синтезу дефектных сократительных белков миокарда. В настоящее время известно более 400 мутаций в 11 генах, кодирующих белки саркомера, которые приводят к развитию ГКМП [12]. Наиболее распространенными являются мутации гена тяжелой цепи β-миозина, сердечного миозин-связывающего протеина С, сердечного тропонина Т. Остальные мутации изменяют структуру сердечного тропонина I, α-тропомиозина, актина, легкой цепи β-миозина и других компонентов саркомера [3, 13, 14].
Указанные генетические аномалии могут передаваться по наследству, вызывая развитие так называемой семейной формы ГКМП [15], при этом заболевание может выявляться у нескольких членов семьи. Существует спорадическая форма ГКМП, вызванная случайными мутациями, при этом у пациента нет родственников, страдающих данным заболеванием [16—18].
Динамическая обструкция выносящего тракта ЛЖ — наиболее яркий гемодинамический феномен ГКМП. В зависимости от ее наличия выделяют 2 варианта ГКМП: обструктивный, с развитием субаортальной или среднежелудочковой обструкции и необструктивный, при котором градиент давления в выносящем тракте ЛЖ не превышает 30 мм рт.ст. (в том числе при провокационных тестах) [19]. Нагрузочные тесты являются обязательным методом исследования у больных ГКМП, так как в 50% случаев обструкция выявляется только после физической нагрузки.
Основные патофизиологические нарушения, определяющие клиническую картину и прогноз заболевания, представлены диастолической дисфункцией ЛЖ, ишемией миокарда, обструкцией выносящего тракта ЛЖ, изменениями электрофизиологических свойств миокарда [20, 21].
Клинические проявления ГКМП разнообразны — одышка, боли в области сердца, в том числе ангинозного характера, утомляемость, сердцебиение, нарушения ритма сердца, предобморочные состояния и обмороки. Симптомы заболевания чаще всего проявляются при физическом или эмоциональном напряжении, но могут возникать и без видимых причин [3, 14].
Генетическое исследование принято считать «золотым стандартом» диагностики ГКМП. Однако в клинической практике исследование ДНК больного ГКМП — трудновыполнимая задача в связи с высокой стоимостью оборудования для анализа и необходимостью скрининга большого количества генных локусов для поиска мутаций. Поэтому ведущее значение в диагностике ГКМП в настоящее время принадлежит клинико-инструментальному обследованию пациентов — электрокардиографии и эхокардиографии (ЭхоКГ), которые в большинстве случаев позволяют поставить правильный диагноз [3, 22—25]. Тесты с физической нагрузкой позволяют выявить ишемию миокарда ЛЖ, неадекватную реакцию артериального давления (АД) в ответ на нагрузку в виде снижения или отсутствия прироста систолического АД на 20 мм рт.ст. и более, а также верифицировать функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных [3]. Нагрузочная ЭхоКГ позволяет определить степень внутрижелудочковой обструкции. Всем пациентам, страдающим ГКМП, показано холтеровское мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) с целью выявления нарушений ритма, в том числе эпизодов желудочковой тахикардии, что имеет большое значение для профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС), в частности при отборе пациентов для имплантации кардиовертерадефибриллятора.
Магнитно-резонансная томография, а также инвазивные методы диагностики — коронарография в сочетании с контрастной вентрикулографией позволяют выявлять атипичные варианты ГКМП — апикальную форму, ГКМП со среднежелудочковой обструкцией [3, 13, 14].
По данным трансторакальной ЭхоКГ, при исследовании трансмитрального диастолического потока у всех больных ГКМП выявляется нарушение диастолической функции ЛЖ. Глобальная систолическая функция, как правило, сохранена с регистрацией нормальной или повышенной фракции выброса (ФВ), что связано с уменьшением конечного диастолического объема (КДО) ЛЖ, входящего в формулу расчета ФВ (ФВ=УО/КДО), где УО — ударный объем. Однако локальная сократимость ЛЖ снижена в участках с максимально выраженной гипертрофией миокарда. Сочетание нарушений локальной сократимости с повышенной ФВ при двухмерной ЭхоКГ создает уникальный гемодинамический профиль ГКМП.
Впервые допплеровские методы для получения информации о движении миокарда были применены в 1961 г. [26]. K. Isaaz и соавт. в 1989 г. показали возможности импульсноволнового тканевого допплеровского исследования (ТДИ) в количественной оценке локальной сократимости миокарда [27]. В середине 90-х гг. XX века были разработаны ультразвуковые и допплеровские технологии, позволяющие проводить количественный анализ движения миокарда. ТДИ открывает новые возможности для более детальной оценки систолической и диастолической функций миокарда, изучения его адаптации к различным патологическим состояниям и диагностики заболеваний на ранних стадиях развития [28, 29]. Дальнейшее развитие ТДИ дало возможность создать независимые от угла сканирования технологии, также позволяющие обнаружить раннее ухудшение сократимости миокарда задолго до видимых нарушений функции сердца. К числу наиболее перспективных с клинической точки зрения относятся режимы изучения локальной деформации миокарда — деформация и скорость деформации, описанные в 1998 г. A. Heimdal [30]. Деформация — простой маркер деформации миокарда, отражает систолическое изменение толщины или длины сегмента, выраженное в процентах. Скорость деформации — изменение деформации в единицу времени. Инновационная методика, двухмерная деформация, позволяет одновременно анализировать движение миокарда в радиальном, циркулярном и продольном направлениях из одного записанного кадра [29].
Исследования, проведенные в последние годы, доказали эффективность применения перечисленных методик в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ХСН, ИБС, различных генетически детерминированных заболеваний сердца [31—36].
По данным стандартной ЭхоКГ, у пациентов с ГКМП ФВ ЛЖ остается нормальной или даже повышается. Однако с помощью ТДИ, методик деформации, скорости деформации, двухмерной деформации у больных ГКМП показано снижение скорости систолического пика гипертрофированных и даже не гипертрофированных сегментов, что свидетельствует о нарушении локальной сократительной способности миокарда при ГКМП. Скорость пика раннего диастолического наполнения при ТДИ у больных ГКМП также снижена во многих сегментах, что свидетельствует о локальном нарушении расслабления ЛЖ.
Так, в работе Y. Liu и соавт. продольная сегментарная систолическая функция изучена у 18 больных ГКМП по сравнению с 17 здоровыми добровольцами с помощью методики деформации. Исследование показало снижение пика систолической деформации в группе ГКМП почти во всех сегментах ЛЖ. Выявлена корреляция между данным показателем в средней трети МЖП с толщиной МЖП, а также коэффициентом асимметрии МЖП/задняя стенка (ЗС) ЛЖ [37]. Таким образом, авторами продемонстрировано наличие сегментарной систолической дисфункции при ГКМП, наиболее выраженной в гипертрофированных участках миокарда. Данные изменения можно объяснить наличием хаотического расположения кардиомиоцитов, называемого в англоязычной литературе «disarray», а также явлениями интерстициального фиброза миокарда.
По данным K. Serri и соавт., у пациентов с необструктивной ГКМП и нормальной систолической функцией миокарда ЛЖ, по результатам стандартной ЭхоКГ, показатели продольной, циркулярной и радиальной систолической деформации, оцененные при помощи метода двухмерной деформации, были значительно ниже, чем у 45 здоровых добровольцев (-15,1±6,2% против -20,3±5,6%, 23,3±17% против 27,2±14,9%, -16,8±7,1% против -19,6±5,2% и 25,2±13,9% против 36,8±17,2% соответственно; p<0,001). Авторы пришли к выводу, что двухмерная деформация миокарда может быть использована для выявления субклинической глобальной систолической дисфункции миокарда у пациентов с ГКМП [38].
ТДИ позволяет не только определять нарушение регионарной систолической функции у пациентов ГКМП с нормальной ФВ, но и верифицировать класс ХСН.
Так, в работе Y. Matsumura и соавт. приняли участие 85 пациентов с ГКМП и 60 здоровых лиц контрольной группы.
В ходе исследования определялись показатели трансмитрального диастолического наполнения ЛЖ, ТДИ на фиброзном кольце митрального клапана — ФКМК (ранняя и поздняя диастолические скорости наполнения — Еа и Аа и отношение скорости раннего диастолического наполнения трансмитрального потока Е/Еа), скоростные показатели потока на легочных венах. У пациентов с ГКМП был ниже, чем в контрольной группе показатель Еа заднебокового (10 см/с против 18 см/с; р<0,0001) и перегородочного отделов ФКМК (7 см/с против 12 см/с; р<0,0001). В ходе исследования авторы выявили корреляцию между отношением Е/Еа и ФК ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). Так, у пациентов с I ФК отношение Е/Еа составляло 6,6; при II ФК — 7,6; при III ФК — 12,0 [39]. Таким образом, авторами продемонстрирована возможность использования данного показателя при верификации клинического статуса пациентов.
Генетическое тестирование позволяет выявить мутации не более чем у 50% пациентов, что обусловлено невозможностью скрининга всех генных локусов, ответственных за формирование ГКМП. Высокая стоимость исследования также ограничивает его применение в клинической практике [40—42]. В ряде работ инновационные методики ЭхоКГ использовались как методы выявления носителей мутантного гена на доклинической стадии болезни.
Впервые сравнительная оценка скорости движения миокарда у генотипически позитивных пациентов ГКМП с гипертрофией миокарда и без нее применена S. Nagueh и соавт. При анализе полученных данных у всех пациентов с ГКМП наблюдалось значительное снижение показателей систолической и ранней диастолической скоростей движения ФКМК в отличие от таковых в группе здоровых лиц. Систолическая скорость движения заднебокового отдела ФКМК менее 13 см/с позволяла выявлять больных ГКМП с наличием мутаций, но без эхокардиографических признаков гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) с чувствительностью 100% и специфичностью 93% [43].
Аналогичные данные получены S. Nagueh и соавт. в экспериментальном исследовании на трансгенных кроликах [44].
Авторами сделан вывод, что применение ТДИ позволяет выявлять пациентов с ГКМП на доклинической стадии болезни.
C.Y. Ho и соавт. при обследовании 18 пациентов с фенотипическими проявлениями ГКМП, имеющих мутации в гене тяжелой цепи β-миозина, 18 пациентов с аналогичными мутациями в доклинической стадии и 36 здоровых добровольцев показали, что снижение средней сегментарной скорости раннего диастолического пика при ТДИ≤13,5 см/с со специфичностью 86% и чувствительностью 75% позволяет выявить генотип-положительных пациентов. Средняя диастолическая скорость движения ФКМК<15 см/с в сочетании с ФВЛЖ>68% позволяла со специфичностью 100% и чувствительностью 44% прогнозировать генотип заболевания [45].
Однако в более позднем исследовании M. Michels и соавт. у 27 пациентов с доказанными мутациями в гене миозинсвязывающего протеина С без признаков ГЛЖ не выявлено значимого различия с группой здоровых добровольцев (n=27) по показателям скорости систолического и раннего диастолического движения митрального кольца, тогда как у больных ГКМП с ГЛЖ данные показатели были существенно снижены [46].
В исследовании F. Kauer и соавт. оценивалась скорость движения МК с помощью двухмерной деформации у генотип-положительных пациентов с ГКМП без ГЛЖ и в группе здоровых добровольцев. Авторы не обнаружили существенных различий по скорости систолического пика (7,4±1,2 и 7,1±1,0 см/с; p>0,05) и раннего диастолического пика движения ФКМК (10,2±2,5 и 11,3±1,1 см/с; p>0,05) между двумя группами. Скорость позднего диастолического пика была выше у пациентов с ГКМП (8,1±1,7 против 5,7±1,1 см/с; p<0,001) [47].
В исследовании S. De и соавт. у 35 генотип-положительных пациентов без ГЛЖ с мутациями в гене MYBPC3 только показатель продольной деформации в базальном сегменте МЖП оказался достоверно ниже, чем у здоровых людей (16,8±3,1% против 19±4%; p=0,02), в то время как в базальном и среднем сегменте ЗС данный показатель превышал значения контрольной группы [48]. Авторы пришли к выводу, что данные предыдущих исследований об уменьшении некоторых показателей ТДИ и двухмерной деформации у носителей мутаций ГКМП не могут универсально применяться ко всем пациентам и, возможно, эти параметры могут меняться в зависимости от стадии развития заболевания.
В ряде исследований продемонстрирована возможность применения инновационных методик ЭхоКГ для дифференциальной диагностики ГКМП с гипертрофиями миокарда другой этиологии.
D. Vinereanu и соавт. изучали скорости движения миокарда у пациентов с ГКМП, у больных системной АГ, у спортсменов и здоровых лиц. В ходе исследования обнаружено, что наибольшую ценность для дифференциальной диагностики патологической (при ГКМП, системной АГ) и физиологической (у спортсменов) гипертрофии миокарда представлял показатель средней систолической скорости движения ФКМК.
Значение данного показателя менее 9 см/с свидетельствует о наличии патологической ГЛЖ с чувствительностью 87% и специфичностью 97% [49].
В клинической практике большую трудность представляет дифференциальная диагностика гипертрофической необструктивной кардиомиопатии и ГЛЖ при АГ. Эта проблема наиболее значима у пожилых пациентов, у которых гипертоническая болезнь часто является как маской ГКМП, так и сопутствующим ей заболеванием. Учитывая наличие гистологического феномена «disarray» в гипертрофированном миокарде больных ГКМП, а также интерстициального фиброза, закономерным следует считать предположение о том, что сегментарные нарушения систолической и диастолической функций ЛЖ при ГКМП должны быть более выражены, чем при АГ, при которой гипертрофированные кардиомиоциты имеют правильное расположение в одной плоскости. Эта гипотеза находит подтверждение в ряде исследований.
В работе T.S. Kato и соавт. в качестве критериев дифференциальной диагностики ГКМП и системной АГ использовались отношение толщины МЖП/ЗСЛЖ (задней стенки левого желудочка) – 1,35±0,24 и показатель продольной систолической деформации миокарда ЛЖ. Значение модуля продольной систолической деформации менее 10,6% свидетельствовало о ГКМП с чувствительностью 85% и специфичностью 100% [50].
T. Nagakura и соавт. обследовали 43 больных с ГЛЖ, из них– 20 пациентов с ГКМП и 23 – с системной АГ. Исследование выполнялось с помощью двухмерной деформации. По сравнению с пациентами, страдающими АГ, у больных ГКМП выявлено значимое снижение радиальной деформации миокарда в средних и верхушечных сегментах ЛЖ и циркулярной — в верхушечных сегментах [51].
При ГКМП нередко регистрируется межжелудочковая и внутрижелудочковая диссинхрония миокарда даже в отсутствие нарушений электрической проводимости сердца на ЭКГ [3]. Одним из способов выявления диссинхронии в М-модальном режиме является определение показателя SPWMD (септально-задняя задержка) как самого короткого интервала между максимальным движением вниз МЖП и максимальным смещением ЗСЛЖ. Значение SPWMD 130 мс и более служит показателем внутрижелудочковой диссинхронии [52].
В приведенной работе T. Nagakura [51] диссинхрония определялась по временнóму интервалу между зубцом R на ЭКГ и пиком систолической деформации с помощью методики двухмерной деформации. При ГКМП наблюдалась радиальная (p<0,001) и циркулярная (p<0,001) диссинхрония ЛЖ по сравнению с показателями больных АГ и здоровых лиц контрольной группой. Авторы пришли к выводу, что ГЛЖ не всегда сочетается с его диссинхронией. Данный феномен является характерной особенностью ГКМП.
В работе итальянских исследователей A. D’Andrea и соавт. при сопоставлении показателей ТДИ 70 больных ГКМП и 85 спортсменов-тяжелоатлетов выявлено снижение сегментарных скоростей систолического и раннего диастолического пика как гипертрофированных, так и негипертрофированных отделов ЛЖ при ГКМП по сравнению с нормальными показателями при «спортивном сердце». Авторами подчеркивается, что профессиональные занятия спортом приводят к увеличению массы ЛЖ без нарушения глобальной и региональной систолической функции ЛЖ. Предметом специального изучения в данном исследовании явилась электромеханическая диссинхрония как в пределах ЛЖ, так и между работой ПЖ и ЛЖ. Данный показатель оценивался по времени глобальной активации ЛЖ от начала комплекса QRS до начала аортального систолического потока, по данным импульсноволнового допплера (Q-Ao), а также по времени сегментарной активации ЛЖ от начала зубца Q до начала систолического пика, по данным ТДИ (Q-Sm). Показатели сегментарной активации ЛЖ при ГКМП существенно превышали таковые у спортсменов. В частности, показатель Q-Sm базальных отделов МЖП у больных ГКМП составил 169,6±11,6 мс, а у спортсменов — 114,6±12,8 мс (р<0,0001).
Кроме того, показатель внутрижелудочковой и межжелудочковой задержки активации у больных ГКМП значительно превышал аналогичные показатели «спортивного сердца» — 36,6±13,2 мс против 9,5±8,8 мс (р<0,0001) и 39,5±10,3 мс против 10,6±9,6 мс (р<0,0001) соответственно. По данным 4-летнего наблюдения за пациентами выявлено, что показатель внутрижелудочковой электромеханической диссинхронии является предиктором эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии и ВСС при ГКМП (в группе пациентов с ГКМП за период наблюдения зарегистрировано 7 случаев ВСС).
Диагностическая надежность этого показателя составила 88,8%. Результаты работы подтверждают ценность ТДИ при дифференциальной диагностике ГКМП и «спортивного сердца», а также ставят вопрос о необходимости включения ТДИ в программу обследования больных ГКМП при стратификации риска ВСС [53].
Актуальным вопросом у пациентов с ГКМП является определение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В настоящее время уровень натрийуретического пептида (BNP), а также показатели ТДИ широко используются для стратификации риска развития ССО при различных заболеваниях сердца, в том числе у пациентов с ГКМП.
В своем исследовании H. Kitaoka и соавт. оценивали прогностическую ценность BNP и параметров ТДИ у 130 пациентов с ГКМП. Средний период наблюдения составил 3,7±1,7 года. Отношение Е/Еа септальной части ФКМК и уровень BNP были значительно выше у пациентов, достигших комбинированных конечных точек исследования (фибрилляция предсердий — ФП, инсульт, нарастание симптомов ХСН до III ФК по NYHA, госпитализация, смерть), чем у пациентов без неблагоприятных событий — 17,4±6,3 против 10,6±4,3 (р<0,0001) и 441±304 против 202±174 пг/мл (р<0,0001) соответственно. По данным многофакторного анализа, высокий показатель Е/Еа перегородочного отдела ФКМК в дополнение к зафиксированным в анамнезе синкопальным состояниям и ФП явился достоверным предиктором комбинированных конечных точек. Прогностическая ценность уровня BNP плазмы в крови у обследуемых пациентов оказалась намного ниже. Авторами сделан вывод о практической значимости ТДИ как инструмента для стратификации риска у пациентов с ГКМП [54].
K. Hiroaki и соавт. при обследовании 85 пациентов с ГКМП и ХСН I—II ФК также продемонстрировали прогностическую ценность показателей движения ФКМК, определенных с помощью ТДИ, в отношении риска ССО. В ходе проспективного наблюдения в течение 4,5±1,7 года у 7 пациентов были зафиксированы эпизоды ФП, у 2 — нарастание симптомов ХСН до III ФК, у 1 — пароксизм устойчивой желудочковой тахикардии, у 1 — эмболический инсульт. При сопоставлении данных ТДИ этих больных и данных 74 пациентов без зафиксированных ССО выявлены следующие различия: систолическая скорость движения септальной части ФКМК (7,5±1,2 и 8,7±1,7 мс; p=0,02), ранняя (6,2±2,2 и 7,3±2,3 мс; p=0,05) и поздняя диастолические скорости движения ФКМК (8,4±1,9 и 10±2,4 мс; p=0,03) у больных, перенесших осложнения, оказались ниже, в то время как соотношение E/Еа — выше (13,6±5,8 и 10,1±3,1; p=0,04). При проведении многофакторного анализа установлено, что замедление скорости раннего диастолического наполнения, по данным трансмитрального кровотока, и соотношение E/Еа являются независимыми предикторами ССО у больных ГКМП. Авторами сделан вывод о необходимости включения ТДИ в программу обследования больных ГКМП для оценки риска развития ССО [55].
В исследовании F. Bayrak и соавт. систолическая скорость движения заднебокового отдела ФКМК менее 4 см/с имела прогностическое значение у пациентов с ГКМП и служила независимым предиктором смерти и госпитализации в связи с прогрессированием ХСН [56].
Таким образом, инновационные методы ЭхоКГ — тканевое допплеровское исследование, деформация, скорость деформации и двухмерная деформация в дополнение к стандартному протоколу ультразвукового исследования сердца у больных ГКМП позволяют оценивать регионарную диастолическую функцию ЛЖ, выявлять скрытую систолическую дисфункцию ЛЖ, в ряде случаев — выявлять больных на доклинической стадии заболевания, а также проводить дифференциальную диагностику ГКМП с ГЛЖ другой этиологии. Показатели диастолической и систолической скоростей движения миокарда, по данным ТДИ, отношение E/Еа могут быть использованы для определения риска развития ССО у пациентов с ГКМП.
